二十一章抗腫瘤藥1

二十一章抗腫瘤藥1第二十一章抗腫瘤藥

AntineoplasticAgents學習要求：了解抗腫瘤藥物的分類及各類抗腫瘤藥物的發(fā)展；掌握金屬鉑配合物等直接作用于DNA藥物的作用機制；掌握該類中各類型結構特點、不良反應和典型藥物；掌握嘧啶類、嘌呤類、葉酸類等拮抗物干擾DNA合成的作用機制及典型藥物；第二十一章抗腫瘤藥

AntineoplasticAgents第一節(jié)概述第二十一章抗腫瘤藥

第一節(jié)概述腫瘤(Cancer,tumor,neoplasm)分為良性腫瘤和惡性腫瘤。良性腫瘤稱為瘤；惡性腫瘤根據發(fā)生部位不同，可分為：癌,肉瘤,母細胞瘤,白血病。良性腫瘤和惡性腫瘤的主要差別：良性腫瘤包在莢膜內，增殖慢，不侵入周圍組織，即不轉移；惡性腫瘤不包在莢膜內，增殖快，侵入周圍組織，即轉移。第二十一章抗腫瘤藥

第一節(jié)概述抗腫瘤藥是指抗惡性腫瘤藥，也叫抗癌藥?？拱┧幍姆诸惏醋饔脵C理可分為三類：1）直接作用于DNA，破壞DNA結構和功能的藥物；2)干擾DNA和核酸合成的藥物；3）抗有絲分裂，干擾蛋白質合成的藥物。直接作用于DNA的藥物有：烷化劑金屬鉑配位物DNA拓撲異構酶抑制劑等第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑缺點：對增殖較快的正常細胞也同樣產生抑制，有嚴重的副作用。對骨髓細胞——骨髓抑制、對腸上皮細胞——惡心、嘔吐對毛發(fā)細胞——脫發(fā)等。第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑烷化劑按化學結構可分為：氮芥類、乙撐亞胺類、甲硫酸酯及多元醇類、亞硝基脲類、三氮烯米唑類等。第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑（一）氮芥類β-氯乙胺類化合物，1、基本結構：功能基(烷基化)和載體兩部分

CH2CH2ClR—NCH2CH2Cl功能基—形成親電性基團；載體部分—改善吸收、分布，提高選擇性，提高抗腫瘤活性，也影響藥物毒性。1、2、第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑3、氮芥類烷化劑的類型及作用機制：不同載體，形成不同的氮芥類型。主要有：脂肪氮芥芳香氮芥雜環(huán)氮芥氨基酸氮芥作用機理：在生理pH下,形成乙撐亞銨正離子,親電性的強烷化劑,與細胞成分的親核中心反應,使生物大分子烷基化第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑X-，Y-一般是DNA上鳥嘌呤和胞嘧啶堿基的親核中心，烷基化后能抑制DNA的合成，阻止細胞分裂。脂肪氮芥是強烷化劑，對腫瘤細胞有很大的殺傷力，但選擇性低，對增殖較快的正常細胞毒性也大。作用機理：N上孤對電子和苯環(huán)共軛,降低了氮原子的堿性，結果在生理pH下不形成乙撐亞銨正離子,而是形成碳正離子中間體,再與細胞成分的親核中心反應,使生物大分子烷基化.反應速度取決于烷化劑的濃度藥物的烷化作用降低，毒性降低，抗腫瘤活性也降低。NO結構使N上電子云密度降低羧基與苯環(huán)間3個C最好melphalan用甾體激素作載體，因腫瘤細胞中存在著甾體激素的受體，可提高藥物對腫瘤細胞的選擇性。第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑又如將磷酸雌二醇引入氮芥中，得到磷酸雌莫司汀。治療前列腺癌和胰腺癌第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑總之，氮芥類抗腫瘤藥的發(fā)展主要是通過改變載體：

1）減少氮芥中N原子的電子云密度，使氮芥的烷化能力適當減弱，減少對正常細胞的毒性；2）增加藥物對腫瘤細胞的選擇性，提高抗腫瘤活性，同時亦減少毒副作用。第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑5、氮芥類的重點藥物：1)、氮甲（甲酰溶肉瘤素，Formylmelphalan）化學名：（+）-N-甲酰-對-[雙（β-氯乙基）氨基]-苯丙氨酸第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑性狀：本品為白色或淡黃色結晶性粉末，熔點150-155℃，遇光變?yōu)榧t色。臨床用途：特點：由于?；饔檬沟眉柞Ｈ苋饬鏊氐亩拘缘陀谌苋饬鏊兀婪▊悾?，并且脂溶性增高，可口服給藥。溶肉瘤素只能注射給藥。第二十一章

抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑6、氮芥類抗腫瘤藥物的合成：通法：以二乙醇胺為原料，用氯化亞砜和三氯氧磷進行氯代。

環(huán)磷酰胺的合成：第二十一章

抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑（二）乙撐亞胺類

氮芥類轉變?yōu)橐覔蝸啺凡拍芘c細胞成分的親核中心起到烷化作用。乙撐亞胺類藥物分子中直接含有乙撐亞胺基。1、發(fā)展最早應用的乙撐亞胺類藥物是三乙蜜胺（Triethylenemelamine，TEM），三乙蜜胺的治療作用與毒性與鹽酸氮芥相似，毒性較大。第二十一章

抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑六甲蜜胺（Hexamethylmelamine,TMM,）結構與TEM極為類似，但不屬于烷化劑。其抗癌作用是通過干擾腫瘤細胞核酸的合成。Hexamethylmelamine,TMM,Triethylenemelamine，TEM第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑（2）乙撐亞胺的磷酰胺衍生物：抗腫瘤作用增強，毒副作用減少。臨床應用的主要有替哌(Tepa)和噻替哌(Thiotepa)。噻替哌：前藥，體內氧化脫硫（P-450)，起烷化作用，替哌(Tepa)噻替哌(Thiotepa)第二十一章

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第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑（3）乙撐亞胺醌類：

苯醌類化合物可干擾酶系統的氧化-還原過程，能抑制腫瘤細胞的有絲分裂，因此合成了一類苯醌與乙撐亞胺基結合的乙撐亞胺醌類。（3）乙撐亞胺醌類Triaziquone乙撐亞胺醌類藥物分子中的苯醌在體內被還原成單氫醌或氫醌，其上羥基與乙撐亞胺基上的N形成氫鍵，從而形成烷化作用。CMitomycinC

1-羥基2，6-二氨基絲裂霉烯6-羥基絲裂霉烷絲裂霉素C分解途徑：雙甲磺酸酯，雙功能烷化劑。形成正碳離子，正碳離子與DNA中鳥嘌呤堿基結合，毒害腫瘤細胞。脫水衛(wèi)矛醇是二溴衛(wèi)矛醇脫去溴化氫而得到的產物。對白血病的作用比二溴衛(wèi)矛醇強三倍第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑(四)亞硝基脲類

ClCH2CH2N-CONHRNO一類廣譜抗腫瘤藥，發(fā)展較快。主要應用于臨床的代表藥物有：卡氮芥（卡莫司汀，Carmustine,BCNU），環(huán)己亞硝脲（洛莫司汀，Lomustine,CCNU）尼莫司?。ㄠ奏喯蹼?，Nimustine,ACNU），具有β-氯乙基亞硝基脲結構：氯脲霉素（Chlorozocin,DCNU）等。第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑卡莫司?。–armustine,BCNU）ClCH2CH2N-CONHCH2CH2ClNO化學名：1,3-雙-（β-氯乙基）-1-亞硝基脲?；瘜W穩(wěn)定性：酸性介質中穩(wěn)定，堿性介質中不穩(wěn)定，分解是放出氮和二氧化碳。作用：適用用于腦瘤及轉移性腦瘤，急性白血病和何杰金氏病。亞硝基脲類的通法合成：以β-氨基乙醇和脲在二甲基甲酰胺（DMF)中加熱縮合，生成2-惡唑烷酮，再和相應的胺作用（卡莫司汀的合成繼續(xù)用β-氨基乙醇生成雙β-羥乙基脲），再以二氯亞砜作氯化劑氯化，最后在無水甲酸中以NaNO2亞硝基化即得。第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑（五）三氮烯咪唑類屬于烷化劑類的抗腫瘤藥物，其藥物的代謝產物具有烷化作用。如達卡巴嗪（Dacarbazine）在體內的代謝：

肝氧化酶系異構化達卡巴嗪—————→N-脫烷基產物————→肼化合物非酶水解——→甲基疊氮離子（N≡N+—CH3,CH2N2—→N2+CH3+）代謝生成的甲基疊氮離子提供甲基，使DNA鳥嘌呤的堿基甲基化。三氮烯咪唑作用機制第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑從達卡巴嗪作用機制中可以確認三氮烯咪唑類的構效關系：1）三氮烯咪唑類藥物中如果沒有甲基，則不具有抗腫瘤活性。2）分子中的咪唑環(huán)不是必須結構，可以芳環(huán)或其它雜環(huán)替代。第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

一、烷化劑（六）肼類是一類具有N,N’-雙烷基肼結構的化合物。其中抗腫瘤效果較好的是丙卡巴肼（ProcarbazineHydrochloride）屬于烷化劑類的抗腫瘤藥物，其藥物的代謝產物甲基疊氮離子、疊氮化合物具有烷化作用第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

二、金屬鉑配合物

最早用于臨床的鉑絡合物是順鉑。1、順鉑（Cisplatin,順氯氨鉑）

順式-二氯二氨合鉑，反式異構體無抗腫瘤活性。第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

二、金屬鉑配合物順鉑公認為是治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。順鉑的化學性質：固態(tài)、室溫穩(wěn)定，水溶液中不穩(wěn)定。臨床供用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干粉。臨用前以注射用水溶解，注射給藥。但順鉑的水溶性差，緩解期短，大劑量對腎臟有毒性。2、3、為克服上述缺點，用不同的胺類（乙二胺、環(huán)己二胺、環(huán)戊胺）和不同的酸根（無機酸、有機酸）與鉑（Ⅱ）絡合，合成了一系列的鉑絡合物。第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

三、其他直接作用于DNA的藥物對于鉑絡合物抗腫瘤藥物，目前研究的重點是尋找無腎臟毒性的、抗腫瘤活性高的鉑絡合物。直接作用于DNA的藥物還有博來霉素，為放線菌產生的一類堿性糖肽抗生素。臨床對頭頸部腫瘤和皮膚癌療效較好。再有是作用于DNA拓撲異構（Topoisomerase,Topo)的藥物。OH喜樹堿羥基喜樹堿喜樹堿、羥基喜樹堿是從珙惡科植物喜樹中分離得到的生物堿。，最終使DNA斷鏈也稱蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素第二十一章

抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

四、作用于DNA拓撲異構酶的藥物阿霉素（Doxorubicin,多柔比星，17-47）柔紅霉素(Daunorubicin,Daunomycin,17-48)第二十一章

抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

四、作用于DNA拓撲異構酶的藥物

N－O－O三角形環(huán)狀結構的藥效基團

cheng氏在研究某些天然和合成的抗腫瘤藥物（如絲裂霉素，喜樹堿等）的結構關系時，提出了N－O－O三角形環(huán)狀結構為藥效基團的設想，N-O-O三個電負性原子都具有孤對電子

第二十一章

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第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

四、作用于DNA拓撲異構酶的藥物cheng氏認為：該三角結構可能與生物大分子的有關受體結合——導致某些酶的活性中心被抑制或某些生物膜的通透性被改變——使具這種結構的藥物易于進入腫瘤細胞——從而產生抗腫瘤活性。依據N－O－O三角形環(huán)狀結構的藥效基團的設想，設計了新的蒽醌類抗腫瘤藥物。第二十一章

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第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

四、作用于DNA拓撲異構酶的藥物如米托蒽醌（Mitoxantrone)以蒽醌為母核，用2-羥乙基-氨乙基-氨基側鏈代替氨基糖，減小了心臟毒性，并且含兩個N-O-O三角形結構基團，抗腫瘤活性是阿霉素的5倍。第二十一章抗腫瘤藥

第二節(jié)直接作用于DNA的藥物

四、作