Graves病診治新思路huang

甲狀腺的基礎(chǔ)甲狀腺是一個很重要的內(nèi)分泌腺，調(diào)節(jié)全身的新陳代謝；成年人甲狀腺重約20~25g，分左右兩葉以及連接兩葉的峽部；位于氣管前面和兩側(cè)，長約4cm，寬約2.5cm，厚約2cm；發(fā)病率

可發(fā)生于任何年齡，多見于30-50歲女性

國外的研究

0.4-0.9/1000/年

我國的研究女性的發(fā)病率約為2-3/1000/年

實驗室檢查對診斷和治療指導(dǎo)的重要性對結(jié)果應(yīng)全面分析正確判斷早期最敏感的診斷指標是sTSHFT3（T3）↑早于FT4（T4），部分病人僅FT3（T3）↑，極少數(shù)人僅FT4（T4）↑rT3早期即升高，rT3也是早期診斷的敏感指標FT3（T3）、FT4（T4）正常而sTSH↓為亞臨床型甲亢(注意排除下丘腦-垂體疾病、其他軀體疾病）?？蓵簳r存在，也可持續(xù)存在，發(fā)展成顯性甲亢的危險↑

S-TSH

是目前甲功最好的單項篩選試驗，與TRH試驗相關(guān)性好，可替代。第一代0.5－1.0mIU/ml不能診斷甲亢

第二代0.08－0.01

第三代0.01－0.02結(jié)合臨床表現(xiàn)，可診斷

第四代0.001－0.002

TSH↑TSH↓

臨床甲亢原發(fā)甲減GD眼病亞臨床繼發(fā)性甲減垂體TSH瘤急性精神疾患、甲狀腺激素抵抗非甲狀腺疾病、藥物非甲狀腺疾病恢復(fù)期（多巴胺、Cor）、妊娠

②臨床意義：A、對早期輕型或不典型甲亢、尤其亞臨床甲亢診斷有重要意義。S-TSH被認為是甲亢首選指標，是診斷亞臨床甲亢最敏感指標。B、可用S-TSH代替TRH興奮試驗評估下丘腦－垂體－甲狀腺軸功能。C、垂體性甲減診斷。

D、原發(fā)性甲減，亞臨床甲減診斷及治療中療效觀察。E.甲亢治療中,因S-TSH恢復(fù)慢于FT3

、FT4

，故用S-TSH作療效指標意義不大。F.在甲狀腺激素不應(yīng)癥中，測S-TSH無重要意義。

甲亢

FT4NFT3需N亞臨床甲亢測甲s-TSHN甲功正常功者N亞臨床甲減

FT4

甲減圖一甲狀腺功能診斷新程序

1.GDS-TSH↓

N或↑

2.毒性結(jié)節(jié)性甲腫FT3↑FT4↑

甲亢RAIU

3.毒性自主性結(jié)節(jié)無甲腫醫(yī)源性甲亢

1.亞甲炎甲腫2.碘甲亢

3.甲狀腺轉(zhuǎn)移CaS-TSHS-TSH↓

N或↑

T3型甲亢FT3FT4FT3↑FT4NRAIU

↓病人服用T3S-TSH↓FT3正常甲腫RAIU↑

T4甲亢FT4↑無甲腫RAIU↓

服用T4圖２臨床診斷甲亢步驟

抗甲狀腺自身抗體人甲狀腺存在TPO、TG和TSH-R多種自身抗原，可產(chǎn)生相應(yīng)抗體。這些抗體在AITD診斷中有重要意義。常見抗體有：TG抗體、MCA、TPOAb、TRAb、NISAb、TSH抗體、T3抗體、T4抗體，其他比較少見的有第二膠質(zhì)抗體、甲狀腺細胞表面抗體、

AITD相關(guān)抗原抗體、抗D1蛋白抗體、抗眼肌抗體、抗HSP抗體、抗微管蛋白抗體、抗70KDa蛋白抗體、抗GP330抗體和抗半乳糖抗體等。自身抗體主要來自甲狀腺，少數(shù)來自淋巴結(jié)和骨髓。(1)甲狀腺過氧化物酶(TPO)抗體近年研究表明甲狀腺微粒體抗原(MCAg)實際上就是TPO。

近年有開展甲狀腺上皮細胞漿成分抗體（抗原主要為微粒體），其意義與MCAb相同，甲狀腺第二膠質(zhì)抗體，甲狀腺核成分抗體，

TG抗體亞型分析。

TPOAbTGA

敏感度高特異性較高補體結(jié)合非補體因子參與病理損傷損傷標志而非病因

意義：①甲狀腺疾病病因診斷：99％橋本，

50－90%GD↑，橋本晚期可不高。②甲狀腺結(jié)節(jié)需否手術(shù)評估：TPOAb∕TGA陽性慎做手術(shù)。③預(yù)測產(chǎn)后甲炎發(fā)生(5％產(chǎn)婦∕人群)。④亞臨床甲減需否替代治療。

(2)TSH受體抗體（TRAb）①分類：TRAb是一組針對TSH受體的抗體總稱，是一組多克隆異質(zhì)性抗體。按其作用性質(zhì)可分刺激性(興奮性)、抑制性(阻滯性)和中和性抗體三大類。

1)興奮性抗體：

A.甲狀腺刺激抗體,又稱甲狀腺刺激免疫球蛋白(TSI)，以往測定的長效甲狀腺刺激素及其保護體也屬這類。它們與TSH受體結(jié)合后使T3

、T4

持續(xù)分泌增加，引起甲亢。甲狀腺生長刺激免疫球蛋白(TGSI)，刺激甲狀腺生長，使甲狀腺腫大。

在GD，地甲腫患者中TGSI檢出滴度與甲狀腺腫大程度呈正相關(guān)。2）抑制性抗體：

A.甲狀腺功能抑制抗體，又稱TSH結(jié)合抑制免疫球蛋白(TBII)、甲狀腺刺激抑制免疫球蛋白。這類抗體與TSH受體結(jié)合后不引起受體活化，卻抑制TSH與受體結(jié)合，使分泌T3

、T4

功能降低。

B.甲狀腺生長抑制免疫球蛋白（TGII)，與TSH受體結(jié)合后，抑制甲狀腺生長，使其萎縮。３）中和性抗體：可能與甲狀腺外癥狀，如突眼、脛前粘液性水腫有關(guān)。不同抗體相互作用導(dǎo)致AITD多種病理生理變化，而主要臨床表現(xiàn)是由主導(dǎo)的克隆抗體所決定。

如TSI→甲亢，TBII→甲減，TSI、TGSI→甲亢又有甲腫。GD時TRAb陽性為40-60%，而TSAb陽性為90％以上，故主導(dǎo)的抗體是TSAb。也存在TBII，陽性70％以上。

TRAb與TSH受體相互作用有數(shù)種方式，不同作用方式對TC功能產(chǎn)生不同影響。

TSH受體有兩種大分子結(jié)構(gòu)－糖蛋白和N節(jié)苷酯，阻斷型抗體與糖蛋白結(jié)合，刺激性抗體與N節(jié)苷酯結(jié)合。

AITD時TGSI和TGII間平衡決定甲腫程度，TGSI和TGII是導(dǎo)致甲腫和萎縮主要原因。TGSI作用機制尚不清。TSH-受體抗體

縮寫測定類型長作用甲狀腺刺激因子LATS刺激放射性碘從小鼠甲狀腺中釋放甲狀腺刺激抗體TSAb刺激腺苷環(huán)化酶/cAMP從甲狀腺切片、原代培養(yǎng)的甲狀腺細胞、細胞系（例如FRTL-5）或轉(zhuǎn)染TSH受體的細胞中釋放（最近應(yīng)用熒光素酶與cAMP反應(yīng)元素偶連的附加轉(zhuǎn)染方法加快讀出速度）甲狀腺阻斷抗體TBAb抑制對TSH反應(yīng)的腺苷環(huán)化酶/cAMP的釋放，系統(tǒng)與上述TSAb者相同TSH結(jié)合抑制免疫球蛋白TBII抑制甲狀腺膜上或重組形式的受體與放射標記的TSH的結(jié)合TSH受體結(jié)合抗體—流式細胞計，尤其是應(yīng)用轉(zhuǎn)染TSH受體的細胞通過GPI錨定蛋白粘附；敏感性較低的方法包括免疫沉淀法興奮型抗體TSAb

診斷GD的重要指標（未經(jīng)治療者80%~100%陽性）判斷病情活動、是否復(fù)發(fā)有參考價值停止藥物治療的主要指標之一診斷甲功正常的內(nèi)分泌突眼的重要指標封閉型抗體TSBAb

持續(xù)存在高滴度TSBAb提示有可能轉(zhuǎn)變成甲減（20%）TGAb和TPOAb常呈陽性，但滴度不如橋本病者高，經(jīng)抗甲狀腺藥治療后多可↓TBIITSAb應(yīng)聯(lián)合測定比單純測定TSAb意義大

TSBAbTSAb消失TSAb轉(zhuǎn)為TSBAb則復(fù)發(fā)少，反之復(fù)發(fā)增加。TBII阻斷TSH的作用。Graves病患者在治療過程中此種抗體增高而TSI下降，病情轉(zhuǎn)變?yōu)榧诇p的可能性大。

自身抗體在不同人群陽性率(%)

TRAbTGATPOAb一般人群05－208－27GD80－9550－7050－80橋本甲炎10－2080－9090－100病人家屬040－5040－501型DM04040孕婦01414

自身抗體的敏感性與特異性抗體種類相關(guān)疾病陽性率（％）特異性

MCA橋本甲炎86－95高

GD50－80低亞甲炎30－50中等特發(fā)性甲減50－80中等

TGA橋本甲炎80－90中等

GD50－70低亞甲炎10－30中等特發(fā)性甲減10－30低

自身抗體的敏感性與特異性抗體種類相關(guān)疾病陽性率（％）特異性

TSIGD50－90高橋本甲炎10－20低特發(fā)性甲減0－5未測

TGSIGD20－50中等橋本甲炎0－5未測特發(fā)性甲減0－5未測

TBIIGD50－80高橋本甲炎5－10低特發(fā)性甲減10－20中等

GD的診斷標準

甲亢診斷成立甲狀腺呈彌漫性腫大或者無腫大TRAb陽性其他甲狀腺自身抗體如TPOAB、TgAb陽性亦有提示作用浸潤性突眼脛前粘液性水腫具備前兩項者診斷即可成立，其他4項進一步支持診斷確立。抗甲狀腺藥物治療（一）臨床最常采用

優(yōu)點：療效肯定、方便、經(jīng)濟、安全無創(chuàng)缺點：療程長、復(fù)發(fā)率高、可有肝損害、粒細胞減低等相對適應(yīng)癥

甲狀腺較小，病情較輕，病情較短，青少年兒童，孕婦，嚴重活動性突眼作用TH機制

抑制合成、TSAb生成、T4→T3轉(zhuǎn)化ATD的作用機制作用于甲狀腺過氧化物酶（TPO）而抑制碘的氧化，干擾碘化酪氨酸的偶聯(lián)；PTU可以通過抑制外周I型脫碘酶的活性而抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T3；可抑制甲狀腺內(nèi)細胞因子的產(chǎn)生，目前認為這是一種器官特異性免疫抑制作用，對全身免疫反應(yīng)沒有影響改變甲狀腺球蛋白的構(gòu)像，使其不易碘化和裂解；抑制甲狀腺濾泡上皮細胞的功能和生長?？辜谞钕偎幬镏委煟ǘ┧幬镞x擇甲巰咪唑（MMI）除少數(shù)病情嚴重或甲亢危象者首選丙基巰氧嘧啶（PTU)

外，一般均用MMIMMIPTU血清半衰期3~6h1h24h后抑制甲狀腺72.5%28.6%過氧化物酶ATD的服藥方法和藥物選擇

他巴唑的血漿半衰期明顯長于PTU，所以可以采用單次頓服（15-45mg/日）的給藥方法，與大劑量PTU（150-450mg/日，分2-3次口服）的療效相當許多研究發(fā)現(xiàn)他巴唑效果優(yōu)于PTU，因其起效快、嚴不良反應(yīng)發(fā)生較少、患者的依從性更好ATD的服藥方法和藥物選擇PTU可抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T3，且不易透過胎盤，所以有人主張嚴重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢選用PTU治療，而輕中度甲亢及甲亢維持治療選用他巴唑。目前歐洲和亞洲以應(yīng)用他巴唑為主，英國主要應(yīng)用CMZ，而美國以PTU為主?？辜谞钕偎幬镏委煟ㄈ?/p>

MMI可在甲狀腺內(nèi)蓄積，甲狀腺內(nèi)的MMI濃度顯著高于血漿中的濃度甲狀腺內(nèi)的藥物濃度僅與每日服用的MMI劑量有關(guān)，而與投藥間期或最后一次服藥時間無關(guān)臨床研究：MMI15mg1/日、30mg1/日、10mg3/日、療效相似，療效均佳，多數(shù)病人15mg1/日即可?！?0mg/日即使延長時間仍有20%病人不能控制。歐洲多中心研究發(fā)現(xiàn)高劑量他巴唑（40mg/日）使起效更快，但是將劑量維持在最低需要劑量（10mg/日）是安全的，此時緩解率不亞于高劑量，而且能達療效與不良反應(yīng)之間的平衡。

抗甲狀腺藥物治療（四）作者例數(shù)劑量/方法甲功恢復(fù)正常時（周）Shiroozu4215mgx15.5±3.63230mgx15.3±3.15010mgx35.6±3.0Mashio2915mgx16.0±3.82510mgx36.0±2.8甲狀腺內(nèi)MMI濃度與劑量的關(guān)系A(chǔ)2、B2為術(shù)前2小時加服一次MMI者TPO活性與MMI劑量關(guān)系A(chǔ)2、B2為術(shù)前2小時加服一次MMI者不同劑量他巴唑?qū)Φ庥袡C化抑制作用MMI劑量（mg）n陽性率（%）碘釋放率（%）0804.1±3.2△5728.6（2/7）12.3±7.5△10850（4/8）22.5±11.6△151776.5（13/17）39.1±22.5★

301681.3（13/16）44.1±31.240683（5/6）47.6±28.7★

與30mg組相比，★P>0.05，△P＜0.05MMI對碘有機化抑制作用持續(xù)時間MMI劑量（mg）間隔時間（h）★n陽性率（%）碘釋放率（%）152710081.4±6.71512810068.1±8.515241776.5（13/17）39.1±22.5302610083.6±10.23012810067.2±11.430241681.3（13/16）44.1±31.2常規(guī)治療組10mg3次/日16108044.3±29.2★為末次服藥距PD試驗時間抗甲狀腺藥物治療（五）不同劑量MMI治療后T3的變化不同劑量MMI治療后T4的變化抗甲狀腺藥物治療用MMI治療優(yōu)于PTU,每日1~2次給藥：依從性好，適合維持治療;低劑量：副作用少，安全治療分3個階段病情控制階段（1~2月）減藥階段（2~3月）維持階段（12~24月）起始劑量一般為MMI15~30mg/d或PTU50~100mgtid，病情嚴重或療效不佳可加大劑量維持治療階段

抗甲狀腺藥物治療不存在停藥的絕對指標，符合以下條件可考慮停藥：療程1.5年以上甲功正常，sTSH正常

TSAb轉(zhuǎn)陰抗甲狀腺藥物劑量已減至很小以下特點提示停藥后易復(fù)發(fā)：甲狀腺腫大較明顯治療中難緩解

sTSH持續(xù)低TSAb持續(xù)陽性停藥第一年內(nèi)每3個月隨訪一次，以后每年隨訪一次復(fù)發(fā)率高，主要發(fā)生在停藥后3月~1年內(nèi)獲長期緩解的GD中，甲減發(fā)生率約20%

ATD的不良反應(yīng)

ATD的不良反應(yīng)發(fā)生率約1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低劑量他巴唑幾乎不引起不良反應(yīng)，而PTU在任何劑量都可引起。輕微不良反應(yīng)包括：風(fēng)疹、瘙癢、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)等，多數(shù)為一過性，有時無需停藥。應(yīng)注意甲亢本身也能造成白細胞減少，所以開始藥物治療前應(yīng)作血常規(guī)檢查，以區(qū)分白細胞減少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。抗甲狀腺藥物不良反應(yīng)抗甲狀腺藥物副作用多發(fā)生在治療的前幾周至前幾個月內(nèi)（50%1個月內(nèi)，70%3個月內(nèi)，90%6個月內(nèi)），且成劑量依賴性一般副作用：皮疹，白細胞減少，粒細胞減少，關(guān)節(jié)痛，脫發(fā)，貧血，血小板減少減藥或停藥，加用相關(guān)藥物,試換另一種ATD

嚴重副作用：重度粒細胞減少或缺乏，嚴重肝損害，狼瘡樣綜合癥一旦發(fā)生立即停藥，并禁止再用此類藥物

ATD的不良反應(yīng)嚴重不良反應(yīng)包括：粒細胞缺乏癥：發(fā)生率為0.2%-0.5%，是最嚴重的不良反應(yīng)，PTU和MMI均能引發(fā)，但MMI用量低于10mg/日時很少發(fā)生。藥物性肝損害：發(fā)生率低于0.5%，機制不清，多由PTU引起，包括藥物性肝炎、肝壞死、肝功能衰竭等，他巴唑則引起膽汁淤積性黃疸。藥物不良反應(yīng)

狼瘡樣綜合癥（ANCA陽性小血管炎)：為ANCA（抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體）陽性的自身免疫性小血管炎，可累計皮膚或全身，常見于長療程服用PTU的女患者，主要侵及肺（間質(zhì)性肺炎、肺出血、呼吸困難）、腎（血尿、蛋白尿、腎功減退），也侵及肝、脾等多臟器，發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、皮疹、紫癜等。實驗室檢查：白細胞增高、C反應(yīng)蛋白陽性、IgE升高、抗核抗體陽性，抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陽性較特異Graves病與妊娠甲亢對妊娠和胎兒的影響

對孕婦的影響死胎、早產(chǎn)、先兆子癇、充血性心力衰竭、甲狀腺危象、流產(chǎn)、胎盤早剝和感染；對胎兒的影響新生兒甲亢、宮內(nèi)生長遲緩、早產(chǎn)兒、足月小樣兒（small-for-gestational-age,SGA）未經(jīng)治療的甲亢會對妊娠和胎兒造成不良影響，有效地控制甲亢可以明顯改善妊娠的結(jié)果。GD合并妊娠的治療（一）

妊娠對GD的診斷有時較困難

孕期生理變化易與甲亢癥狀混淆,TBG明顯↑→TT4↑30~50%絨毛膜促性腺激素↑→TSH↓,判斷甲功應(yīng)依據(jù)FT3、FT4

妊娠時自身免疫處于抑制狀態(tài)，GD常可減輕或緩解。孕婦對甲亢的耐受性不比非孕婦差遺傳易感性對下一代的影響不因甲亢是否完全緩解而改變?nèi)焉飳SAb轉(zhuǎn)陰為好，以免引起新生兒甲亢GD合并妊娠的治療（二）GD合并妊娠的治療目標使孕婦甲亢達正常上限或稍高預(yù)防胎兒甲亢或甲減抗甲狀腺藥物治療為主要的治療方法

PTU進入胎血量較少，為首選每月監(jiān)測孕婦甲功，F(xiàn)T3、FT4維持在正常上限或稍高，藥物劑量為達到此治療目標的最小劑量不聯(lián)合應(yīng)用L-T4

很少通過胎盤，對胎兒甲減無防治作用應(yīng)用L-T4會使抗甲狀腺藥物用量增大GD合并妊娠的治療（三）

禁用心得安，因可致子宮持續(xù)收縮、胎兒生長發(fā)育停滯、胎兒心動過緩、早產(chǎn)、新生兒呼吸抑制、新生兒CNS功能障礙手術(shù)治療僅限于不能使用ATD者,在妊娠中期進行禁用131I治療，因易通過胎盤，而胎齡10周后胎兒甲狀腺已具吸碘;如果選擇放射碘治療，治后6個月內(nèi)應(yīng)避孕權(quán)衡多種因素決定處理方案妊娠期甲亢的診斷hCG相關(guān)性甲亢發(fā)生在妊娠T1期，妊娠婦女中患病率為1.5%。表現(xiàn)為長期嚴重的惡心、嘔吐，體重減少5%以上、脫水和酮癥。甲狀腺無陽性體征。妊娠期甲亢的診斷hCG相關(guān)性甲亢的診斷標準出現(xiàn)癥狀；血清hCG水平增高，并且增高的水平與病情的程度相關(guān)；血清TSH水平減低或被抑制、大部分血清FT4增高、少數(shù)患者血清FT3增高。妊娠期甲亢的治療抗甲狀腺藥物治療

PTU100毫克，每8小時一次，或者MMI10毫克，一日兩次由于合并左旋甲狀腺素后，ATD控制甲亢的劑量需要增加，所以禁止合并使用左旋甲狀腺素。治療數(shù)周后，臨床癥狀和甲狀腺功能出現(xiàn)改善，ATD的劑量應(yīng)當減半妊娠期甲亢的治療監(jiān)測甲狀腺功能

使用FT4作為指標，因為孕婦血清FT4水平與臍帶血的FT4水平顯著相關(guān)FT3指標缺乏這種相關(guān)開始治療的前2個月，TSH水平不能作為監(jiān)測指標TSH水平達到正常是甲亢得到有效控制的指標。這時，ATD應(yīng)當減量或者停藥。附錄資料：不需要的自行刪除兒科疑難病例討論病例資料一般情況患兒，男，8月，因“發(fā)熱1天”由門診擬“上呼吸道感染”于2013年2月17日

收入院。病例資料現(xiàn)病史：

患兒于昨夜無明顯誘因下于家中出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39.2℃左右，無咳嗽，無鼻塞，自服“小兒柴桂顆粒”后仍有發(fā)熱，且喂藥后患兒嘔吐1次，非噴射性，嘔出胃內(nèi)容物，無腹瀉，無面色發(fā)紺，無抽搐，即來我院就診。

病來患兒精神偏軟，胃納一般，夜寐欠安，大小便無殊。病例資料個人史、既往史及家族史:未見明顯異常情況。病例資料體格檢查：T

39.7℃，P

122次/分

,R

28次/分，Wt

10kg，神清，精神尚可，前囟未閉，1.0cm*1.0cm，平坦，氣尚平，三凹征陰性，全身未見皮疹，淺表淋巴結(jié)未及腫大，鞏膜無黃染，外耳道無異常分泌物，鼻不塞，咽紅，雙側(cè)扁桃未見腫大，頸軟，無抵抗，兩肺呼吸音粗，未及明顯干濕性啰音，心率122次/分,律齊，未及明顯病理性雜音，腹平軟，未及包塊，肝脾肋下未及，脊椎及四肢無關(guān)節(jié)紅腫疼痛，活動自如，神經(jīng)系統(tǒng)檢查病理征未引出。病例資料入院前輔助檢查：（2013-02-17我院）血常規(guī)+CRP示W(wǎng)BC20.6G/L,N55.3%,L39.47%,HB109g/L，PLT385G/L

，CRP19MG/L。

病例資料初步診斷

急性上呼吸道感染33.47106.615121CRP(mg/L)

41091199352PLT(10^9/L)0.2360.2610.3070.318HCT

8089104105HGB(g/L)2.993.373.894.01RBC(10^12/L)

36.937.924.830.2LY%54.859.974.760.4NE%

22.211.813.624.3WBC(10^9/L)2.252.222.192.17

日期BRT+CRP輔助檢查

日期BRT+CRP2.262.273.043.053.07WBC(10^9/L)14.114.317.918.410.5NE%51.72738.942.623.1LY%33.953.839.839.362.8RBC(10^12/L)2.812.712.822.932.99HGB(g/L)7773787979HCT0