人衛(wèi)藥理學(xué)抗心衰藥抗心絞痛藥物演示文稿

人衛(wèi)版藥理學(xué)抗心衰藥抗心絞痛藥物演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有102頁\編輯于星期三（優(yōu)選）人衛(wèi)版藥理學(xué)抗心衰藥抗心絞痛藥物現(xiàn)在是2頁\一共有102頁\編輯于星期三流行病學(xué)調(diào)查心衰在西方國(guó)家的發(fā)病率為1-2%，每年的發(fā)病率接近5-10人/1000人[1]。心衰發(fā)病率隨著年齡的增加而增長(zhǎng)[2]：45~54歲的發(fā)病率為0.7%，55-64歲的發(fā)病率為1.3%，65-74歲的發(fā)病率為1.5%，大于75歲發(fā)病率為8.4%[3]。現(xiàn)在是3頁\一共有102頁\編輯于星期三40歲時(shí)，男女心衰病死率為1：5。到了80歲，心衰病死率為20%。研究顯示，目前心衰的診治能夠改善生存率，但是心衰的死亡率還是很高，50%的心衰病人會(huì)在5年內(nèi)死亡。導(dǎo)致心衰發(fā)病率增加的原因是隨著人口老齡化的出現(xiàn)，老年人急性心肌梗死發(fā)病率增高，以及發(fā)展中國(guó)家心血管疾病的普遍流行。我國(guó)和歐美國(guó)家均以冠心病和或高血壓為主[7]。心衰的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是巨大的，心衰的診斷、治療和預(yù)防花費(fèi)占整個(gè)醫(yī)療保健支出的1-2%[8,9]?，F(xiàn)在是4頁\一共有102頁\編輯于星期三現(xiàn)在是5頁\一共有102頁\編輯于星期三是指在充分的靜脈回流的前提下，CO絕對(duì)/相對(duì)不足，不能滿足全身組織代謝所需的一種病理狀態(tài)。其主要特征為靜脈系統(tǒng)淤血和動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足(慢性過程并伴有血容量和組織間液增多引起體循環(huán)和肺循環(huán)充血)。

充血性心力衰竭congestiveheartfailure，CHF現(xiàn)在是6頁\一共有102頁\編輯于星期三一心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化二CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌的變化三CHF時(shí)心肌腎上腺素?受體的變化四治療CHF藥物的分類§1.CHF的病理生理學(xué)和治療藥物分類現(xiàn)在是7頁\一共有102頁\編輯于星期三☉心肌張力和最大縮短速率下降，即心肌的收縮性下降☉各種組織器官血流量減少，靜脈系統(tǒng)淤血心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化(1)收縮功能障礙現(xiàn)在是8頁\一共有102頁\編輯于星期三心室順應(yīng)性（compliance）降低

心室順應(yīng)性是指單位壓力變化下所能引起的容積改變，用左室舒張末容積/左室舒張末壓，即：LVEDV/LVEDP表示。其倒數(shù)為勁度（僵硬度，stiffness）。(2)舒張功能障礙現(xiàn)在是9頁\一共有102頁\編輯于星期三(3)結(jié)構(gòu)變化心肌細(xì)胞凋亡心肌細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)各成分增多、堆積，膠原量增加而膠原網(wǎng)破壞，心肌組織纖維化，引起功能障礙。心肌肥厚與重構(gòu)（remodeling）

心肌細(xì)胞肥大和非心肌細(xì)胞增生，伴左室形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變和機(jī)械功能的減退等現(xiàn)在是10頁\一共有102頁\編輯于星期三現(xiàn)在是11頁\一共有102頁\編輯于星期三交感神經(jīng)的激活RAAS的激活激素:精氨酸加壓素、內(nèi)皮素CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌的變化早期：代償意義后期：不良，使病情惡化現(xiàn)在是12頁\一共有102頁\編輯于星期三嚴(yán)重CHF時(shí)，心肌?1受體密度下調(diào)數(shù)目可降低約50%左右，對(duì)心肌是一種保護(hù)機(jī)制，可使心肌免受過量的NE的損害。?1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián)或減敏G蛋白偶聯(lián)受體激酶活性增加CHF時(shí)心肌?-R的變化及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)現(xiàn)在是13頁\一共有102頁\編輯于星期三心功能障礙收縮功能舒張功能輸出量神經(jīng)激素心肌1受體RASCA心縮力

順應(yīng)性心肌肥大、重構(gòu)鈉水潴留血容量靜脈淤血血管收縮阻抗

順應(yīng)性

后負(fù)荷血管肥厚、重構(gòu)前負(fù)荷抗RAA系統(tǒng)藥改善舒張功能藥正性肌力藥-R阻斷藥利尿藥減前負(fù)荷藥減后負(fù)荷藥ACEI

CHF的病理生理過程及可能治療的環(huán)節(jié)現(xiàn)在是14頁\一共有102頁\編輯于星期三1.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥:

ACEI，AT1受體拮抗藥2.正性肌力藥：強(qiáng)心苷3.減輕心臟負(fù)荷藥（利尿藥、血管擴(kuò)張藥）4.β-R阻斷藥5.非苷類強(qiáng)心藥6.鈣拮抗劑治療CHF藥物的分類現(xiàn)在是15頁\一共有102頁\編輯于星期三NYHA分級(jí)是按誘發(fā)心力衰竭癥狀的活動(dòng)程度將心功能的受損狀況分為四級(jí)LVEF：左心射血分?jǐn)?shù)現(xiàn)在是16頁\一共有102頁\編輯于星期三Ⅰ級(jí)：患者有心臟病，但日?；顒?dòng)量不受限制，一般體力活動(dòng)不引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。Ⅱ級(jí)：心臟病患者的體力活動(dòng)輕度受限制。休息時(shí)無自覺癥狀，一般體力活動(dòng)引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。Ⅲ級(jí)：患者有心臟病，以致體力活動(dòng)明顯受限制。休息時(shí)無癥狀，但小于一般體力活動(dòng)即可引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。Ⅳ級(jí)：心臟病患者不能從事任何體力活動(dòng)，休息狀態(tài)下也出現(xiàn)心衰癥狀，體力活動(dòng)后加重。

現(xiàn)在是17頁\一共有102頁\編輯于星期三LCZ696的化學(xué)結(jié)構(gòu)是血管緊張素受體拮抗劑（ARB）纈沙坦添加在腦啡肽酶抑制劑sacubitril上，形成了一種新藥。LCZ696也是第一個(gè)顛覆了十幾年來一成不變的心力衰竭治療法則的新藥。研究結(jié)果表明，對(duì)于門診治療、癥狀穩(wěn)定，左室射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭患者（HFREF），LCZ696增加利鈉肽的血漿濃度，減少了心力衰竭的發(fā)病率和死亡率，療效超越單用ACEI或ARB，而且患者對(duì)這一新藥的耐受性更好。LCZ696降低心力衰竭發(fā)病率和死亡率的作用在癥狀不太嚴(yán)重、屬于低危的患者中效果更顯著。因?yàn)榛颊咴诂F(xiàn)有的治療下癥狀已趨于平穩(wěn)，醫(yī)生可能會(huì)認(rèn)為無需給這樣的患者調(diào)整用藥，但這樣的患者服用LZC696獲益更大。

LCZ696現(xiàn)在是18頁\一共有102頁\編輯于星期三優(yōu)勢(shì)LCZ696相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)藥物依那普利（enalapril）降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。LCZ696從治療早期便表現(xiàn)出了可持續(xù)的治療利益：（1）心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%；（2）心臟衰竭住院率降低21%；（3）全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%；（4）總體而言，綜合衡量心血管死亡或心臟衰竭住院主要終點(diǎn)，風(fēng)險(xiǎn)降低20%。預(yù)測(cè)，在未來數(shù)年，心血管領(lǐng)域?qū)o任何藥物能與LCZ696抗衡。一些分析師預(yù)測(cè)，LCZ696銷售峰值高達(dá)80億美元?，F(xiàn)在是19頁\一共有102頁\編輯于星期三血管緊張素Renin血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡAT-R糜蛋白酶ACEAT1-RAT2-R§2RAAS抑制藥（ACEI)現(xiàn)在是20頁\一共有102頁\編輯于星期三AngⅠAngⅡ(-)ACE緩激肽ACEIAngⅡ↓緩激肽↑Degradation現(xiàn)在是21頁\一共有102頁\編輯于星期三作用機(jī)制降低外周血管阻力，降低心臟后負(fù)荷減少醛固酮生成抑制心肌及血管重構(gòu)改善血流動(dòng)力學(xué)降低交感神經(jīng)活性現(xiàn)在是22頁\一共有102頁\編輯于星期三1、AngⅡ↓

inhibitsvasoconstriction-Bp↓(-)sodiumandwaterretentioninhibitshypertrophyandremodeling現(xiàn)在是23頁\一共有102頁\編輯于星期三2、Bradykinin

vasodilator→lowerBpsuppressplateletadhesionandaggregationinhibitshypertrophyandremodeling現(xiàn)在是24頁\一共有102頁\編輯于星期三心衰時(shí)，心肌內(nèi)ACE活性增高，血管緊張素II受體密度增加血管緊張素II引起培養(yǎng)細(xì)胞的凋亡、增加心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的DNA和蛋白的合成。ACEI：全部入選病人均為收縮功能減退的心衰，除了同時(shí)應(yīng)用利尿劑，部分還并用地高辛，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)輕、中、重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有效?，F(xiàn)在是25頁\一共有102頁\編輯于星期三ACEI能延緩心室重塑、阻止心腔擴(kuò)大的發(fā)展，更重要的是，ACEI使死亡的危險(xiǎn)性下降24%?；诖罅康膶?shí)驗(yàn)，美國(guó)和歐洲心衰治療指南包括中國(guó)2014心衰治療指南認(rèn)為：全部心衰患者，均需應(yīng)用ACEI，除非有禁忌癥或不能耐受，且需無限期的終生使用?，F(xiàn)在是26頁\一共有102頁\編輯于星期三ACEI：卡托普利、依那普利、苯那普利作用：

1、減少血管緊張素II的生成，阻止緩激肽的降解

2、抑制心肌及血管重構(gòu)現(xiàn)在是27頁\一共有102頁\編輯于星期三AT1-R阻斷劑

氯沙坦(losartan)

纈沙坦(valsartan)

1.作用與ACEI相似

2.不引起咳嗽及血管神經(jīng)性水腫現(xiàn)在是28頁\一共有102頁\編輯于星期三醛固酮拮抗劑心衰時(shí)，血中濃度比正常高20倍以上。醛固酮：保鈉排鉀，刺激成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成。醛固酮拮抗劑是繼β受體阻滯劑后又一個(gè)獲得證實(shí)能顯著降低心臟性猝死率并能長(zhǎng)期使用的藥物?？膳cACEI、β受體阻滯劑并駕齊驅(qū)的治療心衰不可或缺的良藥，心衰的基本治療方案也從“黃金搭檔”（ACEI加β受體阻滯劑）轉(zhuǎn)變?yōu)椤敖鹑恰保ㄇ皟烧呒尤┕掏卓箘，F(xiàn)在是29頁\一共有102頁\編輯于星期三促進(jìn)Na＋和水的排泄→心臟前、后負(fù)荷↓§3利尿藥現(xiàn)在是30頁\一共有102頁\編輯于星期三輕度CHF單獨(dú)應(yīng)用利尿藥效果良好中度CHF，可口服髓袢利尿藥（高效利尿藥）或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用。嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者，宜連續(xù)靜脈注射呋塞米。嚴(yán)重CHF伴腹水者，常與ACEI及地高辛合用?，F(xiàn)在是31頁\一共有102頁\編輯于星期三利尿藥在CHF的治療中起關(guān)鍵作用1.迅速緩解CHF的癥狀，在數(shù)小時(shí)或幾天內(nèi)消除肺水腫和外周水腫；2.是唯一能夠最充分控制CHF體液潴留的藥物；3.合理應(yīng)用利尿藥亦是成功治療CHF的關(guān)鍵因素之一?，F(xiàn)在是32頁\一共有102頁\編輯于星期三美托洛爾卡維地洛

大量研究證實(shí)，β1受體阻斷藥若無禁忌證，對(duì)CHF合用地高辛、ACEI、利尿藥能明顯改善癥狀，降低死亡率。CHF治療常規(guī)用藥§4.

β受體阻斷藥現(xiàn)在是33頁\一共有102頁\編輯于星期三藥理作用與機(jī)制藥理作用-阻斷心臟1-R-上調(diào)-R，恢復(fù)受體的敏感性,恢復(fù)信號(hào)傳導(dǎo)能力。-抑制RAAS-減輕心臟前后負(fù)荷,心肌血管重構(gòu)機(jī)制拮抗交感活性抗心律失常與抗心肌缺血現(xiàn)在是34頁\一共有102頁\編輯于星期三治療CHF的理論基礎(chǔ)

心衰患者機(jī)體內(nèi)的?腎上腺素能系統(tǒng)大多成激活狀態(tài)，因此，NE水平明顯增高，且與心衰程度成正相關(guān)。

但嚴(yán)重心衰時(shí)受體數(shù)目下調(diào)。

試驗(yàn)表明：NE可使心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞凋亡、纖維化增生?，F(xiàn)在是35頁\一共有102頁\編輯于星期三目前?阻滯劑已確立在心衰治療中的地位，建議所有NYHAII、III級(jí)病情穩(wěn)定的患者均需應(yīng)用?阻滯劑，除非有禁忌癥，而且要盡早應(yīng)用。伴糖尿病、慢性阻塞性肺病，以及老年患者均可應(yīng)用，甚至既往有哮喘發(fā)作史患者，仍應(yīng)嘗試。新指南積極推薦應(yīng)用β受體阻滯劑，要求達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量?，F(xiàn)在是36頁\一共有102頁\編輯于星期三1、患者沒有β受體阻滯劑的禁忌癥2、劑量宜小，增量要慢，可在6-8w達(dá)到所需要的用量3、務(wù)必與常規(guī)治療CHF的藥物如ACEI，利尿劑聯(lián)用4、嚴(yán)密觀察CHF患者癥狀，體征，血壓，心率等的變化，并調(diào)整劑量β-R阻滯劑治療心力衰竭的方法及注意事項(xiàng)現(xiàn)在是37頁\一共有102頁\編輯于星期三1.速效類:毛花苷C(cedilanide)

毒毛花苷K(strophanthinK)2.中效類:地高辛(digoxin)3.長(zhǎng)效類:洋地黃毒苷(digitoxin)§5強(qiáng)心苷類cardiacglycosides現(xiàn)在是38頁\一共有102頁\編輯于星期三強(qiáng)心苷類

cardiacglycosidesOOOHCH3CH3HOC18H31O912ACBD173糖分子苷元不飽和內(nèi)酯環(huán)甾核現(xiàn)在是39頁\一共有102頁\編輯于星期三

一、對(duì)心臟的作用1.正性肌力作用(positiveinotropicaction)

特點(diǎn)：

1）收縮敏捷,相對(duì)延長(zhǎng)舒張期

2）增加衰竭心臟輸出量

3）不增加或降低衰竭心肌耗氧量藥理作用現(xiàn)在是40頁\一共有102頁\編輯于星期三抑制Na+-K+-ATP酶細(xì)胞內(nèi)K+

細(xì)胞內(nèi)Na+正性肌力作用（抑制鈉鈣交換-前向轉(zhuǎn)運(yùn)）Ca2+內(nèi)流→細(xì)胞內(nèi)Ca2+【正性肌力作用機(jī)制】現(xiàn)在是41頁\一共有102頁\編輯于星期三Na-Ca交換Na-Ca交換在在心肌細(xì)胞內(nèi)Na-Ca交換的主要機(jī)制是胞膜介導(dǎo)的鈣離子排出，Na-Ca的交換是3個(gè)鈉離子：1個(gè)鈣離子的反向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞內(nèi)外鈉離子、鈣離子濃度和膜電位決定了交換電流的方向和大小。

Na-Ca交換電流（NCX）是一種非ATP依賴的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。鈉離子運(yùn)入細(xì)胞伴隨著鈣離子運(yùn)出細(xì)胞，即前向轉(zhuǎn)運(yùn)；鈣離子運(yùn)入細(xì)胞伴隨著鈉離子運(yùn)出細(xì)胞，即逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。NCX的轉(zhuǎn)運(yùn)方向由細(xì)胞膜兩側(cè)離子濃度梯度決定，胞外鈉離子增多，鈣離子減少可促使NCX的前向轉(zhuǎn)運(yùn)；反之促使NCX的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。

現(xiàn)在是42頁\一共有102頁\編輯于星期三現(xiàn)在是43頁\一共有102頁\編輯于星期三2、減慢心率（負(fù)性頻率作用)

(negativechronotropicaction）心縮力加強(qiáng)反射性迷走神經(jīng)興奮心臟對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性增加對(duì)正常人影響小，對(duì)心率快及伴有房顫的效果好現(xiàn)在是44頁\一共有102頁\編輯于星期三

CHF的病因不同，病變部位各異，心肌電生理特點(diǎn)不盡一致，特別是強(qiáng)心苷劑量改變也會(huì)直接/間接影響其電生理特性。因此，強(qiáng)心苷此作用較復(fù)雜，機(jī)制也不同。

3、對(duì)心肌電生理特性的影響現(xiàn)在是45頁\一共有102頁\編輯于星期三(1)對(duì)竇房結(jié)，房室結(jié)(迷走N—K外流）

竇房結(jié)自律性,房室傳導(dǎo),心房ERP(1)對(duì)竇房結(jié)，房室結(jié)(迷走N—K外流）

竇房結(jié)自律性,房室傳導(dǎo),心房ERP

(2)對(duì)浦肯耶纖維

（抑制Na+-K+ATP酶--細(xì)胞內(nèi)K+

）

浦肯耶纖維自律性，ERP3、對(duì)心肌電生理特性的影響現(xiàn)在是46頁\一共有102頁\編輯于星期三迷走N↑，交感N↓。抑制RAAS活性（腎臟NKA

腎素分泌）中毒時(shí)興奮CTZ和交感中樞（二）對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響現(xiàn)在是47頁\一共有102頁\編輯于星期三CO↑→腎血流量增加。直接抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，使腎小管對(duì)Na+重吸收↓（三）利尿作用現(xiàn)在是48頁\一共有102頁\編輯于星期三藥物吸收率（％）蛋白結(jié)合（％）肝腸循環(huán)（％）肝臟代謝（％）腎排出（％）t1/2洋地黃毒苷

90～100972730~7010

5~7d地高辛60～85<306.85~1060~9033~36h毛花苷丙20～405少極少90~10033h毒毛花苷K

2～55少090~10012~19h體內(nèi)過程現(xiàn)在是49頁\一共有102頁\編輯于星期三1.CHF:

對(duì)多種原因所致的有效

1)對(duì)伴房顫的CHF最佳;2)對(duì)瓣膜病、風(fēng)心、冠心、高心率較好;臨床應(yīng)用現(xiàn)在是50頁\一共有102頁\編輯于星期三3)肺心、心肌炎、甲亢、貧血、維生素缺乏所致差且易中毒

4)對(duì)心肌外機(jī)械因素(縮窄性心包炎、心包填塞)及重度二尖瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣狹窄所致無效臨床應(yīng)用現(xiàn)在是51頁\一共有102頁\編輯于星期三2、某些心律失常1）心房顫動(dòng)：減慢房室傳導(dǎo)2）心房撲動(dòng)：用強(qiáng)心苷時(shí)，縮短心房不應(yīng)期，使撲動(dòng)變?yōu)轭潉?dòng)。3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速

抑制房室結(jié)，增加隱匿傳導(dǎo)，使較多的沖動(dòng)消失在房室結(jié)中，減慢心室率。臨床應(yīng)用現(xiàn)在是52頁\一共有102頁\編輯于星期三1心臟反應(yīng):

最危險(xiǎn),表現(xiàn)各型心律失常2胃腸反應(yīng)：最常見，最早3神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及視覺障礙（黃視、綠視)-停藥指征不良反應(yīng)（毒性反應(yīng)）現(xiàn)在是53頁\一共有102頁\編輯于星期三①快速型：室早（中毒先兆）

二聯(lián)律、三聯(lián)律,室速,室顫

-抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)失K+→自律性

-Ca2+超載→引起遲后除極②緩慢型：房室傳導(dǎo)阻滯竇性心動(dòng)過緩（抑制竇房結(jié)）

不良反應(yīng)（毒性反應(yīng)）現(xiàn)在是54頁\一共有102頁\編輯于星期三１、預(yù)防①避免、糾正各種誘發(fā)因素：低血鉀、低血鎂、高血鈣、缺氧、合用某些藥物等。②警惕先兆癥狀（黃視、綠視、早搏、竇緩）及時(shí)停用強(qiáng)心苷及排鉀利尿藥。中毒防治現(xiàn)在是55頁\一共有102頁\編輯于星期三２、治療①補(bǔ)鉀②抗心律失常藥快速型：用苯妥英鈉、利多卡因緩慢型：用阿托品③地高辛抗體Fab片段中毒防治現(xiàn)在是56頁\一共有102頁\編輯于星期三抗心律失常藥（奎尼丁、胺碘酮及鈣通道阻滯劑）

---提高地高辛血濃度苯妥英鈉降低地高辛血濃度擬腎上腺素藥和排鉀利尿藥誘發(fā)強(qiáng)心苷中毒藥物相互作用現(xiàn)在是57頁\一共有102頁\編輯于星期三1.先獲全效量后再用維持量2.每日維持量法：（逐日衡量給藥法）

每天給與一定劑量，經(jīng)4-5個(gè)半衰期，血中藥物濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。安全有效，適于輕度、中度患者常用地高辛給藥方法現(xiàn)在是58頁\一共有102頁\編輯于星期三血管擴(kuò)張藥擴(kuò)張小動(dòng)脈，使外周血管阻力降低而增加心排量（硝本地平）擴(kuò)張小靜脈，使回心血量減少，降低左心室舒張末壓而減輕心臟前負(fù)荷（硝酸酯類）。擴(kuò)張動(dòng)、靜脈，降低左心室舒張末壓，使心臟收縮與舒張一致（硝普鈉）。現(xiàn)在是59頁\一共有102頁\編輯于星期三?-R激動(dòng)藥-多巴酚丁胺為一選擇性心臟β1-受體興奮劑1對(duì)心肌產(chǎn)生正性肌力作用，主要作用于β1受體，對(duì)β2及α受體作用相對(duì)較小。2、能直接激動(dòng)心臟β1受體以增強(qiáng)心肌收縮和增加搏出量，使心排血量增加。3、可降低外周血管阻力（后負(fù)荷減少），但收縮壓和脈壓一般保持不變，或僅因心排血量增加而有所增加。4、能降低心室充盈壓，促進(jìn)房室結(jié)傳導(dǎo)。5、心肌收縮力有所增強(qiáng)，冠狀動(dòng)脈血流及心肌耗氧量常增加。6、由于心排血量增加，腎血流量及尿量常增加?，F(xiàn)在是60頁\一共有102頁\編輯于星期三

磷酸二酯酶抑制劑是一種抑制磷酸二酯酶活性的藥物。選擇性的磷酸二酯酶3,4，5抑制劑在心衰、哮喘、陽痿等疾病中，具有廣泛的應(yīng)用前景。通過抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-Ⅲ，抑制cAMP的裂解，而增高細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，增加Ca++內(nèi)流，產(chǎn)生正性肌力作用。代表藥物：氨力農(nóng)、維司力農(nóng)現(xiàn)在是61頁\一共有102頁\編輯于星期三1.簡(jiǎn)述抗心衰藥的分類，并列出代表藥2、強(qiáng)心苷的藥理作用、機(jī)制、應(yīng)用、毒性反應(yīng)及防治復(fù)習(xí)題：現(xiàn)在是62頁\一共有102頁\編輯于星期三Chapter28抗心絞痛藥現(xiàn)在是63頁\一共有102頁\編輯于星期三【目的要求】掌握常用的抗心絞痛藥的藥理作用、作用機(jī)制及臨床應(yīng)用和主要不良反應(yīng)；熟悉β腎上腺素受體阻斷劑和硝酸酯類合用的依據(jù)和優(yōu)點(diǎn)；熟悉決定心肌耗氧量的主要因素，藥物抗心絞痛的機(jī)制；了解心肌絞痛的病理生理機(jī)制，心絞痛的類型?，F(xiàn)在是64頁\一共有102頁\編輯于星期三

心絞痛是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑某Ｒ姲Y狀，是冠狀動(dòng)脈供血不足心肌急劇而短暫的缺血與缺氧所引起的臨床綜合癥。急性發(fā)作的典型特征為，陣發(fā)性胸骨后及前胸緊縮或壓榨性疼痛，常放射致左上肢。疼痛是由缺血缺氧的代謝產(chǎn)物所引起。現(xiàn)在是65頁\一共有102頁\編輯于星期三心室內(nèi)壓室內(nèi)容積心肌收縮力心率心室壁張力O2

耗O2供冠脈灌注壓冠脈側(cè)支循環(huán)影響心肌供氧、耗氧的因素冠脈灌注時(shí)間現(xiàn)在是66頁\一共有102頁\編輯于星期三

心肌O2供O2

耗------失去平衡O2

耗O2供

心絞痛的發(fā)生機(jī)制示意圖現(xiàn)在是67頁\一共有102頁\編輯于星期三心絞痛分類穩(wěn)定型（勞累性）心絞痛：多由勞累、情緒激動(dòng)或其他增加心肌需氧量的因素所誘發(fā)。如初發(fā)型、惡化型心絞痛。不穩(wěn)定型心絞痛：不定時(shí)發(fā)作。變異型心絞痛，由冠狀動(dòng)脈痙攣所誘發(fā)?，F(xiàn)在是68頁\一共有102頁\編輯于星期三冠脈管腔狹窄的分級(jí)

通常將冠脈管腔狹窄分為4級(jí)狹窄≤25%為Ⅰ級(jí)

26-50%為Ⅱ級(jí)

51-75%為Ⅲ級(jí)

76-100%為Ⅳ級(jí)

如無附加的血管痙攣，

Ⅰ/Ⅱ級(jí)狹窄一般不致使血流減少

現(xiàn)在是69頁\一共有102頁\編輯于星期三冠脈血流的特點(diǎn)

一般動(dòng)脈內(nèi)血液流動(dòng)取決于其近端和遠(yuǎn)端的壓力差，之所以有收縮壓和舒張壓的變動(dòng)，就是受到心臟搏動(dòng)的影響冠狀動(dòng)脈的近端為主動(dòng)脈根部，遠(yuǎn)端深入心?。煞譃楸谕舛魏捅趦?nèi)段，前者輸送血液，后者血氧交換）

隨著心臟搏動(dòng)，冠脈內(nèi)壓力發(fā)生很大改變，對(duì)血流產(chǎn)生顯著的影響現(xiàn)在是70頁\一共有102頁\編輯于星期三心室收縮期主動(dòng)脈根部壓=左室內(nèi)壓冠脈血流停止（心肌變白）現(xiàn)在是71頁\一共有102頁\編輯于星期三舒張期主動(dòng)脈舒張壓明顯>左室舒張壓冠脈血流進(jìn)入心?。ㄐ募∽兗t）現(xiàn)在是72頁\一共有102頁\編輯于星期三

舒張期供血，是冠狀動(dòng)脈血流的重要特點(diǎn)因此，心率增快致舒張期縮短，會(huì)使心肌供血減少。同時(shí)，隨著心率增快或高鈣所致心肌單位時(shí)間壓力變數(shù)增加，心肌氧耗量也同步增多，致使供需矛盾更加突出。現(xiàn)在是73頁\一共有102頁\編輯于星期三

心肌肥厚（舒張期）冠脈壁內(nèi)段流程變長(zhǎng)冠脈終末段血流減少內(nèi)膜下缺血現(xiàn)在是74頁\一共有102頁\編輯于星期三

貧血，血紅蛋白低，血氧含量相應(yīng)下降；肺心病，通氣量減少，血氧飽和度低

在這些情況下，即使冠脈血流量正常，由于實(shí)際氧含量低，仍可因心肌缺氧而發(fā)生心絞痛?，F(xiàn)在是75頁\一共有102頁\編輯于星期三心肌缺血的因素心肌供血量下降心肌供血量不穩(wěn)定心肌需血量增高心臟排血阻力增高冠脈近端壓降低冠脈遠(yuǎn)端壓增高冠脈壁內(nèi)段流程延長(zhǎng)血容量過多/不足……冠脈狹窄心律失常勞累/激動(dòng)/甲亢/發(fā)熱A瓣狹窄/A痙攣/血脂/血糖/血壓高主A瓣漏/休克心衰心肌肥厚休克/心衰/脫水現(xiàn)在是76頁\一共有102頁\編輯于星期三

硝酸酯類:硝酸甘油(nitroglycerin)等

β受體阻斷藥:普萘洛爾(propranolol)等鈣通道阻滯藥:硝苯地平(nifedipine)等常用的抗心絞痛藥物現(xiàn)在是77頁\一共有102頁\編輯于星期三

硝酸甘油（nitroglycerin）

硝酸異山梨酯（isosorbidedinitrate）單硝酸異山梨酯(isosorbidemononitrate)§1.Nitratesandnitrites現(xiàn)在是78頁\一共有102頁\編輯于星期三硝酸甘油(nitroglycerin)【化學(xué)結(jié)構(gòu)】【體內(nèi)過程】【藥理作用及作用機(jī)制】【臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)及耐受性】現(xiàn)在是79頁\一共有102頁\編輯于星期三體內(nèi)過程肝臟首過效應(yīng)強(qiáng)，F(xiàn)僅8%舌下含服吸收快，1-2min起效維持20-30min現(xiàn)在是80頁\一共有102頁\編輯于星期三1.基本作用:

松弛平滑肌,尤其對(duì)血管平滑肌最明顯(V、A、冠脈）。藥理作用

2.抗心絞痛作用:現(xiàn)在是81頁\一共有102頁\編輯于星期三擴(kuò)張V→回心血↓→前負(fù)荷↓,心室容積↓→室壁張力↓→耗O2↓擴(kuò)張A(較大量)→外阻↓→后負(fù)荷↓→室壁張力↓→耗O2↓擴(kuò)張血管→BP↓→反射性HR↑,力↑→耗O2↑治療量時(shí)---總耗氧量↓(1)↓耗O2量：現(xiàn)在是82頁\一共有102頁\編輯于星期三↑供O2量(缺血區(qū)):2.選擇性擴(kuò)張冠脈的輸送血管和側(cè)枝血管：促使血液從輸送血管經(jīng)側(cè)枝更多地流到缺血區(qū),--改善缺血區(qū)的血流供應(yīng)。3.降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血：回心血量—左室舒張末壓,左室壁張力—

心內(nèi)膜血管阻力—利于血液從心外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)現(xiàn)在是83頁\一共有102頁\編輯于星期三硝酸甘油非缺血區(qū)缺血區(qū)非缺血區(qū)缺血區(qū)

硝酸甘油對(duì)冠脈血流分布的影響輸送血管阻力血管現(xiàn)在是84頁\一共有102頁\編輯于星期三

（4）保護(hù)心肌細(xì)胞，↓缺血性損傷硝酸甘油釋放NO→促進(jìn)PGI2、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）生成與釋放→保護(hù)心肌→縮小梗死范圍。改善心室重構(gòu)增強(qiáng)心肌電穩(wěn)定性→消除折返、改善傳導(dǎo)→合并癥減少現(xiàn)在是85頁\一共有102頁\編輯于星期三1.在血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)釋放NO谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶NO細(xì)胞內(nèi)的Ca++↓松弛平滑肌硝酸酯類藥物活化鳥苷酸環(huán)化酶

cGMP

↑↑作用機(jī)制現(xiàn)在是86頁\一共有102頁\編輯于星期三2.↑PGI2的生成與釋放；3.↑降鈣素基因相關(guān)肽合成與釋放→激活血管平滑肌C膜KATP通道→細(xì)胞膜超極化→強(qiáng)烈擴(kuò)血管。4.NO

→抗PC聚集現(xiàn)在是87頁\一共有102頁\編輯于星期三1.防治各型心絞痛:

2.急性心梗:iv-↓耗氧，缺血區(qū)供血↑，抑制血小板聚集，粘附–縮小心梗面積*反復(fù)連續(xù)-要限制用量3.心功能不全:↓前后負(fù)荷4.急性呼衰和肺動(dòng)脈高壓:

擴(kuò)張肺血管,改善通氣臨床應(yīng)用現(xiàn)在是88頁\一共有102頁\編輯于星期三1.血管舒張反應(yīng)(治療量):搏動(dòng)性頭痛,面紅,顱內(nèi)壓眼內(nèi)壓↑,體位性低血壓,反射性HR↑。2.BP過度↓、暈厥、反射性加重心絞痛(大劑量)3.高鐵血紅蛋白癥(過量/過頻):嘔吐，發(fā)紺可靜注亞甲蘭4.耐受性:

可能與–SH消耗、交感NS和RAS激活、自由基生成有關(guān)。不良反應(yīng)現(xiàn)在是89頁\一共有102頁\編輯于星期三盡量小劑量應(yīng)用,大劑量時(shí)應(yīng)減少給藥次數(shù)；采用間歇療法：補(bǔ)充-SH供體：乙酰半胱氨酸,蛋氨酸；應(yīng)用抗氧化劑：如維生素C注意飲食結(jié)構(gòu)：肉類、蛋白含大量-SH，水果、蔬菜、奶制品不含-SH。減少耐受性產(chǎn)生的措施現(xiàn)在是90頁\一共有102頁\編輯于星期三

1.作用慢、弱、久；

2.個(gè)體差異較大，較大劑量易引起頭痛，低血壓。

3.用于預(yù)防心絞痛發(fā)作，心梗引起心衰的長(zhǎng)期治療。硝酸異山梨酯

（isosorbidedinitrate，消心痛）現(xiàn)在是91頁\一共有102頁\編輯于星期三

β1,β2阻斷藥：

普萘洛爾(propranolol)

吲哚洛爾(pindolol)

噻嗎洛爾(timolol)

選擇性β1阻斷藥：美托洛爾(metoprolol)

阿替洛爾(atenolol)

醋丁洛爾(acebutolol)二β-Adrenergicreceptorblockers【CONMMONDRUGS】現(xiàn)在