口服調(diào)節(jié)血糖藥物的臨床應用

口服調(diào)節(jié)血糖藥物的臨床應用第1頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三我國糖尿病患病率增長迅猛蘭州會議標準WHO1985WHO1985WHO1999**城市糖尿病患病率（%）CDS.中國2型糖尿病防治指南,2007:1.NEngJMed2010,362(12):1090.第2頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三WHO1999FBG2hPBG正常血糖（NGR）<6.1<7.8空腹血糖受損（IFG）*6.1-<7.0<7.8糖耐量減低（IGT）*<7.07.8-<11.1糖尿?。―M）≥7.0≥11.1IFG或IGT統(tǒng)稱為糖調(diào)節(jié)受損（IGR，即糖尿病前期）糖代謝的分類和標準第3頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三糖尿病分型

1型糖尿病機理：β細胞破壞，引起胰島素絕對不足比例：約占DM的5％~10%亞型：自身免疫介導1型糖尿病

經(jīng)典1型糖尿病成人隱匿性自身免疫性糖尿病特發(fā)性1型糖尿病少見第4頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三2型糖尿病糖尿病分型

胰島素抵抗為主胰島素分泌不足為主第5頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三其他特殊類型糖尿病糖尿病分型

遺傳性β細胞功能缺陷：MODY,線粒體糖尿病

遺傳性胰島素作用缺陷：A型胰島素抵抗，妖精貌綜合癥，脂肪萎縮性糖尿病等

胰腺外分泌病變：炎癥，腫瘤，手術(shù)及外傷，囊性纖維化，纖維鈣化，血色病

內(nèi)分泌疾?。褐朔蚀蟀Y，Cushing綜合癥，胰高糖素瘤，嗜鉻細胞瘤，甲亢，醛固酮瘤第6頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三糖尿病分型

其他特殊類型糖尿病

藥物或化學品：煙酸，糖皮質(zhì)激素，甲狀腺激素噻嗪類利尿劑，β-腎上腺能拮抗劑，苯妥英鈉，干擾素，二氮嗪等

感染：先天性風疹、巨細胞病毒等

免疫介導的罕見疾病僵人綜合癥，抗胰島素受體抗體等

某些遺傳疾?。?/p>

Down綜合征、Turner綜合征、

Klinefelter綜合征、Wolfram綜合征舞蹈病，強直性肌營養(yǎng)不良,卟啉病等第7頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三妊娠糖尿病糖尿病分型

妊娠期間初次發(fā)現(xiàn)的任何程度的糖耐量異常。分娩后六周重新復查：糖尿病正常血糖空腹血糖損害糖耐量異常第8頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三1型及2型糖尿病的鑒別要點1型糖尿病2型糖尿病起病年齡多在30歲前多在40歲以后起病情況急緩慢“三多一少”癥狀典型明顯輕酮癥酸中毒傾向有無體型正?；蛳莘逝痔悄虿〖易迨烦o常有診斷與鑒別診斷第9頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三1型糖尿病2型糖尿病胰島素、C肽水平低正常或增高ICA，IAA，GAD65抗體陽性陰性胰島素治療敏感、必須不敏感口服降糖藥物治療無效有效1型及2型糖尿病的鑒別要點診斷與鑒別診斷第10頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三中國

2

型

糖

尿

病

的

控

制

目

標

目標值血糖（mmol/L）*空腹3.9–7.2mmol/l

非空腹≤10.0mmol/lHbA1c（%）<7.0

血壓（mmHg）<130/80HDL-C（mmol/l）男性>1.0(40mg/dl）女性>1.3(50mg/dl）

TG（mmol/l）<1.7(150mg/dl）

LDL-C（mmol/l）未合并冠心病<2.6

合并冠心病<1.8BMI，(kg/m2）<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)

男性<2.5（22mg/g）女性<3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率<20μg/min（30mg/d）主動有氧活動（分鐘/周）≥150*毛細血管血糖第11頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三2

型

糖

尿

病

治

療

路

徑

圖第12頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三口

服

降

糖

藥

物

高血糖的藥物治療多基于2型糖尿病的兩個主要病理生理改變——胰島素抵抗和胰島素分泌受損?？诜堤撬幬锔鶕?jù)作用效果的不同，可以分為促胰島素分泌劑（磺脲類、格列奈類、DPP-VI抑制劑）非促胰島素分泌劑（雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑）。第13頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖藥物的作用位點葡萄糖

胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮類藥物第14頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP_4抑制劑第15頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三口服降糖藥的類型磺脲類第一代：氯磺丙脲甲苯磺丁脲（D-860)第二代：格列苯脲：優(yōu)降糖格列吡嗪：美吡達、瑞易寧（控釋片）、唐貝克（緩釋膠囊）格列齊特：達美康、達美康緩釋片格列喹酮：糖適平格列波脲第三代：格列美脲：亞莫利、迪北第16頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三磺脲類促泌劑β細胞生成胰島素并儲存在分泌小體中ATPADP丙酮酸電壓門控鈣通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖轉(zhuǎn)運子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻斷──細胞膜建立極性SRK+第17頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三氯磺丙脲（Chlorpropamide）

為第一代磺脲類降糖藥作用緩慢而持久，半衰期長代謝產(chǎn)物由腎臟排出，代謝產(chǎn)物比母藥作用更強可發(fā)生嚴重低血糖及夜間低血糖其他副作用為水潴留伴低鈉血癥和酒精誘發(fā)的面部潮紅劑量：每日一次，100～500mgJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717第18頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三格列本脲（Glibenclamide)為第二代磺脲類的第一個品種。半衰期較長，口服后與B細胞結(jié)合后緩慢釋放，持續(xù)作用時間長。降糖效果與其他磺脲類藥物相當。從小劑量開始，每日一次，按需要緩慢調(diào)整。有胃腸道反應。嚴重低血糖發(fā)生率高。可使體重中度增加。對不同KATP通道相對缺乏特異性。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717第19頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三格列齊特（Gliclazide，達美康?）為中效磺脲類降糖類藥在血中持續(xù)作用時間可達10-15小時對大多數(shù)患者，一日服用2次即可選擇性與磺脲類受體1結(jié)合朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:194.

第20頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三

格列吡嗪（Glipizide，美吡達?）

吸收迅速、生物利用完全，為速效、短效制劑。降糖效果等同于格列本脲。應在餐前給藥，攝食對其吸收有輕度延遲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717第21頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三格列喹酮（Gliquidone，糖適平?）迅速吸收?？诜?-3小時出現(xiàn)血藥峰值，屬短效。主要由肝臟代謝。對輕度腎功能損害患者可考慮應用。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:194.第22頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三格列美脲（Glimepiride，亞莫利?）對β細胞KATP通道的選擇性較高。口服后1小時濃度明顯上升，2-3小時達峰值，但其降糖作用在24小時仍然存在。在肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物通過腎臟排泄。每日一次給藥，劑量范圍1～8mg。低血糖發(fā)生率低于格列本脲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718*VanderWalPS,etal.DiabetMed1997;14:556-563第23頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三磺脲類藥物的不良反應

磺脲類主要不良反應為低血糖 —老年人慎用，個體差異較大體重增加（高胰島素血癥）

5%的胃腸道反應皮膚瘙癢、斑丘疹少數(shù)血液學反應，血小板減少、粒細胞缺乏等過敏反應：磺胺交叉過敏朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:195.第24頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三

磺脲類藥物的失效

原發(fā)性失效:指糖尿病病人開始使用磺脲類藥物，1個月內(nèi)未能控制病情，此時可加用雙胍類降糖藥聯(lián)合使用，必要時與胰島素合用。繼發(fā)性失效：指開始用磺脲類藥物治療時有明顯的效果，但經(jīng)過1段時間（1個月或1年以上）后療效逐漸減弱，最終因血糖過高而被迫加用或改用胰島素治療?？诜堤撬幚^發(fā)失效的原因目前尚未完全闡明。

第25頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP_4抑制劑第26頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三

胰島素促泌劑藥物受體那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第27頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三

甲基甲胺苯甲酸衍生物（諾和龍?）口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘達峰值，半衰期1小時左右，3～4小時后作用基本消失。模擬胰島素的生理性分泌進餐時服藥，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減小主要通過肝臟代謝，形成無降糖作用的產(chǎn)物由膽汁排出老年及腎功能不全患者可以安全使用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719第28頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP_4抑制劑第29頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三雙胍類藥物作用機制胰島素分泌減少減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994第30頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三雙胍類藥物種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收不刺激胰島素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第31頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三

苯乙雙胍（phenformin，降糖靈）

歐美國家已被淘汰，僅少數(shù)亞洲國家在使用（包括中國），價格低廉。每日劑量不超過100mg，易發(fā)生乳酸性酸中毒，老年患者每日劑量不超過75mg為宜。第32頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三

對血糖的控制主要由于對空腹血糖的降低，對餐后高血糖的降低作用不明顯輕度改善高甘油三脂血癥，稍降低LDL膽固醇及升高HDL膽固醇不增加體重，可伴有體重降低

二甲雙胍Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第33頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三雙胍類藥物不良反應

消化道反應 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉

乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人,缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意,服用苯乙雙胍的患者相對多見長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722第34頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三二甲雙胍的禁忌癥腎功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.4mg/dl需要藥物治療的充血性心力衰竭患者年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長期酗酒者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病靜脈注射造影劑期間Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723第35頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三雙胍類藥物－總結(jié)

由于其作用特點，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見，二甲雙胍在治療劑量使用時少見單獨使用不會引起低血糖第36頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三二甲雙胍劑量二甲雙胍:常用劑量1.5-2.0g/day

二甲雙胍緩釋片：起始劑量0.5g/day

最大劑量2g/dayJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第37頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP_4抑制劑第38頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三α-葡萄糖苷酶抑制劑

阿卡波糖伏格列波糖米格列醇第39頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第40頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三阿卡波糖特點抑制α-糖苷酶，延緩單糖吸收減輕餐后高血糖單獨應用不引起低血糖不增加體重第41頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三α-糖苷酶抑制劑的臨床應用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728注意：1.進餐時服藥

2.以低劑量開始，逐漸增加至滿意劑量第42頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三阿卡波糖的不良反應主要不良反應為消化道反應，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉個別患者出現(xiàn)黃疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728第43頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）肝、腎功能損害者妊娠期和哺乳期對此藥呈過敏反應者18歲以下糖尿病患者慎用嚴重貧血及有嚴重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:200.

a-糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥第44頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP_4抑制劑第45頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三噻唑烷二酮類Rosiglitazone（羅格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）第46頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三

噻唑烷二酮類的作用機制

高選擇性激活PPARγ(過氧化物酶增殖體激活受體γ)

增加肌肉胰島素介導的葡萄糖攝取增強皮下脂肪組織的脂肪合成，而對內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用增加外周組織對胰島素的敏感性增加肝臟的胰島素敏感性Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:724第47頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三羅格列酮的安全性問題因羅格列酮的安全性問題尚存在爭議，其使用在我國受到了較嚴格的限制。對于未使用過羅格列酮及其復方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復方制劑。對于使用羅格列酮及其復方制劑的患者，應評估心血管疾病風險，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥。第48頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP_4抑制劑第49頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖

葡萄糖依賴性胰島素b細胞a細胞胰島