替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤病例分享

第一頁，共31頁。主訴：患者：孫**，女，65歲，因“右乳癌術(shù)后放化療后4年，頭痛伴腰背部疼痛加重1月”入院。病史：2013年6月診斷乳腺癌，外院在全麻下行右乳癌改良根治術(shù)術(shù)后病理(134224):浸潤性導(dǎo)管癌，II級，2.4*2.3*1.5cm，乳頭、乳暈及切緣未見累及，右側(cè)腋窩下淋巴結(jié)1/22(+)，IHC(113083):ER(+)，PR(-)，Her-2(-)，P53(+++)，Ki-67(95%)，EGFR(++)。術(shù)后行“紫杉醇240mg+表柔比星100mg”方案化療4程，并于2013年11月4日在行胸部局部放療(具體劑量不詳)?；颊呋拘畔⒌诙?，共31頁?；颊呋拘畔⑤o助檢查：腹部彩超：1.肝內(nèi)多發(fā)實性結(jié)節(jié)（考慮MT）2.脾囊腫。胸部CT（17Y080114）:兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移，縱隔淋巴結(jié)影，左側(cè)第4肋骨欠規(guī)則，骨轉(zhuǎn)移可能，左側(cè)胸腔積液，兩側(cè)胸膜反應(yīng)，左側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移瘤可能；左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移；輕度脂肪肝，肝右葉可疑低密度。頭顱MR（17Y080103）平掃示:兩側(cè)小腦半球、兩側(cè)額枕葉多發(fā)異常信號，結(jié)合病史考慮轉(zhuǎn)移瘤，左放射冠區(qū)梗塞灶。全身骨顯像示：左側(cè)第4肋骨斑片狀放射性濃聚影，骨轉(zhuǎn)移不能排除。第三頁，共31頁。患者基本信息既往史

2013年6月在宿州市立醫(yī)院行“右乳腺癌改良根治術(shù)”。否認(rèn)“高血壓、糖尿病”等慢性病史，否認(rèn)“肝炎、結(jié)核”等傳染病史，否認(rèn)“藥物、食物”過敏史，2013年6月在宿州市立醫(yī)院行“右乳腺癌改良根治術(shù)”。否認(rèn)輸血史，否認(rèn)外傷史，預(yù)防接種史不詳。既往無鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用史，“表柔比星”累計劑量400mg。查體：KPS80分，H162cm，W68kg，BSA1.71m2，右乳缺如，見長約15cm手術(shù)疤痕，愈合可，左下肺呼吸音低，可聞及少許濕性啰音。腹平軟，肝脾肋下未觸及，無壓痛、反跳痛，未觸及異常包塊，腹水征陰性。四肢肌力肌張力尚正常，雙下肢無浮腫。生理反射存在，病理反射未引出。

第四頁，共31頁。宗教信仰患者為基督教虔誠的信徒建議患者行顱腦轉(zhuǎn)移灶放射治療，并聯(lián)合全身靜脈化療的綜合治療方式?；颊呔芙^放療，經(jīng)多次勸說無效，且患者強烈要求行不脫發(fā)、不影響容貌的治療手段第五頁，共31頁。2009年NCCN指南

2009年NCCN指南第六頁，共31頁。關(guān)于TMZ在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的應(yīng)用TMZ也于2013年在NCCN第2版小細(xì)胞肺癌指南的更新中被納入可選擇的方案中，尤其推薦于難治型復(fù)發(fā)患者。2016年NCCN小細(xì)胞肺癌指南的更新中，TMZ的推薦劑量被刪除，提示用藥安全性較好。

第七頁，共31頁。治療但仍無關(guān)于TMZ在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤治療中應(yīng)用的報道及大量臨床研究。故經(jīng)科室討論，及患者及患者家屬知情同意后，于2018-08-15始予以“長春瑞濱40mgD1、8+順鉑40mgD2-4”聯(lián)合“替莫唑胺200mg口服QD9-14”化療，并予以來曲唑內(nèi)分泌治療、帕米磷酸抗骨溶解。第八頁，共31頁。影像學(xué)結(jié)果對比第九頁，共31頁。影像學(xué)結(jié)果對比第十頁，共31頁。影像學(xué)結(jié)果對比第十一頁，共31頁。影像學(xué)結(jié)果對比第十二頁，共31頁。影像學(xué)結(jié)果對比第十三頁，共31頁。腫瘤標(biāo)志物第十四頁，共31頁。腫瘤標(biāo)志物第十五頁，共31頁。療效評價影像學(xué)資料對比，患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶較治療前明顯縮小，評價PR?；颊哳^痛癥狀較前明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。第十六頁，共31頁。不良反應(yīng)聯(lián)合NP方案靜脈化療期間患者出現(xiàn)輕微惡心、納差癥狀無明顯骨髓抑制無頭痛、無明顯脫發(fā)。第十七頁，共31頁。替莫唑胺替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）,是一個新型口服的廣譜抗腫瘤藥，毒性低，在機體能廣泛分布。商品名為Temodal。美國FDA于1999年8月批準(zhǔn)替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性GBM或間變性星形細(xì)胞瘤。第十八頁，共31頁。替莫唑胺—新型咪唑四嗪類藥物替莫唑胺是第二代咪唑四嗪類前藥的一個新成員,口服TMZ后因其分子量適中具有脂溶性，因此能通過血腦屏障，能迅速完全被吸收，1h血藥濃度達最高峰。在pH>7.0的環(huán)境中，替莫唑胺可轉(zhuǎn)化為MTICMTIC可自發(fā)降解為AIC和甲基化重鹽離子

甲基化重鹽離子屬反應(yīng)性親核藥物，可形成DNA加合物AIC是嘌呤生物合成途徑的中間產(chǎn)物，最終將形成核酸第十九頁，共31頁。生理pH條件下，替莫唑胺可自發(fā)轉(zhuǎn)化為［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］（MTIC）DennyBJetal.Biochemistry

1994;33:9045替莫唑胺—新型咪唑四嗪類藥物AIC:5-氨基咪唑-4-甲酰胺，經(jīng)腎臟排泄甲基化重氮陽離子替莫唑胺具有明顯的優(yōu)勢,由于生理環(huán)境的pH值在7.35~7.45之間變化，因此替莫唑胺可自發(fā)轉(zhuǎn)化為具有活性的烷化劑第二十頁，共31頁。替莫唑胺通過DNA甲基化發(fā)揮細(xì)胞毒作用DNA甲基化是替莫唑胺產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的主要機制：甲基化重氮陽離子是一種活性甲基化化合物，能夠?qū)⒓谆D(zhuǎn)移到DNA上，引起DNA蓄積性損傷，并最終經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡。第二十一頁，共31頁。替莫唑胺作用機制示意圖第二十二頁，共31頁。SPRI,dataonfile替莫唑胺的藥代動力學(xué)特征口服生物利用度：100%迅速完全吸收達峰時間(Tmax)=0.39~1.33h可透過血腦屏障腦脊液:血漿=28~30%快速排泄，重復(fù)用藥無蓄積作用半衰期（t?）=1.8h第二十三頁，共31頁?？诜奖悖锢枚冉咏?00%NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-291.第二十四頁，共31頁。重復(fù)用藥，無蓄積性毒性NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-291.第二十五頁，共31頁。該研究也提示：腫瘤病灶內(nèi)濃度顯著高于正常腦組織內(nèi)濃度BuclinT,etal.ClinCancerRes.2004;10:3728-3736.NeslandsESCancertreatRev1997;23:35-61.有效透過血腦屏障，迅速進入腦脊液，直達腫瘤病灶第二十六頁，共31頁。

SPRI,dataonfile替莫唑胺的安全性非血液學(xué)不良反應(yīng)惡心、嘔吐和頭痛最為常見（發(fā)生率6%）惡心與嘔吐輕中度，呈自限性標(biāo)準(zhǔn)止吐治療容易控制頭痛常見于多數(shù)患者，但未判定與治療用藥的因果關(guān)系無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性無脫發(fā)良好耐受未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性器官毒性反應(yīng)第二十七頁，共31頁。SPRI,dataonfile替莫唑胺的安全性血液學(xué)不良反應(yīng)輕中度骨髓抑制

容易處理，在7~10天內(nèi)恢復(fù)最低點于每28天周期的第21~28天出現(xiàn)非蓄積性劑量限制性毒性反應(yīng)(DLT)：血小板減少癥±中性粒細(xì)胞減少癥替莫唑胺同步放化療期間3-4級血液學(xué)毒性發(fā)生率僅為7%第二十八頁，共31頁。替莫唑胺耐受性良好最常見的血液學(xué)毒性：血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥通常在1-2周內(nèi)迅速恢復(fù)未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制替莫唑胺同步化放療期間3-4級血液學(xué)毒性發(fā)生率僅7%替莫唑胺同步化放療并未顯著增加嚴(yán)重感染、疲勞等毒性S