干擾素治療慢性乙肝

干擾素治療慢性乙肝第1頁/共29頁2單純的病毒復(fù)制并不損傷肝臟第2頁/共29頁3慢性乙肝的本質(zhì)是由病毒引發(fā)的免疫清除給肝細胞帶來的損傷免疫系統(tǒng)第3頁/共29頁4免疫清除不徹底是乙肝治療的困難所在母嬰傳播免疫耐受期不識別不攻擊免疫清除期：清除與病毒的較力病毒占上風(fēng)復(fù)發(fā)清除力占上風(fēng)治愈成功乙肝的自然演變史第4頁/共29頁5針對乙肝的本質(zhì)，

免疫調(diào)控與直接抗病毒兼而有之

——干擾素的抗病毒治療第5頁/共29頁6干擾素的發(fā)現(xiàn)源于對病毒的“干擾”1957年AlickIsaacs和JeanLindenmann從流感病毒的雞胚試驗中發(fā)現(xiàn)了可以一種干擾流感病毒生長的物質(zhì)——干擾素圖中標記者為Isaacs第6頁/共29頁7干擾素的生物學(xué)作用直接抗病毒作用免疫調(diào)節(jié)作用抗細胞增殖作用抗肝纖維化作用第7頁/共29頁8干擾素抗病毒治療的作用機理干擾素免疫細胞乙肝病毒肝細胞干擾素的免疫抗病毒作用干擾素乙肝病毒肝細胞干擾素的直接抗病毒作用抗病毒蛋白免疫系統(tǒng)活化第8頁/共29頁9干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用干擾素可以病毒標記物（抗原）的表達，從而使其更容易被機體免疫系統(tǒng)所識別[1]干擾素還可以直接促進具有殺傷功能的細胞（NKs）的活化，增強其功能[2]ProcNatlAcad

Sci1973;70:2785–8.JExpMed1978;147:1314–33.第9頁/共29頁10B細胞抗體抗-HBs抗-HBe抗-HBcT細胞免疫殺傷細胞免疫殺傷細胞免疫殺傷細胞干擾素的免疫調(diào)控抗病毒作用免疫細胞免疫系統(tǒng)活化第10頁/共29頁11干擾素的發(fā)展演變的第一次飛躍

——純化技術(shù)1960年IonGresser從人體血細胞中純化出干擾素1975年DNA重組技術(shù)出現(xiàn)1975年羅氏研發(fā)部委派StanStein等與科學(xué)家Pestka共同進行人類白細胞干擾素（現(xiàn)已知為干擾素）的純化1978年P(guān)estka干擾素cDNA克隆成功并發(fā)表于Science雜志1990年P(guān)estka等與Genentech合作利用單克隆技術(shù)純化干擾素及干擾素

注：Genentech為羅氏致力于生物工程技術(shù)的子公司TheHistoryofInterferon:AnInterviewwithSidPestkaisicrnewsletter第11頁/共29頁12干擾素發(fā)展過程中的第二次飛躍

——聚乙二醇化（PEG）

突破普通干擾素的局限第12頁/共29頁13普通干擾素的局限性血清濃度波動大過高峰濃度導(dǎo)致可能較重的不良反應(yīng)，過低的谷濃度導(dǎo)致病毒重新復(fù)制和反跳全身分布廣泛腎臟清除率高血清半衰期短（2至5小時）易被免疫系統(tǒng)識別臨床療效不理想ROFERONa-A.PDR

?.56thed.2002.INTRONaA.PDR

?.56thed.2002.

PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.第13頁/共29頁14聚乙二醇化：提高藥物的臨床有效性增加藥物的溶解度增加藥物的酶水解穩(wěn)定性減弱蛋白質(zhì)藥物的免疫原性、抗原性減少血藥濃度的波動，降低不良反應(yīng)改變藥物的分布，降低腎臟清除率，延長藥物半衰期，減少用藥頻率第14頁/共29頁15聚乙二醇化使穩(wěn)定的血藥濃度成為可能時間血清水平大劑量普通干擾素1周常規(guī)劑量普通干擾素

聚乙二醇干擾素GluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567第15頁/共29頁16干擾素抗病毒臨床應(yīng)用的發(fā)展1988年FDA批準羅擾素（由羅氏生產(chǎn)的IFN-α）用于尖銳濕疣的治療1991年FDA批準干擾素α用于治療非甲非乙型肝炎（現(xiàn)已知為丙型肝炎）1992年干擾素α成為第一個被FDA批準用于乙型肝炎治療的藥物2002年FDA批準聚乙二醇干擾素α-2a用于丙肝的治療2005年FDA批準聚乙二醇干擾素α-2a用于乙肝的治療第16頁/共29頁17干擾素都有哪些選擇？普通干擾素第一代長效干擾素（聚乙二醇干擾素α-2b）商品名：佩樂能第二代長效干擾素（聚乙二醇干擾素α-2a）商品名：派羅欣長效干擾素是病毒性肝炎治療的趨勢第17頁/共29頁18普通干擾素治療慢性乙肝的特點優(yōu)勢兩種作用機理確定的治療時間對疾病轉(zhuǎn)歸和無并發(fā)癥生存的積極影響不足較低的持續(xù)應(yīng)答率12%左右一周3次皮下給藥副作用較大不能用于失代償性肝硬化第18頁/共29頁19聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點051015202530應(yīng)答率*(%)4.5MIU

IFN-2a180μg

聚乙二醇干擾素-2a(派羅欣)12%28%n=51n=46應(yīng)答的概念為：e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換CooksleyWGE,etal.JournalofHepatitis2003.與普通干擾素相比，聚乙二醇干擾素可明顯提高臨床治療的效果。第19頁/共29頁20聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點較核苷類似物更高的應(yīng)答率，更低的復(fù)發(fā)率部分患者停藥后復(fù)發(fā)部分患者停藥后出現(xiàn)效果Lauetal.AASLD2004第20頁/共29頁21PEG分子大小不同：在一定范圍內(nèi)，PEG分子越大，干擾素體內(nèi)活性越高PEG分子形狀:分枝狀分子較線形PEG分子更穩(wěn)定PEG分子結(jié)合?。乎０锋I較氨基甲酸乙酯鍵更穩(wěn)定第一代PEG干擾素:小分子線性PEG干擾素（12KD）第二代PEG干擾素:大分子支鏈PEG干擾素（40KD）兩種聚乙二醇分子的差異第21頁/共29頁22聚乙二醇化:體內(nèi)、體內(nèi)生物活性的平衡當PEG分子量增加體外藥物活性體內(nèi)藥物活性增加體外藥物活性不能代表體內(nèi)藥物生物活性BailonP,etal.BioconjugChem2001;12:195–202.聚乙二醇（PEG）分子量增加(kDa)體內(nèi)細胞增殖(x103/mm3)細胞培養(yǎng)分析（相當于天然分子的%）

1620181412108642020406080體內(nèi)生物活性體外生物活性第22頁/共29頁23根據(jù)體重確定劑量聚乙二醇化干擾素α-2a2固定劑量為凍干制劑每次注射前需要溶解為穩(wěn)定的水溶液PFS可供直接注射兩種聚乙二醇干擾素的差異1.PEG-Intron?.PDR

?.56thed.2002.2.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.聚乙二醇化干擾素α-2b1第23頁/共29頁24兩種聚乙二醇干擾素的藥代動力學(xué)差異PegIntron?ProductInformation第24頁/共29頁25020406080100120140160180基因型(1型或非1型)病毒載量年齡ALT水平組織學(xué)變化人種體重利巴韋林劑量美國和非美國人性別體重對大分子聚乙二醇干擾素的療效影響很小WaldChi-SquareRochedataonfile.第25頁/共29頁26體重對大分子聚乙二醇干擾素的療效無影響

<60kg

60-80kg

>80kg010203040SVR(%)

42.86%

40%50n=50n=7n=49

42.86%3組均為PEG-IFNα-2a（40KD）（派羅欣?）治療組，F(xiàn)isher’s精確檢驗P=0.9514派羅欣?丙肝中國注冊臨床試驗基于丙肝的臨床研究第26頁/共29頁27體重可影響小分子聚乙二醇干擾素的療效ScheringCorporation,dataonfileMannsetal.,Lancet2001固定劑量的PEG-IFNα-2b（12KD）+利巴韋林1,