醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)試和說明書備案李瑤

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)試和說明書備案李瑤第1頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三第一部分：相關(guān)法規(guī)及文件第二部分：監(jiān)督檢查要求第三部分：監(jiān)督檢查中常見問題第四部分：說明書變更告知主要內(nèi)容第2頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第650號(hào)）

第二章醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)與備案第十八條開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，在有資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，并向臨床試驗(yàn)提出者所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府食品藥品監(jiān)督管理部門備案?！谑艞l第三類醫(yī)療器械進(jìn)行臨床試驗(yàn)對(duì)人體具有較高風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)對(duì)人體具有較高風(fēng)險(xiǎn)的第三類醫(yī)療器械目錄由國務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門制定、調(diào)整并公布。相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件第3頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第4號(hào)）第二十三條開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，在取得資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行。臨床試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系的相關(guān)要求。相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件第4頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號(hào)）第三十二條第三類產(chǎn)品申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)選定不少于3家（含3家）、第二類產(chǎn)品申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)選定不少于2家（含2家）取得資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，按照有關(guān)規(guī)定開展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系的相關(guān)要求。第三十三條申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽訂臨床試驗(yàn)合同，參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則制定并完善臨床試驗(yàn)方案，免費(fèi)提供臨床試驗(yàn)用樣品，并承擔(dān)臨床試驗(yàn)費(fèi)用。第三十四條臨床試驗(yàn)病例數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康摹⒔y(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則確定。臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則另行發(fā)布。相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件第5頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》（總局通告2014年第14號(hào)）《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2014年第16號(hào)）《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（總局通告2015年第14號(hào)）《關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)備案有關(guān)事宜的公告》（總局公告2015年第87號(hào)）《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第25號(hào)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》解讀《食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于貫徹實(shí)施<醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范>的通知》（食藥監(jiān)辦械管〔2016〕41號(hào)）相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件第6頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三《規(guī)范》適用范圍本規(guī)范所稱醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，是指對(duì)擬申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗(yàn)證的過程，在中華人民共和國境內(nèi)開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)遵循本規(guī)范，本規(guī)范不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。1.擬申請(qǐng)注冊(cè)的產(chǎn)品的臨床研究適用本規(guī)范。其他產(chǎn)品的臨床研究應(yīng)執(zhí)行衛(wèi)生部門有關(guān)規(guī)定，如《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展臨床研究項(xiàng)目管理辦法的通知》（國衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2014〕80號(hào)）：第二條本辦法所稱臨床研究是指在醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)內(nèi)開展的所有涉及人的藥品（含試驗(yàn)藥物，下同）和醫(yī)療器械（含體外診斷試劑，下同）醫(yī)學(xué)研究及新技術(shù)的臨床應(yīng)用觀察等。2.體外診斷試劑產(chǎn)品不適用本規(guī)范。《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2014年第16號(hào)）醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范第7頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三《規(guī)范》主要內(nèi)容第一章總則，共五條：立法目的與依據(jù)，適用范圍，并明確了各監(jiān)管部門的職責(zé)。第二章臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備，共七條：明確了啟動(dòng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)必須具備的軟硬件條件，規(guī)定了臨床試驗(yàn)倫理審查、行政審批、屬地備案等要求。第三章受試者權(quán)益保障，共十三條：對(duì)保障受試者合法權(quán)益做出具體規(guī)定。遵循的倫理準(zhǔn)則，倫理審查與知情同意。實(shí)施倫理保護(hù)的具體措施，規(guī)定在試驗(yàn)前和試驗(yàn)過程中應(yīng)當(dāng)向倫理委員會(huì)提交的資料和報(bào)告。受試者享有知情、隨時(shí)退出的權(quán)利和具體執(zhí)行的方法，并對(duì)知情同意書的內(nèi)容、修改和簽署前的準(zhǔn)備、一般情況和特定情況下如何獲取知情同意等做出了詳細(xì)的規(guī)定。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范第8頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三《規(guī)范》主要內(nèi)容第四章臨床試驗(yàn)方案，共四條：對(duì)臨床試驗(yàn)方案的組織制定、內(nèi)容和修訂等方面做出規(guī)定。明確了申辦者是醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案制定的組織者。對(duì)安全性和有效性未經(jīng)證實(shí)的全新產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)提出要求。明確了醫(yī)療器械多中心臨床試驗(yàn)的定義和實(shí)施的要求。第五章倫理委員會(huì)職責(zé)，共八條：倫理委員會(huì)的組成、構(gòu)建、工作程序、職責(zé)、需要審議的要點(diǎn)。倫理審查中應(yīng)當(dāng)包括對(duì)該臨床試驗(yàn)科學(xué)性的審查。倫理委員會(huì)具有同意臨床試驗(yàn)開展、暫?；蚪K止臨床試驗(yàn)的權(quán)力。第六章申辦者職責(zé)，共二十一條：對(duì)申辦者主要職責(zé)和提供的文件做出了規(guī)定，還規(guī)定了監(jiān)查員及核查員的選定、工作范圍和承擔(dān)的責(zé)任。明確了申辦者對(duì)臨床試驗(yàn)的真實(shí)性、試驗(yàn)用醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的安全性負(fù)責(zé)。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范第9頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三《規(guī)范》主要內(nèi)容第七章臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者職責(zé)，共二十一條：對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者的職責(zé)要求，規(guī)定了研究者的資格條件，明確了臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者在試驗(yàn)前、過程中、試驗(yàn)后的職責(zé)。研究者應(yīng)采取有關(guān)措施，保護(hù)受試者的生命和健康，維護(hù)受試者的權(quán)利。第八章記錄與報(bào)告，共七條：臨床試驗(yàn)過程任何觀察與發(fā)現(xiàn)的記錄的要求和臨床試驗(yàn)報(bào)告編制要求。第九章試驗(yàn)用醫(yī)療器械管理，共三條：對(duì)試驗(yàn)用醫(yī)療器械標(biāo)識(shí)、記錄和使用進(jìn)行了規(guī)定。第十章基本文件管理，共三條：對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)前、過程中和試驗(yàn)后形成的有關(guān)文件保管的規(guī)定。第十一章附則，共四條：用語的含義，特定事項(xiàng)的說明，實(shí)施日期。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范第10頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三《規(guī)范》與原規(guī)定的主要不同點(diǎn)取消了“醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)分醫(yī)療器械臨床試用和醫(yī)療器械臨床驗(yàn)證”要求。明確了監(jiān)管職責(zé)：備案、審批。明確了“試驗(yàn)用醫(yī)療器械的研制應(yīng)當(dāng)符合適用的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求”。特別注重對(duì)受試者權(quán)益的保護(hù)，在制度和要求上進(jìn)行了完善。提出多中心臨床試驗(yàn)的概念，并對(duì)多中心臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)和實(shí)施提出了多項(xiàng)具體要求。對(duì)臨床試驗(yàn)各方責(zé)任和義務(wù)予以強(qiáng)化，分章節(jié)對(duì)申辦者、倫理委員會(huì)、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者的職責(zé)進(jìn)行了明確規(guī)定。引入器械缺陷的概念，規(guī)定了處理和報(bào)告程序。完善了臨床試驗(yàn)記錄、試驗(yàn)用醫(yī)療器械、基本文件等臨床試驗(yàn)重要環(huán)節(jié)管理的要求。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范第11頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三《關(guān)于開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第98號(hào)）檢查范圍：回顧性檢查，對(duì)總局在審注冊(cè)申請(qǐng)中2016年6月1日前開展的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施抽查，食品藥品監(jiān)管總局將對(duì)抽查的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目發(fā)布通告。檢查依據(jù)：《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（食品藥品監(jiān)管總局令第4號(hào)）、《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（食品藥品監(jiān)管總局令第5號(hào)）、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（原食品藥品監(jiān)管局令第5號(hào)）以及體外診斷試劑臨床試驗(yàn)（研究）技術(shù)指導(dǎo)原則等相關(guān)要求，制定《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)（2016年）》。食品藥品監(jiān)管總局將按照上述醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)對(duì)抽查的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行監(jiān)督檢查。監(jiān)督檢查要求第12頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三《關(guān)于開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第98號(hào)）檢查結(jié)論判定：（一）有以下情形之一的判定為存在真實(shí)性問題：1.注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤坏呐R床試驗(yàn)資料與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的相應(yīng)臨床試驗(yàn)資料不一致的；2.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能溯源的；3.受試產(chǎn)品/試驗(yàn)用體外診斷試劑或試驗(yàn)用樣本不真實(shí)的。（二）未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題，但臨床試驗(yàn)過程不符合醫(yī)療器械相關(guān)規(guī)定要求的，判定為存在合規(guī)性問題。（三）未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性和合規(guī)性問題的，判定為符合要求。檢查結(jié)果處理：對(duì)存在真實(shí)性問題的，依據(jù)法規(guī)等相關(guān)規(guī)定進(jìn)行處理，對(duì)相應(yīng)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)不予注冊(cè)。不涉及真實(shí)性但存在合規(guī)性問題的，對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)資料和監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行安全性有效性綜合評(píng)價(jià)，作出是否批準(zhǔn)注冊(cè)的決定。監(jiān)督抽查情況和處理結(jié)果面向社會(huì)公布。監(jiān)督檢查要求第13頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三1.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇：規(guī)定：兩個(gè)或兩個(gè)以上為經(jīng)資質(zhì)認(rèn)定且在有效期內(nèi)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中進(jìn)行。多中心：按照同一方案，在三個(gè)及以上（含三個(gè)）臨床試

驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)施試驗(yàn)。IVD：省級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生單位問題：試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)、專業(yè)資質(zhì)有效期兩家機(jī)構(gòu)：不屬于多中心試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)各自做試驗(yàn)，分別出具報(bào)告且應(yīng)當(dāng)獨(dú)立符合相關(guān)要求

監(jiān)督檢查中常見問題第14頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三2.倫理審查：規(guī)定：倫理委員會(huì)保存所審查的文件資料，審查的方案/知情同意書版本及內(nèi)容與執(zhí)行的版本及內(nèi)容一致

IVD：如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn)，可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。問題：倫理審查版本;修改情況：如方案修改、知情同意書修改等;簽章、意見;注：多中心的臨床試驗(yàn)

監(jiān)督檢查中常見問題第15頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三3.臨床試驗(yàn)開展時(shí)間規(guī)定：第七條……質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果包括自檢報(bào)告和具有資質(zhì)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的一年內(nèi)的產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)合格報(bào)告。問題：時(shí)間節(jié)點(diǎn)——簽訂合同/協(xié)議注：多中心的臨床試驗(yàn)監(jiān)督檢查中常見問題第16頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三4.臨床試驗(yàn)備案規(guī)定：第十二條臨床試驗(yàn)前，申辦者應(yīng)當(dāng)向所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門備案。五、申辦者完成臨床試驗(yàn)備案后，對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目起止日期有變化的，應(yīng)當(dāng)于變化后10個(gè)工作日內(nèi)告知原備案管理部門并留有信息變更的記錄?！獓沂称匪幤繁O(jiān)督管理總局關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)備案有關(guān)事宜的公告（2015年第87號(hào)）問題：發(fā)生變化：方案、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)等監(jiān)督檢查中常見問題第17頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三5.臨床試驗(yàn)部分問題：臨床試驗(yàn)方案及其修改，是否經(jīng)倫理委員會(huì)審查同意或者備案實(shí)施者是否向臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)須知》，內(nèi)容是否符合有關(guān)要求實(shí)施者是否對(duì)參加臨床試驗(yàn)人員進(jìn)行了培訓(xùn)，是否有培訓(xùn)記錄臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是否保存受試產(chǎn)品及臨床試驗(yàn)相關(guān)文件物品的交接記錄簽署的知情同意書版本、簽署日期與通過倫理審查日期、簽署的內(nèi)容是否完整、規(guī)范臨床試驗(yàn)過程是否遵循臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)過程是否實(shí)施監(jiān)查、是否有監(jiān)查記錄監(jiān)督檢查中常見問題第18頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三6.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理問題：受試者鑒認(rèn)文件，是否可以溯源，并且具有關(guān)聯(lián)性病例報(bào)告表填寫是否完整，內(nèi)容是否在原始病歷、檢驗(yàn)記錄等原始記錄中可追溯臨床試驗(yàn)中發(fā)生的不良事件是否均按規(guī)定記錄和處理，并與臨床試驗(yàn)報(bào)告一致監(jiān)督檢查中常見問題第19頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三7.受試產(chǎn)品的管理問題：產(chǎn)品是否有具備資質(zhì)的檢測機(jī)構(gòu)出具的結(jié)論合格的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告受試產(chǎn)品的管理記錄是否完整，數(shù)量是否相符IVD：儀器設(shè)備是否具有使用記錄，使用記錄與臨床試驗(yàn)是否吻合監(jiān)督檢查中常見問題第20頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三8.申報(bào)資料的情況問題：注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)方案/報(bào)告版本及內(nèi)容是否與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的版本及內(nèi)容一致注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)報(bào)告中數(shù)據(jù)是否與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的原始記錄和原始數(shù)據(jù)一致注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)報(bào)告中臨床試驗(yàn)人員簽名及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽章是否屬實(shí)監(jiān)督檢查中常見問題第21頁，共25頁，2023年，2月20日，星期三9.科學(xué)性問題設(shè)計(jì)問題：是否設(shè)置對(duì)照組樣本量入排標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)時(shí)間：持續(xù)時(shí)間、隨訪時(shí)間不良事件：定義、報(bào)告監(jiān)督檢查中常見