藥理學(xué)教學(xué)課件：糖尿病的基礎(chǔ)和臨床

糖尿病的基礎(chǔ)和臨床2中國人2型糖尿病發(fā)病率:9.7%NEJM2010胰島素是降低血糖的最主要激素4胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）結(jié)腸和遠(yuǎn)端回腸的內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生DPP-Ⅳ降解激胰島素分泌、抑制胰高血糖素保護胰腺β細(xì)胞抑制胃排空5生理性胰島素的釋放能量代謝彈性降低

是糖尿病的基本特征糖尿病患者胰島素分泌減少lancet2009HOMA2-%B:胰島B細(xì)胞的功能，表明12年前胰島素已代償性升高，前3年進一步升高血糖發(fā)病前12年已逐漸升高糖尿病患者餐后胰島素分泌減少Impairedglucosetolerance，IGT胰島素分泌減少?功能性還是器質(zhì)性?10胰腺保護與PKD(PKC)通路

副交感神經(jīng)(M膽堿受體/PLC/DAG)刺激胰島素分泌及其受體上調(diào),同時抑制胰腺凋亡PKDMAPK炎癥因子副交感神經(jīng)胰島素降血糖機制示意圖食欲調(diào)節(jié)機制下丘腦弓狀核Leptin：瘦素Insulin：胰島素Ghrelin：生長激素促分泌激素受體的內(nèi)源性配體13胰島素生理作用促進葡萄糖轉(zhuǎn)化生成糖元和/或脂肪,同時加速葡萄糖的利用;促進蛋白質(zhì)的合成代謝促進細(xì)胞生長,改善其功能，抑制凋亡(保護腎臟的足細(xì)胞、增強內(nèi)皮細(xì)胞功能；促進腫瘤、衰老和心衰)14胰島素臨床應(yīng)用糖尿病極化液(急性心肌梗塞)T1DMT2DM(HbA1c>9%)酮癥酸中毒合并嚴(yán)重感染等胰島素10U10%氯化鉀10ml10%葡萄糖液500ml

糖尿病患者發(fā)病前5年胰島素敏感性漸進性降低

lancet2009HOMA2-%S：胰島素敏感程度,表明至少發(fā)病前12年就存在胰島素抵抗16胰島素抵抗糖尿病前期胰島素水平已經(jīng)升高，代償性的高胰島素血癥最終不能降下血糖而發(fā)病近半數(shù)國內(nèi)成人糖尿病前期(JAMA2013)抵抗機制主要發(fā)生在受體后水平胰島素抵抗機制：

受體下調(diào)骨骼肌細(xì)胞中脂肪導(dǎo)致胰島素抵抗GLUT4:葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，IRS-1:胰島素受體底物Tyrosine:酪氨酸Diabetes1999,48:1600-6炎癥因子導(dǎo)致胰島素抵抗IKK:IKappakinase20PPARr激動藥作用機制示意圖NF-KBPPARα對血脂的調(diào)節(jié)作用①②③④①22羅格列酮抑制PPAR273位的色氨酸磷酸化NEJM2010;363:2667-923羅格列酮Rosiglitazone激動PPAR-γ,改善胰島素抵抗恢復(fù)PPAR-γ活性（肥胖產(chǎn)生的炎癥因子或攝入大量脂肪時所致PPAR-γ磷酸化）TZDs磷酸化的PPAR-γ抑制肥胖作用減弱24TZDs不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)少心血管疾病患者慎用水腫,體重增加偶見肝毒性25二甲雙胍

Metformin激活A(yù)MPK,改善胰島素抵抗糖尿病早期首選藥，作為基礎(chǔ)降糖藥適用于疾病的各個時期，糖尿病前期應(yīng)用可減少糖尿病的發(fā)病率減輕體重不良反應(yīng)有胃腸反應(yīng)、乳酸血癥26糖尿病的預(yù)防2.8年內(nèi)生活方式干預(yù)減少58%,二甲雙胍減少31%糖尿病的發(fā)生

NEJM2002;346:393–40310年隨訪后3個組糖尿病的發(fā)生率相同