藥理學(xué)教學(xué)課件：第26章 治療心力衰竭的藥物

第二十六章治療心力衰竭的藥物臨床案例現(xiàn)病史：58歲男性，因反復(fù)呼吸困難2年，加重3個(gè)月，體重增加8kg入院。入院前2年，在上一層樓后出現(xiàn)呼吸困難，有端坐呼吸，踝部水腫。此后癥狀逐漸加重，盡管間斷服用氫氯噻嗪治療。因陣發(fā)性夜間呼吸困難于半年前住院治療三周。近三個(gè)月他只能端坐入睡。夜尿（2-3次/夜），有重度水腫。既往史：高血壓史10年，用普萘洛爾和氫氯噻嗪治療效果欠佳，糖尿病家族史，無(wú)過(guò)敏史，未控制飲食。體格檢查：呼吸困難、發(fā)紺、心動(dòng)過(guò)速；BP160、100mmHg，脈搏100次/分，呼吸頻率28次/分，頸靜脈怒張。胸部查有濕啰音，四肢水腫。心臟查及舒張?jiān)缙诒捡R律，肝大，肝經(jīng)頸靜脈回流征陽(yáng)性。輔助檢查：胸片提示雙側(cè)少量胸腔積液，心臟擴(kuò)大；心電圖左室面，高電壓，未見(jiàn)ST-T缺血樣改變；超聲心電圖測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑59mm，射血分?jǐn)?shù)為30%-40%該患者的疾病診斷及用藥方案？端坐呼吸頸靜脈怒張水腫congestiveheartfailure，CHFbasalcongestionbasalcongestionfullfuzzyhilum心衰是什么？

WhatisHeartFailure?結(jié)構(gòu)性和功能性心肌失調(diào)-缺血性心肌病(冠心病,心肌梗塞)-心肌炎(病毒性,美洲錐蟲(chóng)病)-毒素(酒精,細(xì)胞毒性藥)-瓣膜病變-肺病-高血壓-延續(xù)性心律失常心室功能損失-缺血性心肌病(冠心病,心肌梗塞)-心肌炎(病毒性,美洲錐蟲(chóng)病)-毒素(酒精,細(xì)胞毒性藥)-瓣膜病變-肺病-高血壓-延續(xù)性心律失常心室充盈VentricularFilling心室射血Ejection因影響給心肌帶來(lái)：-負(fù)荷-創(chuàng)傷心力衰竭（heartfailure）？由各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一種臨床綜合征。指心肌收縮力下降使心排出量不能滿足機(jī)體代謝的需要，導(dǎo)致器官、組織血液灌注不足同時(shí)出現(xiàn)體循環(huán)和（或）肺循環(huán)淤血的表現(xiàn)。心臟收縮和舒張功能障礙動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足肺循環(huán)和體循環(huán)淤血充血性心力衰竭(CHF)左心衰竭

主要表現(xiàn)為肺循環(huán)淤血和心排血量降低的綜合征。1.肺循環(huán)淤血為主的癥狀(1)呼吸困難（RespiratoryDistress,Breathlessness）勞力性；夜間陣發(fā)性；端坐呼吸；急性肺水腫(2)咳嗽(Cough)、咯痰(Sputum)和咯血(Hemoptysis)2.心排血量降低為主的癥狀

主要為疲乏無(wú)力(Fatigueandweakness)、發(fā)紺(Cyanosis)等。3.體征：(1)心臟增大（Cardiomegaly）(2)奔馬律（Gallopsounds）(3)肺羅音（PulmonaryRales）包括濕羅音（bubblingrales）、哮鳴音（wheezes）和干羅音（rhonchi）(4)部分病人有交替脈（PulsesAlternates）(5)原有心臟病的體征右心衰竭

主要表現(xiàn)為體循環(huán)淤血為主的綜合征癥狀：主要有：煩悶不適（discomfort）、食欲不振（Anorexia）、惡心（nausea）、嘔吐（Vomiting）、腹脹（Bloating）、便秘（Constipation）、少尿（Oliguria）、夜尿（Nocturia）等。體征：

(1)

頸靜脈充盈或怒張，代表全身靜脈壓增高。半臥位，HepatojugularReflux肝頸返流征

(2)充血性肝腫大（CongestiveHepatomegaly）和壓痛

(3)水腫（Edema）

(4)胸水和腹水（HydrothoraxandAscites）

(5)其它：心臟增大，奔馬律、三尖瓣收縮期雜音心功能分級(jí)（FunctionalClassification） NYHA分級(jí)Ⅰ級(jí)體力活動(dòng)不受限制。日?；顒?dòng)不引起乏力、心悸或呼吸困難等癥狀。II級(jí)體力活動(dòng)輕度受限制。休息時(shí)無(wú)癥狀，日?；顒?dòng)即可引起乏力、心悸或呼吸困難。III級(jí)體力活動(dòng)明顯受限。休息時(shí)無(wú)癥狀，輕于日常的活動(dòng)即可引起上述癥狀。Ⅳ級(jí)不能從事任何體力活動(dòng)。休息時(shí)亦有癥狀，體力活動(dòng)后加重。（NYHA）心功能的分級(jí)和心衰的分度心功能分為四級(jí)，心衰分為三度：

I級(jí)、II級(jí)、III級(jí)、IV級(jí)

I度、II度、III度心衰發(fā)生發(fā)展的各階段出自2014心力衰竭診斷和治療指南第一節(jié)

心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物的分類左心室功能受損↓血液輸出量↓血壓自身調(diào)節(jié)/補(bǔ)償機(jī)制Frank-Starling機(jī)制神經(jīng)激素反應(yīng)

血液輸出量

(收縮能力增加，心率增加)血壓

(血管收縮，血液量增加)心臟負(fù)荷

(前負(fù)荷,后負(fù)荷)心衰的惡性循環(huán)

ViciousCycleofHeartFailure慢性病

一般來(lái)說(shuō)一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化1.功能變化①收縮功能障礙（心肌收縮性↓）②舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心

室的順應(yīng)性↓）③血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、

心臟指數(shù)↓；心室壓、左、右室舒張末壓、右

房壓↑）2.結(jié)構(gòu)變化①心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量↓）②心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等↑）堆積，

心肌組織纖維化③心肌肥厚與心室重構(gòu)二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化早期代償，后期惡化1.交感神經(jīng)系統(tǒng)激活——NE濃度↑2.RAAS激活——AngⅡ濃度↑（循環(huán)與局部組織）3.精氨酸加壓素↑——血管收縮4.內(nèi)皮素↑：收縮血管，促生長(zhǎng)致心室重構(gòu)心房利鈉肽、腦利鈉肽、腎上腺髓質(zhì)素：舒血管、減少水

鈉潴留三、受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變化1.1受體下調(diào)，密度↓2.1受體與Gs蛋白脫耦聯(lián)，Gs↓→心臟對(duì)1受體激動(dòng)藥敏感性↓，cAMP↓，細(xì)胞內(nèi)鈣減少，心肌收縮↓3.G蛋白耦聯(lián)受體激酶活性↑

受體阻斷藥治療CHF的依據(jù)四、治療CHF藥物的分類1.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等；（2）血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥:氯沙坦等；（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯2.利尿藥:氫氯噻嗪、呋塞米等3.β受體阻斷藥:卡維地洛、美托洛爾等4.正性肌力藥

強(qiáng)心苷類:地高辛等

非苷類正性肌力藥:米力農(nóng)、維司力農(nóng)等5.擴(kuò)血管藥:硝酸異山梨酯、肼屈嗪等6.鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥

心衰的常規(guī)治療過(guò)去:強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管現(xiàn)在:以神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為主的三大類或四大類藥物的聯(lián)合應(yīng)用,即利尿劑、ACEI、β受體阻斷劑的聯(lián)合應(yīng)用，必要時(shí)再加地高辛。

第二節(jié)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI)

卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）貝那普利（benazapril）雷米普利（ramipril）激肽系統(tǒng)RAS系統(tǒng)血管緊張素原腎素AngⅠ糜酶旁路AngⅡACE激肽原緩激肽失活A(yù)T1RAT2R升血壓;心血管重構(gòu)釋放NO,部分對(duì)抗AT1R功能ACEI【治療CHF的作用機(jī)制】①降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷——抑制體循

環(huán)與局部組織ACE→AngⅡ↓,緩激肽↑,擴(kuò)張血

管，降低后負(fù)荷②減少醛固酮生成——降低心臟前負(fù)荷③抑制心肌及血管重構(gòu)——抑制AngⅡ及醛固酮④對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響——降低全身血管阻力，增加心輸出量，并降低左室充盈壓、左室舒張末壓，改善心臟的舒張功能，↓腎血管阻力，腎血流量↑，腎小球?yàn)V過(guò)↑，尿量↑⑤降低交感神經(jīng)活性——恢復(fù)下調(diào)的βR的數(shù)量，并增加Gs蛋白量而CAMP↑，使血中兒茶酚胺和精氨酸加壓素↓，副交感神經(jīng)張力↑【臨床應(yīng)用】一線藥物－廣泛用于治療心力衰竭改善血流動(dòng)力學(xué)，改善左心室功能提高運(yùn)動(dòng)耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚改善生活質(zhì)量，降低死亡率為治療CHF的基礎(chǔ)藥物，多與利尿藥合用二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥

①治療CHF作用同ACEI，直接阻斷AT1R，完全拮抗AngⅡ的作用（ACE和糜酶途徑）②預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)③降低CHF的死亡率和再入院率④對(duì)緩激肽無(wú)影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫）常用藥物：氯沙坦（losartan）；纈沙坦（valsavtan）；厄貝沙坦（irbesartan）三、抗醛固酮藥醛固酮——保鈉排鉀，促生長(zhǎng)，刺激蛋白質(zhì)與膠原蛋白合成，阻止心肌攝取NE（誘發(fā)冠脈痙攣和心律失常）

“醛固酮逃逸現(xiàn)象”:短期使用醛固酮排鈉減少，長(zhǎng)期使用回到對(duì)照水平;在此短期使用ACEI醛固酮降低，長(zhǎng)期使用重新升高ACE抑制藥+螺內(nèi)酯第三節(jié)利尿藥中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達(dá)

帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利一線藥物用于各種心力衰竭的治療【藥理作用】1.水鈉排泄↑

血容量↓前負(fù)荷↓2.鈉排泄↑→胞內(nèi)Ca2+↓→

外圍阻力↓→后負(fù)荷↓3.改善心功能→心輸出量↑，緩解淤血癥狀

【臨床應(yīng)用】輕度CHF—單用噻嗪類中、重度CHF—袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用嚴(yán)重CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫

—靜注呋塞米注意：大劑量-有效循環(huán)血量↓-心排出量↓-心力衰竭↑反射性交感神經(jīng)興奮，腎血流量↓

低鉀-誘發(fā)心律失常第四節(jié)β受體阻斷藥常用藥物：美托洛爾（metoprolol）；比索洛爾（bisoprolol）；卡維地洛（carvedilol）.【藥理作用及機(jī)制】1.拮抗交感活性①阻斷心臟β受體，阻斷過(guò)量?jī)翰璺影返男呐K毒

性②上調(diào)β受體→改善β受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性，

促進(jìn)心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性③抑制RAAS，防止高濃度AngII對(duì)心臟的損害④改善心肌重構(gòu)⑤卡維洛爾阻斷α1受體，抗氧化2.抗心律失常與抗心肌缺血作用降低CHF病死率和猝死的重要機(jī)制【臨床應(yīng)用】擴(kuò)張型心肌病及缺血性CHF擴(kuò)張型心肌病是以心肌收縮期泵功能障礙引起充血性心力衰竭為主要特征的心肌病，是原發(fā)型心肌病最常見(jiàn)的類型。與病毒感染、免疫或遺傳等有關(guān)。擴(kuò)張型心肌病應(yīng)用注意1.小劑量（大劑量可加重心衰）2.療效發(fā)揮需3月3.合用其他抗CHF藥（如利尿藥、ACEI、強(qiáng)心

苷等）4.擴(kuò)張型心肌病CHF療效最佳。

嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、嚴(yán)重左室功能減退、明顯房

室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘慎用或禁用第五節(jié)正性肌力藥物強(qiáng)心苷（Cardiacglycosides)來(lái)源于植物，具有強(qiáng)心作用的苷類化合物

洋地黃毒苷—長(zhǎng)效地高辛—中效毛花苷丙—短效

毒毛花苷K—短效一、強(qiáng)心苷類

強(qiáng)心苷=苷元＋糖化學(xué)結(jié)構(gòu)【體內(nèi)過(guò)程】藥物起效時(shí)間給藥途徑t1/2洋地黃毒苷慢PO5-7d地高辛中PO33-36h毒毛花苷K快iv11h毛花甘丙快iv/PO【藥理作用】(一）對(duì)心臟的作用1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心臟→收縮加強(qiáng)、敏捷

不增加心肌耗氧量

心肌耗氧量：由心肌張力、心肌收縮強(qiáng)度、心率決定，故臨床常用心率和收縮壓的乘積來(lái)作為衡量心肌耗氧量的指標(biāo)特點(diǎn)：①加快心肌纖維縮短速度，心肌收縮敏捷—回心血量↑②加強(qiáng)衰竭心肌收縮力，增加心輸出量，不增加心肌耗氧量

心衰-收縮力↓→交感神經(jīng)（+）↑→迷走神經(jīng)（+）↓→外周阻力↑—心輸出量↓

心衰-心室容積↑，心率↑→心肌耗氧量↑作用機(jī)制－抑制Na+-K+-ATP酶正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20％）→細(xì)胞內(nèi)Na＋

↑，K+↓→

Na＋-Ca2+交換↑→內(nèi)Ca2+

↑（Ca2+內(nèi)流、釋放)—治療量中毒劑量：明顯抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶—心肌細(xì)胞內(nèi)嚴(yán)重缺鉀—心律失常

2.減慢心率作用（負(fù)性頻率）可顯著減慢心率加快及伴有房顫的心功能不全者的心率機(jī)制：①反射性興奮迷走神經(jīng)，抑制竇房結(jié)，減

慢心率②增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性過(guò)量—心動(dòng)過(guò)緩和傳導(dǎo)阻滯——阿托品3.對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理的影響電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性↓↑傳導(dǎo)性↑↓↓有效不應(yīng)期↓↓治療量—縮短心房和心室的APD和ERP反射性興奮迷走神經(jīng)及對(duì)迷走神經(jīng)中樞的興奮，可降低竇房結(jié)自律性、減慢房室傳導(dǎo)興奮迷走神經(jīng)，促進(jìn)K+外流，使心房肌細(xì)胞靜息電位加大，加快心房的傳導(dǎo)速度高濃度—可過(guò)度抑制Na+-K+-ATP酶，使細(xì)胞失鉀，最大舒張電位減小，使自律性提高，細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑可引起Ca2+振蕩，早后除極、滯后除極等中毒劑量—增強(qiáng)中樞交感活動(dòng)，出現(xiàn)心律失常（室性期前收縮、室性心動(dòng)過(guò)速）（二)對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用中毒劑量興奮延髓極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)—嘔吐興奮交感神經(jīng)中樞，引起快速型心律失常興奮腦干副交感神經(jīng)中樞，減慢心率和抑制房室傳導(dǎo)降低腎素活性，減少AngⅡ及醛固酮含量（三）利尿作用強(qiáng)心苷→改善心功能→腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)↑

Na+-K+-ATP酶↓（腎小管細(xì)胞）→Na+重吸收↓強(qiáng)心苷→抑制RAAS活性

（四）對(duì)血管的作用正常人：收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少心衰患者：強(qiáng)心苷抑制交感神經(jīng)，外阻降低，局部血流增加動(dòng)脈壓不變或略升

交感神經(jīng)活性降低作用超過(guò)縮血管效應(yīng)【臨床應(yīng)用】1.治療心力衰竭：主用于收縮功能障礙為主

最佳：有房顫伴心室率快的心力衰竭較好：伴高血壓性心臟病、瓣膜病、風(fēng)心、冠心病嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎無(wú)效較差：肺心病、活動(dòng)性心肌炎或嚴(yán)重心肌損傷擴(kuò)張性心肌病、心肌肥厚、舒張性心衰者不選—β受體阻斷藥、ACE抑制藥

2.心律失常心房顫動(dòng)：減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，減慢心室率，增加房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)隱匿性傳導(dǎo)：指自心房的沖動(dòng)傳入房室結(jié)后，因遞減傳導(dǎo)不能經(jīng)房室結(jié)進(jìn)入心室而隱沒(méi)在房室結(jié)中，但留下不應(yīng)期，阻止了其后沖動(dòng)的傳遞。心房撲動(dòng)：不均一縮短心房肌ERP，使房撲-房顫，且更易增加房室結(jié)的隱匿性傳導(dǎo)而減慢心室率陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：迷走神經(jīng)功能增強(qiáng)，降低心房的興奮性而終止【不良反應(yīng)】心臟毒性：快速型心律失常（室性早搏）—氯化鉀、利多卡因、苯妥英鈉

房室傳導(dǎo)阻滯

竇性心動(dòng)過(guò)緩等（最嚴(yán)重，最危險(xiǎn)；停藥指征之一）2.胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛

（早期中毒癥狀）3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢(mèng)、視力

模糊視覺(jué)障礙（黃、綠視，中毒先兆）

中毒救治：1.停藥2.注意誘發(fā)因素（低鉀、低鎂、高血鈣、嚴(yán)重肝

腎不全）3.快速型心律失常（KCl、利多卡因、苯妥英鈉）4.緩慢型心律失常（阿托品、異丙）5.嚴(yán)重中毒（地高辛）地高辛抗體Fab片段【藥物相互作用】1.奎尼丁提高地高辛血藥濃度2.提高地高辛血藥濃度胺碘酮、鈣結(jié)抗藥、普

羅帕酮3.苯妥英鈉降低地高辛濃度給藥方法全效量法（短期內(nèi)給以能發(fā)揮最大療效的劑量）—適用于急、重癥（中毒率達(dá)20％）每日維持量給藥方法（一）兒茶酚胺類

多巴胺、多巴酚丁胺、異布帕明多巴胺常靜注用于急性心衰

小劑量激動(dòng)D1、D2受體，增加腎血流量；

稍大劑量促進(jìn)NE釋放，增加心肌收縮力，增

加心輸出量；

大劑量激動(dòng)α受體，致血管收縮，增加后負(fù)荷多巴酚丁胺用于強(qiáng)心苷反應(yīng)不佳時(shí)二、非苷類正性肌力藥（二）磷酸二酯酶抑制藥米力農(nóng)（milrinone）維司力農(nóng)（vesnarinone）匹莫苯（pimobendan）機(jī)制：抑制磷酸二酯酶，

正性肌力，擴(kuò)血管短期應(yīng)用－緩解癥狀長(zhǎng)期應(yīng)用－米力農(nóng)↑病死率，維司力農(nóng)尚待研究結(jié)果匹莫苯“鈣增敏藥”，研發(fā)新方向。臨床應(yīng)用第六節(jié)擴(kuò)血管藥1.主舒張動(dòng)脈：肼屈嗪、鈣通道阻滯藥2.主舒張靜脈：硝酸酯類3.舒張動(dòng)、靜脈：硝普鈉、哌唑嗪藥理作用－改善CHF的血流動(dòng)力學(xué)擴(kuò)張靜脈→回心血量↓，降低前負(fù)荷，緩解肺淤血