經(jīng)典文檔非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝精選課件精選課件脂肪肝目前已經(jīng)出現(xiàn)超越病毒性肝病的趨勢，是二十一世紀肝病領域面臨的新挑戰(zhàn)非酒精性脂肪肝對動脈硬化的意義強于對肝硬化的意義非酒精性脂肪肝已成為消化、內分泌、營養(yǎng)、心血管等多學科共同關注的焦點精選課件非酒精性脂肪肝并非良性病變！精選課件脂肪肝病情嚴重程度被忽視方法：420例社區(qū)確診的脂肪肝平均隨訪5年，累計3192人年，其中男性231例，入選時平均49歲，8例有肝硬化。結果：新發(fā)13例肝硬化，13例肝病并發(fā)癥，1例肝移植；91例糖尿病、96例血脂紊亂、94例高血壓。53例（12.6%）死亡，其中惡性腫瘤15例，冠心病13例，肝病7例，感染6例，COPD2例，充血性心衰2例，肺栓塞、腦卒中、動脈夾層血腫各1例。精選課件SFL和NASH代表不同的臨床背景和自然轉歸132NAFLD隨訪9年，觀察肝硬化發(fā)生率、死亡率和肝臟相關疾病死亡率。SFL和NASH總的死亡（P>0.05）；肝臟相關死亡率，SFL（2％）<NASH（10％）.SFL肝硬化發(fā)生率（4％）<NASH（22％），P<0.01.肝外惡性腫瘤、心血管疾病和終末期肝病是三大主要死因.MatteoniCA.Gastroenterology1999;116:1413-19.精選課件非酒精性脂肪肝臨床死因排序第一：肝外惡性腫瘤死亡第二：冠心病第三：肝病精選課件內容提要概念流行病學非良性疾病病理生理機制診斷與治療病例分享精選課件9

概念介紹脂肪沉積肝組織超過30%病理面積FLD（fatliverdisease）常規(guī)影像提示脂肪肝：>33%脂肪沉積+炎癥損傷G2以上=脂肪性肝炎（Nash）脂肪性肝硬化：臨床診斷為主。精選課件10概念介紹單純脂肪肝：肝臟炎癥級別未達到2級水平脂肪性肝炎：肝組織活檢炎癥水平2級以上(Nash)脂肪性肝硬化：脂肪肝疾病史，組織學或影像學發(fā)現(xiàn)肝硬化證據(jù)，除外其他原因酒精性脂肪肝AFLD非酒精性脂肪肝NAFLD精選課件11酒精性脂肪性肝病(AFLD)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)其他已知病因的脂肪性肝病(NAFLD)脂肪性肝病(FattyLiverDisease,FLD)精選課件流行病學精選課件13

美國慢性肝病原因分類1.HildenMetal.ScandJGastroenterol.1977;12:593-597.2.GroundKEU.AviatSpacEnvironMed.1982;53;14-18.3.AlterMFetal.NEnglJMed.1999;341:556-562.4.VenkataramaniAetal.In:MaddreyWC,FeldmanM,eds.AtlasoftheLiver.Philadelphia:CurrentMedicine;1999:9.0.5.Adaptedfrom/new/press/01/09-25.htm.Accessed11/01/02.6.McQuillanGMetal.AmJPublicHealth1999;89:14-18.NonalcoholicFattyLiverDisorderNonalcoholicsteatohepatitisChronicHepatitisCAlcoholicLiverDiseaseHemochromatosisChronicHepatitisB1234560510152025PercentofPopulation精選課件非酒精性脂肪肝與相關綜合征以2839名2型糖尿病病人為對象的超聲波研究TargherDay等DiabetesCare2007正常人肥胖代謝綜合征高血壓糖尿病向心性肥胖（55-90％）2型糖尿?。?0-50％）胰島素抵抗（～100％）高甘油三酯血癥（50-70％）高血壓（30－65％）精選課件15NASH肝硬化：肝臟相關死亡的幾率有多高？在平均7年中為22％（Hui2003）n=23死亡率與HCV相似（Hui2003）總死亡率在10年中為84％EASL，20075例肝臟相關死亡5例存在基線心血管/腦病但46例HCV中8人發(fā)展為HCC精選課件16“靜態(tài)性NAFLD”的臨床-組織學研究(Sorrentino,2004)80例符合下列4個標準納入臨床-病理研究

MS（代謝綜合征）表現(xiàn)BMI>35至少15年ALT，AST，GGT正常無飲酒，無其它肝病史“臨床靜態(tài)性NAFLD”：占98%結果：“靜態(tài)性NASH”占72.5%，有2個突出的非炎性改變，氣球樣變及核糖原化“靜態(tài)性NASH”者中，32.5%有明顯纖維化，10%有肝硬化精選課件17前瞻研究NASH的纖維化進展（Fassio,2004）初次肝活檢后：4.3年（3-14.3年）有31.8%的NASH呈纖維化進展纖維化的進展速率0.059纖維化單位/年，約相當于慢性HCV感染進展速率（0.12單位/年）的一半，但嚴重者可達0.28單位/年精選課件

病理生理機制精選課件19細胞因子（TNF-α)NAFLD的發(fā)病機制四步驟學說精選課件202DM高血壓高脂血癥肥胖脂肪肝高尿酸血癥

代謝綜合癥與脂肪肝的關系精選課件21內皮功能不良脂肪肝

血脂紊亂高尿酸血癥肥胖2型糖尿病高血壓

全身動脈硬化動脈硬化并發(fā)癥：冠心病腦卒中腎病（糖尿病腎?。┭懿∽兺达L腫瘤代謝綜合癥疾病譜演變高居疾病死亡首位精選課件22脂肪肝脂肪性肝炎

肝硬化

肝病殘疾和死亡

<1%纖維化50%15%~30%30%~40%

PatrickL.AlternMedRev,2002,7:276-291FanJG,etal.JGH,2007;22:794-800.50%10%-40%

NAFLD的臨床特征代謝綜合征

T2DM心腦血管卒中肝外惡性腫瘤

→←↗↙↓↓↓←

肥胖癥50%50%10%-40%

50%15%~30%50%10%-40%50%精選課件23胰島素抵抗（IR）與NAFLDIR：是一種對胰島素反應障礙的狀態(tài)IR是NAFLD的普遍現(xiàn)象，參與多重打擊，也是代謝綜合征發(fā)生的病理生理基礎并非所有的肝脂變與IR相關，如：FHBL、HCV等的IR發(fā)生率較NAFLD為低IR：HOMA-IR指數(shù)＝空腹胰島素×空腹血糖/22.5,HOMA值＞2胰島素敏感指數(shù)(ISI)=10000/[(空腹血糖×空腹胰島素)×(OGTT平均血糖×平均胰島素)]的平方根,ISI值＜6精選課件24FLD的IR與糖脂代謝及內皮功能失調胰島素是能量穩(wěn)態(tài)、糖脂代謝及血管內皮功能的調節(jié)激素IR與能量穩(wěn)態(tài)IR為食物利用受限/能量需要↑時利于存活的能量節(jié)儉機制IR使脂肪作為能量儲存，減少能量消耗多吃少動，內臟型肥胖是引起IR最重要環(huán)境因素精選課件FLD的IR與糖脂代謝及內皮功能失調基本的代謝缺陷及血管內皮功能失調脂解↑：肝內脂肪62-82%來自AT釋入血漿FFA葡萄糖清除↓:葡萄糖利用較正常人減少50%，類似于控制良好的T2DM反應性高胰島素血癥內皮功能不全，血管舒張功能受損精選課件26NAFLD患者肝內脂肪酸蓄積的來源

DonnellyKLJCI2005肝臟內的甘油三酯60％來自血清未酰化脂肪酸(自體釋放入血)26％來自重新合成15％來自膳食外周脂肪酸和脂肪重新合成增加都會導致NAFLD病人肝臟脂肪堆積精選課件27NAFLD對伴隨的其他肝病所起的影響作用

影響抗病毒治療的療效肥胖對抗HCV的影響干擾素對肝臟脂變的影響線粒體功能不全與CYP2E1活性改變對藥物代謝的影響精選課件28NAFLD對伴隨的其他肝病所起的影響作用

NAFLD對其他肝病的發(fā)病及進展所起的輔因子作用遺傳易感性慢性氧應激↑凋亡敏感性↑對細胞損傷反應失調纖維化、肝細胞再生及生物潛能的肝干細胞改變代謝綜合征組分的影響精選課件29NAFLD的循環(huán)功能不全大多數(shù)NAFLD表現(xiàn)內皮功能不全（一種全身性改變），血管異常類似于MS患者，內皮功能不全是血管疾病的早期改變。血流介導致血管舒張下降（flow-mediatedvasodilation，F(xiàn)MV)，NASH尤為明顯。頸動脈內-中膜（IMT)增厚（脂肪/纖維脂肪浸潤），IMT≥1.1mm者與冠心病關系密切。NAFLD/NASH的10年預測心血管事件危險性升高Willanova2005,Mcpherson2005,Targlor2005,Musso2005,Anania2005,Ekura2006精選課件NAFLD的循環(huán)功能不全FMV下降/IMT升高與肝纖維化的程度密切相關NAFLD與動脈硬化形成的關系超過其與MS表型的相互關系NAFLD/NASH的心血管疾病的危險性可先于肝衰竭之前,NASH伴心血管疾病的死亡率較NASH引起的代償性肝硬化的死亡率為高精選課件精選課件臨床表現(xiàn)精選課件33代謝綜合征的臨床表現(xiàn)肥胖/腹型肥胖糖耐量損害/T2DM高血壓血脂異常：TG↑、APOB↑、LDL↑、HDL↓微量白蛋白尿高尿酸血癥/痛風慢性炎癥標志物↑：CRP、促炎癥細胞因子（IL-1、TNFα等）交感神經(jīng)活性↑：心率可變性↓纖溶和凝血病變低心臟-呼吸適應性NAFLD/NASH多囊卵巢綜合征精選課件34Fatabdominalcutaneous就MS綜合癥危險性而言，脂肪分布較BMI更重要精選課件35400名非酒精性脂肪肝病人（NAFLD）的癥狀和體征

Ramesh&Sanyal2005單純脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎無癥狀6055疲勞3045右上腹痛3032肝區(qū)癥狀2228肥胖6560高血壓6065糖尿病4550血脂障礙6569精選課件診斷我們根深蒂固的以病毒性肝病基礎建立的肝病診斷體系不適用于脂肪肝！精選課件37NAFLD實驗室檢查

（1）：肝功能檢查轉氨酶（ALT/AST）病情嚴重程度無關肝功能異常和正常病人中B超檢查發(fā)現(xiàn)的NAFLD患病率無差別（25％vs20%）肝功能正常和異常的NAFLD病人中組織學病變嚴重程度無差別堿性磷酸酶/GGT精選課件38ALT在脂肪性肝病中的診斷意義有限美國NHANES-III：15676人調查，69％的轉氨酶增高不能歸因于ALD、病毒性肝炎、血色病、藥物性肝損，認為主要與NAFLD及MS有關40－90％的無癥狀性轉氨酶增高最終診為NASH80％NAFLD轉氨酶正常，單純性FL也可出現(xiàn)轉氨酶增高NASH約40－50％ALT增高通常小于3ULN，但其水平與疾病嚴重程度無關精選課件39GGT的診斷意義GGT為膜結合酶，來自肝、腎、胰管和胰腺泡細胞、腸、前列腺，半衰期10天；ALD/NAFLD半衰期延至28天GGT增高與肝細胞損傷及修復相關，飲酒可直接誘導GGT增高，但不能區(qū)分酗酒的情況GGT持續(xù)增高為IR的獨立危險因素，是肥胖NAFLD/HCV相關脂肪變的有價值參考指標GGT增高與高TG血癥、DM的存在相關GGT/ALT大于1，可反映NASH的進展脂肪肝患者無原因GGT下降，提示脂肪肝病情惡化。精選課件40CRP診斷意義是分子量115－140×103的血清β球蛋白，是體內最敏感的急性期反應蛋白之一，正常血中濃度低于5mg/L,組織損傷6－8小時血濃度升高10－100倍以上CRP對炎癥和組織損傷的反應反映了細胞因子信號的放大作用，與IL-1、IL-6及TNFα有關IR、動脈硬化為亞臨床慢性炎癥狀態(tài)，CRP增高是獨立危險因子，是較長期（可達6年以上）的評估指標由于減肥、體力活動、飲食改善時CRP常明顯下降，故CRP是基礎治療的有效監(jiān)測指標精選課件41影像學評估（1）非創(chuàng)傷性檢查，便于動態(tài)隨訪觀察脂肪的分布，脂肪肝的程度，顯性肝硬化腹型肥胖腹腔內脂肪面積≧100cm2內臟脂肪面積/皮下脂肪面積比（V/S）﹥4超聲對脂肪肝輕、中、重的評估與CT肝/脾比值（﹤1,﹤0.7-0.5,﹤0.5）的評估可不相一致，敏感性超聲≈CT，影像與組織學無相關性。肝表面、肝邊緣、脾面積改變有助于動態(tài)觀察肝纖維化進展不能區(qū)分單純性脂肪肝與NASH，且糖原積聚、水腫、炎癥可影響脂肪肝影像學表現(xiàn)影像學家觀察結果不一致性精選課件42影像學評估（2）超聲、CT和常規(guī)MRI僅在脂肪變性>33%時敏感超聲CT敏感性：60－100％陽性預測值：62％敏感性：93％陽性預測值：76％Saadeh2002Ruhl2004Saadeh2002Browning2004精選課件43肝活檢的指征無癥狀性可疑NASH，尤為年齡>45歲，合并內臟型肥胖、II型糖尿病、血清TG和ALT長期反復增高，AST/ALT>1者戒酒后不能解釋的臨床或生化異常表現(xiàn)者肥胖減少原有體重10%后肝酶學異常仍持續(xù)存在者經(jīng)相關治療半年以上，生化/影像學檢查初期反應甚至惡化者灶性脂肪肝探明某些少見疾病，如血色病、wilson疾病伴同相關肝臟疾病（如慢性丙型肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者肝活檢的費用與風險的評估精選課件44肝活檢診斷區(qū)別NAFLD—NASH有相關的臨床/實驗室特征影像學提示“脂肪肝”排除其它疾病有其它/疊加診斷需要排除影像學檢查發(fā)現(xiàn)不能解釋的肝腫大且/或肝功能異常ANA/SMA陽性高鐵蛋白懷疑藥物引起的肝損“典型的”病人不需要存在以下情況時需要有相關的臨床/實驗室特征影像學提示“脂肪肝”排除其它疾病有相關的臨床/實驗室特征影像學提示“脂肪肝”排除其它疾病精選課件45NASH目前治療策略的理論基礎

胰島素抵抗(IR)與NASH的進展密切相關，是目前治療的主要靶向針對胰島素抵抗治療的一般病理生理目標應包括減少外周脂解減少禁食后的胰島素水平減少TNF并增加脂聯(lián)素水平減少氧應激。針對氧應激治療的直接目標維持肝內潛在的生理氧化還原作用降低炎癥和凋亡前通路的活性精選課件46對NAFLD診治存在的誤區(qū)（1）僅限于內分泌/營養(yǎng)專業(yè)領域范疇診治約20%NAFLD病因不明至少1/4NAFLD伴發(fā)其他肝病約1/3NAFLD并不肥胖糖尿病發(fā)生NAFLD危險性隨病程延長增加，隨訪5年內約36%，但超過10年增加2倍，因未能及時就診肝科常誤診（Gastroenterology2004）把NAFLD仍視為良性非進展性疾病對血清轉氨酶水平的錯誤評估單純性FL也可出現(xiàn)ALT升高NASH患者約40-50%可ALT升高，但其水平不能評估疾病嚴重程度過分依賴影象評估：局限性、評估標準、影象學家隊伍一味強調肝活檢的作用（EASL2007）精選課件47對NAFLD診治存在的誤區(qū)（2）錯認為只有排除診斷后才能確診習于沿用慢性病毒性肝炎的肝功能檢查，忽視代謝、氧應激及心血管危險因素等相關檢查偏廢或無法堅持基礎治療缺乏對藥物干預合適指征、療程（通常>3月）、安全性及針對性評估指標選擇的認識忽視醫(yī)患關系、患者自我驗效、長期（20-30年）隨訪依從性必要性的認識Angulo2006，F(xiàn)arrell2005，Ratziu2006，EASL2007精選課件48

多烯磷脂酰膽堿(易善復)對酒精性肝病患者有防止組織學惡化的趨勢多烯磷脂酰膽堿(易善復)等藥物有不同程度的抗氧化、抗炎、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用可改善肝臟生化學指標

NASH和病程呈慢性進展性經(jīng)過者，可采用針對肝病的藥物輔助治療，以抗氧化、抗炎、抗纖維化，可依藥物性能以及疾病活動度和病期合理選用多烯磷脂酰膽堿(易善復)等（非）酒精性肝病診療指南,中華肝臟病雜志，中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組2006，3脂肪肝治療指南推薦精選課件49易善復

–多烯磷脂酰膽堿的治療意義生理性磷脂：補充外源性磷脂，富含多不飽和脂肪酸降低ROS，改善脂質過氧化（與第二次打擊有關）抑制肝纖維化進展刺激膠原酶產(chǎn)生抑制肝星狀細胞活化減少過氧化物的產(chǎn)生保護細胞膜：膜穩(wěn)定劑、膜流動劑肝臟靶向性：肝臟濃度高改善脂質代謝有效治療酒精和非酒精性脂肪性肝?。↖I-I級）安全性良好經(jīng)典的多功能保肝藥，臨床應用已50余年E.KuntzH.-D.KuntzHepatology2ndEdition2005;865-866精選課件50多烯磷脂酰膽堿的作用機理改善和調節(jié)肝細胞內的脂質代謝保護和穩(wěn)定肝細胞膜修復受損的細胞膜和細胞器生物膜延緩肝纖維化進程修復血管內皮細胞膜損傷？精選課件氧化應激和脂質過氧化是NAFLD致病機制！發(fā)生在哪里呢？精選課件發(fā)生在線粒體！精選課件ya氧化應激失平衡所在部位精選課件線粒體是細胞生命活動的控制中心氧化磷酸化中心

細胞凋亡調控中心

細胞呼吸鏈中心線粒體精選課件精選課件IR狀況下氧應激介導的損害ROS脂質過氧化物生物分子活性氧化分子醛付產(chǎn)物（MDA、HNE）生物活性相對非特異性較特異性半衰期10-9（OH?）~10秒較長彌散能力差，就近作用較強，彌散至細胞內外作用主要靶位線粒體生物膜對VLDL分泌影響間接直接對中性粒細胞趨化間接直接精選課件精選課件精選課件氧應激介導的膜損傷（全身損傷）

對細胞成分和生物膜起直接損害作用

OH主要與細胞脂質、蛋白質、DNA起反應，O2-和H2O2主要與細胞蛋白質起反應線粒體膜通透性轉變（MPT）；分子量1.5KD的溶質分子自由通透

大分子積聚引起的細胞腫脹,滲透性及酶活性改變(Monte,2005)

脂質過氧化物(LPO);丙二醛(HAD)和壬烯(MHE)誘致壞死、炎癥、纖維化細胞內信號途徑及基因表達的改變細胞內Ca2+、蛋白激酶、轉錄因子、凋亡信號、巰基改變等細胞間信號分子改變內毒素（LPS）、NF-KB、細胞因子、化學因子、黏附因子、Fas/Fas配體等、TNFα及其受體（TNF-RI）在促炎癥和細胞毒起關鍵作用抗氧化能力↓精選課件細胞膜結構和功能維持細胞的結構完整，保護細胞內成分細胞內外選擇性物質運輸?shù)耐ǖ篮蜆蛄杭毎乖?抗體特異性識別的物質基礎和位置細胞表面絨毛、纖毛、鞭毛的著生位點精選課件

膜的流動性功能無處不在精選課件肝細胞膜損傷導致細胞功能受損過多的自由基與細胞膜上的不飽和脂肪酸、蛋白質分子結合細胞膜損害細胞功能受損體內氧化還原平衡被破壞－氧化/應激自由基GSH等抗氧化劑精選課件肝功能損傷對有害物質的耐受性下降解毒功能受損膜結合的酶(脂代謝酶和解毒酶)活性下降代謝功能受損肝細胞中ALT/AST溢出ALTAST胞膜破裂磷脂丟失,脂質雙層結構破壞血液中ALT/AST升高肝細胞膜結構破壞與肝功能損傷精選課件易善復有效修復肝細胞膜易善復對已破壞的肝細胞膜進行生理性修復，使細胞膜的流動性增加，導致肝功能和酶活力由損傷回復正常11劉梅等.肝臟.2006;11:43-5精選課件人體必需的磷脂,

肝細胞膜、細胞器膜的基本構架

易善復(多烯磷脂酰膽堿PPC)LieberCS,etal.Alcohol2004;34:9－19易善復進入肝臟,補充丟失的磷脂精選課件易善復—膽堿和甲基的供體多烯磷脂酰膽堿3個CH3改善細胞膜的流動性促進脂肪、膽固醇代謝保證信息傳遞體內轉甲基代謝膽堿膜磷脂的甲基化維持Na+－K+－ATP酶活性精選課件易善復修復肝生物膜，有效恢復肝功能藥物、病毒、酒精等損傷因子以及其他危險因素（高脂飲食、糖代謝紊亂）引起的肝細胞脂肪變性是導致肝損害的主要原因肝損傷表現(xiàn)為肝細胞膜的損傷，膜磷脂丟失易善復人體必需磷脂，肝細胞膜、亞細胞膜的基本骨架修復肝細胞膜，重建肝細胞膜結構從根本上遏制ALT/AST溢出，降低血清ALT/AST不反彈有效促進肝功能恢復

-恢復肝細胞內酶的活性，改善代謝功能

-加強肝細胞對有害物質的耐受性

-提高解毒功能精選課件修復生物膜可以是治療氧化應激損傷的一種方式1234修復生物膜拮抗氧應激/脂質過氧化抗炎、抗凋亡抗纖維化精選課件69易善復有效治療NAFLD，改善脂質代謝

申澤.中華現(xiàn)代臨床醫(yī)學雜志.2007;5(8):693-4*p<0.01*

治療前后甘油三酯的比較甘油三酯水平（mmol/L）2.562.531.532.100.00.51.01.52.02.53.0易善復組對照組治療前治療結束后020406080100易善復組對照組有效率（%）*91.068.0

兩組療效比較易善復對非酒精性脂肪肝治療有效率高達91%，有效改善甘油三酯水平易善復比其它保肝藥品更適用于脂肪肝患者治療組：100例給予易善復15ml靜脈滴注/日x4周，后為口服每次456mgx3次/日x4周；對照組：100例給予甘利欣60ml靜脈滴注/日x4周，后為口服每次150mgx3次/日x4周精選課件病例介紹：病例1男性，漢族，51歲，以不明原因谷丙轉氨酶持續(xù)升高10年為主訴收住一附院肝病科。無自覺癥狀。無任何陽性體征。ALT：80~160IU/L,GGT:34IU/L,血糖及糖耐量正常，不伴肥胖。病毒、酒精、藥物、自身免疫性、血管、遺傳性全部陰性家族史：父親一直轉氨酶升高十余年，62歲時肺癌，住院化療時發(fā)現(xiàn)肝硬化，因肝硬化而中斷化療。精選課件

HBV\HCV免疫組化精選課件膠原染色精選課件脂肪肝精選課件病例1肝組織學示脂肪性肝炎：G2S1易善復針劑6支/天，+超氧治療10次序貫易善復膠囊3月，轉氨酶無下降，繼續(xù)易善復膠囊方案治療6個月：2009-11-12：入院評價：轉氨酶正常。脂肪肝影像無改變。還在隨訪中精選課件病例223歲男性，漢族，因CT示重度脂肪肝就診，轉氨酶正常，GGT正常，主訴：大汗，腰背酸痛3月病毒全部陰性肥胖：IBM指數(shù)：93kg/171cm,腹型肥胖空腹血糖：5.7mmol/L入院目的：系統(tǒng)評價精選課件病例2結果肝臟病理：80%肝脂肪變性，肝組織水腫。G1S1.糖耐量異常、胰島素抵抗、高血壓診斷確立頸動脈內膜斑塊形成大血管未見硬化改變心肌缺血無視網(wǎng)膜未見改變酒精+家族性代謝疾病史：父母親均有糖尿病，父親有高血壓精選課件治療：基礎治療：運動+節(jié)食膜保護劑：易善復針劑8支+膠囊6粒序貫治療針對斑塊：阿司匹林+降低血脂+氧化應激調定（高壓臭氧）大汗和腰背疼痛緩解，全身較舒適，目前口服易善復、阿司匹林、降低血脂和飲食運動，目前在隨訪中精選課件病例3女性，回族，64歲，以黃疸，腹脹，尿少月余，呼吸急促3天為主訴收住?；颊弑辉\斷為原發(fā)性膽汁性肝硬化3年余，一直服用熊去氧膽酸。查體：肥胖，皮膚重度黃疸，全身性水腫，腹水大量，腹肌緊張，壓迫造成呼吸困難空腹血糖16mmol/L，bill：136mmol/L，白蛋白19g，PTA：23%精選課件診斷既往史：肥胖40年，糖尿病史10年，冠心病6年，皮膚有瘙癢診斷：肝硬化失代償，慢性肝衰竭，原發(fā)性腹膜炎，2型糖尿病，冠心病，治療：保肝、抗炎、支持入院后檢查：肝抗原抗體譜陰性，血沉正常，球蛋白水平不高，病毒學指標全部陰性，血管性肝病除外。不飲酒非酒精性脂肪性肝硬化精選課件點評非酒精性脂肪肝肝硬化階段多已到老年期，排除病毒感染聯(lián)合代謝綜合癥組分存在即可臨床診斷需注意影像不是必須的（？）精選課件病例4女性，漢族，84歲以原發(fā)性膽汁性肝硬化3年，原發(fā)性腹膜炎入我科查體：精神可，肝硬化表現(xiàn)：消瘦，腹水大量，肌緊張，尿量少200ml/天肝功：白蛋白：23g/L，球蛋白不高，血沉、肝抗原抗體譜、免疫球蛋白定量全部正常糖尿病20年，冠心病10年精選課件診斷：非酒精性脂肪性肝硬化原發(fā)性腹膜炎2型糖尿病冠心病治療：易善復針6支/天，活血類藥物（丹參）抗炎，白蛋白支持腹水減少，尿量2100ml/天出院精選課件點評非酒精性脂肪肝硬化到了終末期階段，治療與其他肝硬化區(qū)別不大。但抗菌素選擇類似糖尿病人診斷以臨床診斷即可治療：易善復+改善微循環(huán)藥物效果明顯，尤其在脂肪肝伴肝區(qū)不適或極度疲乏患者。癥狀改善快且明顯。精選課件FLD統(tǒng)一發(fā)病機制學說

－－“二次打擊”理論初次打擊IR/游離脂肪酸（FFA）↑→脂肪肝對二次打擊敏感性↑二次打擊氧應激/脂質過氧化、細胞因子→凋亡、壞死、慢性炎癥、纖維化適應性反應：對其他內外源性損害因子應激反應↑精選課件歸結到兩點胰島素抵抗氧化應激失平衡慢性、亞臨床炎癥造成微小膜損傷并日積月累，起始部位在血管內皮細胞精選課件氧應激（oxdativestress)定義是能量代謝細胞呼吸的生化反應促氧化與抗氧化系統(tǒng)之間的動態(tài)平衡失調反應性氧化物（ROS）及代謝產(chǎn)物、脂質過氧化明顯增加機體抗氧化防御機制減退，不能控制氧應激－脂質過氧化產(chǎn)生的損害精選課件氧化應激發(fā)生的部位——線粒體精選課件氧應激介導的損害（線粒體）ROS脂質過氧化物生物分子活性氧化分子醛付產(chǎn)物（MDA、HNE）生物活性相對非特異性較特異性半衰期10-9（OH?）~10秒較長彌散能力差，就近作用較強，彌散至細胞內外作用主要靶位線粒體生物膜對VLDL分泌影響間接直接對中性粒細胞趨化間接直接精選課件氧應激介導的膜損傷（全身損傷）

對細胞成分和生物膜起直接損害作用

OH主要與細胞脂質、蛋白質、DNA起反應，O2-和H2O2主要與細胞蛋白質起反應線粒體膜通透性轉變（MPT）；分子量1.5KD的溶質分子自由通透

大分子積聚引起的細胞腫脹,滲透性及酶活性改變(Monte,2005)

脂質過氧化物(LPO);丙二醛(HAD)和壬烯(MHE)誘致壞死、炎癥、纖維化細胞內信號途徑及基因表達的改變細胞內Ca2+、蛋白激酶、轉錄因子、凋亡信號、巰基改變等細胞間信號分子改變內毒素（LPS）、NF-KB、細胞因子、化學因子、黏附因子、Fas/Fas配體等、TNFα及其受體（TNF-RI）在促炎癥和細胞毒起關鍵作用抗氧化能力↓精選課件精選課件精選課件NAFLD動脈粥樣硬化啟動的標志內皮功能不良非酒精性脂肪肝與動脈粥樣硬化精選課件NAFLD是胰島素抵抗在肝臟的具體體現(xiàn)，是MS組成成分NAFLD患者常見的死亡原因心血管疾患惡性腫瘤、腎功能不全肝衰竭但各型慢性肝損傷發(fā)生率可達25%預防：其對心血管疾病具有遠期預測意義，NAFLD是心血管疾病的獨立危險因素NAFLD患者生活質量明顯降低，類似于原發(fā)性膽汁性肝硬化NAFLD的臨床意義精選課件NAFLD-OLMSTED郡MINNESOTA定群研究

（Adams2005）Rochester流行病學研究項目1980－2000，人群124,000NAFLD的診斷：脂肪肝到合并代謝綜