降膽固醇聯(lián)合藥物治療

降膽固醇聯(lián)合藥物治療

——新進(jìn)展及國(guó)內(nèi)外指南更新

山東省立三院王磌2017-8-20精選課件內(nèi)容新近研究再次證實(shí)膽固醇理論膽固醇法則LDL-C低一點(diǎn)好一點(diǎn)降到嬰兒水平強(qiáng)化他汀改為強(qiáng)化降脂，聯(lián)合治療（他汀基石+調(diào)脂藥物依折麥布或PCSK9抑制劑）成為降膽固醇治療的趨勢(shì)強(qiáng)調(diào)早期啟動(dòng)達(dá)標(biāo)獲益長(zhǎng)期堅(jiān)持安全方面的擔(dān)心1.04mmol=40.1mg精選課件

新近研究再次證實(shí)膽固醇理論

最新公布的IMPROVE-IT數(shù)據(jù)顯示，隨訪6年時(shí)LDL水平極低者的安全性預(yù)后與LDL水平較高者相似，且心血管事件發(fā)生率是最低的。

依折麥布聯(lián)合辛伐他汀可使平均LDL水平降至54mg/dL，并改善近期ACS患者的心血管預(yù)后。聯(lián)合治療在帶來(lái)更多獲益的同時(shí)并沒(méi)有增加不良安全事件。在LDL降至30mg/dL以下的患者中，85%使用了依折麥布。這些發(fā)現(xiàn)再次證實(shí)了該藥與他汀聯(lián)用時(shí)的安全性。低LDL水平與癌癥、出血性卒中和非心血管死亡之間并無(wú)相關(guān)，精選課件

2015年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，與藥物治療相似，基因變異導(dǎo)致的LDL-C下降與冠心病風(fēng)險(xiǎn)呈線性相關(guān)。更多的干預(yù)研究結(jié)果表明，LDL-C下降與冠心病風(fēng)險(xiǎn)呈線性相關(guān)，而非降脂藥物本身。

FOURIER試驗(yàn)證實(shí)了PCSK9抑制劑Evolocumab在他汀治療的基礎(chǔ)上仍然能夠通過(guò)降低LDL-C水平來(lái)減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合降脂藥物治療研究給我們的啟迪是“基因變異研究或藥物研究一致發(fā)現(xiàn)LDL-C低一些更好

精選課件他汀類(lèi)藥物和PCSK9抑制劑（evolocumab）聯(lián)合應(yīng)用將低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降至0.78mmol/L可改善伴心血管疾病高?；颊叩呐R床結(jié)局，包括心肌梗死（MI）和卒中。研究結(jié)果同時(shí)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。研究結(jié)果驗(yàn)證了美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)（AACE）推薦的CVD極高?；颊邞?yīng)將LDL水平降至55mg/dl以下的血脂建議。

FOURIER研究共入選27564例已經(jīng)服用他汀藥物但LDL-C至少為70mg/dL的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者。研究人員將患者隨機(jī)分組，一組接受Evolocumab皮下注射，每?jī)芍?40mg或每月420mg，另一組接受安慰劑皮下注射。約隨訪5年。主要終點(diǎn)為首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、卒中或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建；預(yù)設(shè)的關(guān)鍵二級(jí)終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究結(jié)束時(shí)他汀治療組患者LDL-C水平無(wú)變化，他汀聯(lián)合evolocumab組患者LDL-C由2.38mmol/L降至0.78mmol/L（降幅59%）?；颊咦⑸鋏volocumab（140mg每隔一周或420mg每月一次）后22個(gè)月時(shí)復(fù)合終點(diǎn)事件（心梗、卒中、心血管死亡、冠脈血運(yùn)重建及不穩(wěn)定心絞痛住院）風(fēng)險(xiǎn)降低15%；而治療組的次要終點(diǎn)（心梗、卒中或心血管死亡）風(fēng)險(xiǎn)降低20%。

內(nèi)分泌科醫(yī)生的血脂控制啟示

上述發(fā)現(xiàn)對(duì)于內(nèi)分泌科醫(yī)生具有重要啟示。因?yàn)镕OURIER試驗(yàn)有超過(guò)1/3的參與者（37%）患有糖尿病。治療組和對(duì)照組比例相似。

先前的一些研究對(duì)他汀類(lèi)藥物和新發(fā)糖尿病之間的相關(guān)性表示擔(dān)心。但在本次研究中除了注射部位反應(yīng)異常（evolocumab、安慰劑治療組分別為2.1%和1.6%），兩組在其他不良事件發(fā)生率上并無(wú)顯著差異，包括新發(fā)糖尿病和神經(jīng)認(rèn)知事件。此研究或許能改變這種看法。

研究人員強(qiáng)調(diào)，將血脂從70mg/dL降至50mg/dL可以接受，最新發(fā)現(xiàn)表明可能需要降至30mg/dL以下。對(duì)于伴有糖尿病的患者仍可將他汀類(lèi)藥物作為降脂治療的初始選擇而聯(lián)用evolocumab可能會(huì)進(jìn)一步獲益。因此，遇到伴有心血管疾病的糖尿病患者，當(dāng)選擇最大劑量他汀治療仍不可達(dá)到理想LDL水平時(shí)可選擇考慮加用evolocumab。

對(duì)于無(wú)糖尿病或心血管疾病或其他危險(xiǎn)因素的肥胖個(gè)體則不需要應(yīng)用evolocumab，應(yīng)把注意力放在體重控制上以避免糖尿病或心血管疾病患病。

醫(yī)脈通編譯自：LDL—HowLowtoGoInPeopleWithDiabetes?Endocrineweb.March30,2017.精選課件

LDL-C降至50mg/dL可獲益更多

薈萃分析發(fā)現(xiàn)LDL-C額外降低百分比與MACE事件之間存在連續(xù)的關(guān)系，直到LDL-C降至25mg/dL。4874例（3182例用alirocumab，1174例用安慰劑，618例用依折麥布）高?；蛎鞔_動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者。隨訪6699人年，44.7%~52.6%的alirocumab組患者與6.5%的依折麥布組患者LDL-C降至50mg/dL(1.3)以下。

Circulation：October27,2016精選課件1.8mmol=70mg

1.42mmol=55mg1.3mmol=50mg

1.04mmol=40.1mg0.91mmol=35mg0.78mmol=30mg（出生時(shí)候）精選課件“LowertheLDLcholesteroltothelevelwhenyouborn”2015-9葛均波精選課件多項(xiàng)研究顯示，3-18歲青少年的LDL-C水平為80-125mg/dl，接近成人標(biāo)準(zhǔn)而遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于新生兒。

精選課件他汀類(lèi)藥物和PCSK9抑制劑（evolocumab）聯(lián)合應(yīng)用將低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降至0.78mmol/L可改善伴心血管疾病高?；颊叩呐R床結(jié)局，包括心肌梗死（MI）和卒中。研究結(jié)果同時(shí)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。研究結(jié)果驗(yàn)證了美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)（AACE）推薦的CVD極高危患者應(yīng)將LDL水平降至55mg/dl以下的血脂建議。FOURIER研究共入選27564例已經(jīng)服用他汀藥物但LDL-C至少為70mg/dL的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者。研究人員將患者隨機(jī)分組，Evolocumab或安慰劑皮下注射。隨訪5年。主要終點(diǎn)為首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、卒中或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建；預(yù)設(shè)的關(guān)鍵二級(jí)終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀聯(lián)合evolocumab組患者LDL-C由2.38mmol/L降至0.78mmol/L（降幅59%）。復(fù)合終點(diǎn)事件（心梗、卒中、心血管死亡、冠脈血運(yùn)重建及不穩(wěn)定心絞痛住院）風(fēng)險(xiǎn)降低15%；次要終點(diǎn)（心梗、卒中或心血管死亡）風(fēng)險(xiǎn)降低20%。精選課件上述發(fā)現(xiàn)對(duì)于內(nèi)分泌科醫(yī)生具有重要啟示。因?yàn)镕OURIER試驗(yàn)有超過(guò)1/3的參與者（37%）患有糖尿病。治療組和對(duì)照組比例相似。先前的一些研究對(duì)他汀類(lèi)藥物和新發(fā)糖尿病之間的相關(guān)性表示擔(dān)心。但在本次研究中除了注射部位反應(yīng)異常（evolocumab、安慰劑治療組分別為2.1%和1.6%），兩組在其他不良事件發(fā)生率上并無(wú)顯著差異，包括新發(fā)糖尿病和神經(jīng)認(rèn)知事件。此研究或許能改變這種看法。研究人員強(qiáng)調(diào)，將血脂從70mg/dL降至50mg/dL可以接受，最新發(fā)現(xiàn)表明可能需要降至30mg/dL以下。對(duì)于伴有糖尿病的患者仍可將他汀類(lèi)藥物作為降脂治療的初始選擇而聯(lián)用evolocumab可能會(huì)進(jìn)一步獲益。因此，遇到伴有心血管疾病的糖尿病患者，當(dāng)選擇最大劑量他汀治療仍不可達(dá)到理想LDL水平時(shí)可選擇考慮加用evolocumab。于無(wú)糖尿病或心血管疾病或其他危險(xiǎn)因素的肥胖個(gè)體則不需要應(yīng)用evolocumab，應(yīng)把注意力放在體重控制上以避免糖尿病或心血管疾病患病。醫(yī)脈通編譯自：LDL—HowLowtoGoInPeopleWithDiabetes?Endocrineweb.March30,2017.內(nèi)分泌科醫(yī)生的血脂控制啟示精選課件LDL-C對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的影響?REVERSAL研究顯示，阿托伐他汀80mg/日降低LDL-C至79mg/dl，有效延緩斑塊進(jìn)展。?ASTEROID研究顯示，瑞舒伐他汀40mg/日降低LDL-C至60.8mg/dl，有效逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展。?PRECISE-IVUS研究顯示，阿托伐他汀/依折麥布降低LDL-C至63.2mg/dl，有效逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展。

降脂逆轉(zhuǎn)斑塊研究給我們的啟示是：應(yīng)將LDL-C降至新生兒水平。LDL-C降至80mg/dl可阻止動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，LDL-C降至60-80mg/dl可逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。精選課件

多項(xiàng)臨床研究證明，無(wú)論采用何種藥物強(qiáng)化降

LDL-C治療至接近新生兒水平均可有效降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，且不增加不良事件

新生兒時(shí)期的LDL-C水平約為0mg/dl(0.78mmol/)，之后隨著年齡增長(zhǎng)而總體呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。?隨年齡增長(zhǎng)而升高的LDL-C促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展且逐漸加速?既往的研究表明，無(wú)論采用何種藥物治療，強(qiáng)化降低LDL-C至更低水平（53-80mg/dl）可延緩甚至逆轉(zhuǎn)斑塊的進(jìn)展?精選課件膽固醇假說(shuō)理論改稱(chēng)

LDL原則（LDLPrinciple）

IMPROVE-IT試驗(yàn)與CTT薈萃結(jié)果完全一致，再次證實(shí)了膽固醇理論?；谠撗芯拷Y(jié)果，“膽固醇理論”升華為“膽固醇原則”。2015年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》同期發(fā)表的評(píng)論文章中建議將“膽固醇理論”升華為“膽固醇原則”，

無(wú)論降脂藥物的類(lèi)型、劑量，甚至是否復(fù)方聯(lián)用，降低LDL-C的水平才是關(guān)鍵，從而奠定強(qiáng)化降低LDL-C策略預(yù)防冠心病的主導(dǎo)地位。絕對(duì)LDL-C與心血管風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量依賴(lài)性的對(duì)數(shù)線關(guān)系，而且這一關(guān)系不依賴(lài)于其他的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，這已經(jīng)得到了眾多證據(jù)的支持。該共識(shí)文件同步發(fā)表于《歐洲心臟雜志》，其依據(jù)是200余項(xiàng)前瞻性流行病學(xué)、遺傳學(xué)和孟德?tīng)栯S機(jī)研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)，受試者數(shù)量達(dá)到200余萬(wàn)例，隨訪時(shí)間也達(dá)到了2000萬(wàn)人年。精選課件很多時(shí)候LDL-C升高是家族性高膽固醇血癥患者中唯一導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病加速發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素。研究者已經(jīng)識(shí)別了與冠心病及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的LDL-C負(fù)擔(dān)臨界值。例如，血漿LDL-C>10mmol/L（>400mg/dL）的純合子家族性高膽固醇血癥兒童將在10~15歲時(shí)達(dá)到臨界值，基線LDL-C較低的雜合子家族性高膽固醇血癥患者將在35歲時(shí)達(dá)到這一臨界值，無(wú)家族性高膽固醇血癥者將在60歲時(shí)達(dá)到這一臨界值。值得慶幸的是，降脂治療的獲益是顯而易見(jiàn)的，治療能夠使家族性高膽固醇血癥患者存活的更加健康，壽命也有延長(zhǎng)。30多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)（多為他汀治療試驗(yàn)）一致證實(shí)LDL-C降低能夠減少心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，這一獲益與LDL-C水平的絕對(duì)降低成比例。他們還指出，所有降低LDL-C的治療都是通過(guò)LDL受體通路來(lái)調(diào)節(jié)LDL受體水平，以此增加LDL清除率，包括依折麥布和最新的PCSK9抑制劑。我們無(wú)需再質(zhì)疑LDL-C假說(shuō)的可信性。現(xiàn)有三種可以降低LDL-C的方式，即他汀、依折麥布和PCSK9抑制劑，其降脂的方式也再次證實(shí)了這是一種因果效應(yīng)。精選課件極高?；颊週DL-C目標(biāo)值的推薦趨向更加積極?！癓DL-C低一些更好”精選課件各類(lèi)指南積極推薦降膽固醇藥物聯(lián)合治療：

精選課件2016歐洲新指南擴(kuò)大了極高危人群的范疇歐洲新指南擴(kuò)大了極高危人群的范疇，將短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）以及冠狀動(dòng)脈造影或超聲發(fā)現(xiàn)粥樣斑塊者列為極高危人群對(duì)極高?；颊?，如基線LDL-C水平在1.8~3.5mmol/L，仍要求LDL-C降低≥50%；對(duì)高?；颊撸绻€LDL-C水平在2.6~5.2mmol/L，也要求LDL-C降低≥50%精選課件臨床或影像學(xué)明確的心血管疾病，包括陳舊性心肌梗死，急性冠狀動(dòng)脈綜合征經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等血運(yùn)重建術(shù)、腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作，外周動(dòng)脈疾病，其他影像證實(shí)存在發(fā)生心血管事件的強(qiáng)烈傾向(如冠狀動(dòng)脈造影或頸動(dòng)脈超聲發(fā)現(xiàn)明顯斑塊);糖尿病合并靶器官損傷，如蛋白尿，或伴有吸煙、高血壓、血脂異常等重要危險(xiǎn)因素;嚴(yán)重慢性腎臟疾病GFＲ＜30mL·min－1·1.73m－2)］;10年致命性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)≥10%。極高危風(fēng)險(xiǎn)精選課件2016ACC非他汀類(lèi)藥物治療共識(shí)（1）回歸降膽固醇治療“目標(biāo)值”：推薦根據(jù)患者對(duì)他汀的治療反應(yīng)設(shè)置閾值或特定的LDL-C水平作為下一步臨床決策的思考；（2）再次說(shuō)明亞裔、女性、老年等人群應(yīng)用高強(qiáng)度他汀的肌肉相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加，不適用于高強(qiáng)度他??；（3）依折麥布聯(lián)合他汀治療適用于四大類(lèi)降膽固醇治療獲益人群：如患者對(duì)最大耐受劑量他汀不能達(dá)到預(yù)期反應(yīng)（如ASCVD患者治療后LDL-C降幅＜50%或者LDL-C≥70mg/dL），一線推薦他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布。

精選課件

2016ACC非他汀類(lèi)藥物治療共識(shí)推薦意見(jiàn)

精選課件2016中國(guó)血脂指南對(duì)不同危險(xiǎn)分層人群設(shè)置了不同的LDL-C控制目標(biāo)值

LDL-C基線值較高不能達(dá)標(biāo)者，LDL-C至少降低50%（IIa，B），極