4-簡(jiǎn)要-乳腺癌新輔助化療

乳腺癌新輔助化療廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院世界乳腺癌新輔助化療鼻組GabrielHortobagyi,MD（加布里埃爾.霍爾托巴吉博士

）ProfessorofMedicine

NellieB.ConnallyChairinBreastCancer

Chairman,DepartmentofBreastMedicalOncology

Director,MultidisciplinaryBreastCancerResearchProgram曾任國(guó)際乳腺疾病協(xié)會(huì)主席1976年開(kāi)始供職于美國(guó)MDAnderson腫瘤中心，畢生從事乳腺癌化療和內(nèi)科治療的研究。1997年Brinker國(guó)際臨床研究獎(jiǎng)1997外科協(xié)會(huì)獎(jiǎng)?wù)翽eterFreyer獎(jiǎng)?wù)拢ū鶏u）1999年獲得Vermeille獎(jiǎng)?wù)戮V要新輔助化療的含義新輔助化療的意義新輔助化療的依據(jù)新輔助化療的優(yōu)點(diǎn)新輔助化療的缺點(diǎn)新輔助化療禁忌癥新輔助化療適應(yīng)癥新輔助化療的實(shí)踐新輔助化療的展望新輔助化療含義

（neo-chemotherapy）（

primarychemotherapy,inductionchemotherapypreoperativechemotherapy）未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移在局部治療前進(jìn)行的化療（初始化療或誘導(dǎo)化療或術(shù)前化療）新輔助化療意義乳腺癌是一種全身性疾病手術(shù)和放療均為局部治療治療失敗的原因?yàn)槟[瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移縮小病灶，爭(zhēng)取手術(shù)，希望治愈。治療失敗的原因?yàn)槟[瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

手術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移傳統(tǒng)的乳腺癌綜合治療將化療推遲了1~4個(gè)月將致使腫瘤細(xì)胞倍增約5次，腫瘤負(fù)荷增加約2個(gè)對(duì)數(shù)值，產(chǎn)生突變的耐藥細(xì)胞的危險(xiǎn)性增加5%~95%。新輔助化療依據(jù)

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤≥2cm，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性>60%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性>50%；C3H乳腺癌模型中，原發(fā)灶切除24小時(shí)后，轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)加速；腫瘤體積越大，耐藥細(xì)胞數(shù)越多。新輔助化療優(yōu)點(diǎn)NCT可縮小腫瘤，增加保乳手術(shù)的機(jī)會(huì)；NCT可降低臨床分期和/或病理分期；NCT可消滅或抑制微轉(zhuǎn)移灶,防止或降低術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,提高患者的生存率和生存時(shí)間；NCT可作為直接的抗癌藥物體內(nèi)藥敏實(shí)驗(yàn)；NCT可防止耐藥細(xì)胞株的形成；新輔助化療缺點(diǎn)若NCT無(wú)效,由于手術(shù)治療時(shí)間的推延,可使某些原本可經(jīng)手術(shù)切除的腫瘤變?yōu)椴荒芮谐？墒鼓[瘤的真正病理分期變得模糊不清,而影響腫瘤的臨床分期、治療以及療效的評(píng)價(jià)。戲劇般的臨床反應(yīng)可能會(huì)造成某些預(yù)后因素信息的丟失,如淋巴結(jié)狀況與腫瘤大小,有可能導(dǎo)致治療不當(dāng),如施行并不合適的保守治療,或使某些不適合保守手術(shù)治療的患者接受了保守手術(shù)治療。新輔助化療缺點(diǎn)NCT僅能使部分患者的長(zhǎng)期OS和RFS或DFS延長(zhǎng)。對(duì)LABC患者，NCT治療降期后行保乳術(shù)后，隨著術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)，局部復(fù)發(fā)率有可能增高。新輔助化療禁忌癥新輔助化療適應(yīng)癥術(shù)前新輔助化療方面

NCCN2007年在2006年上所做的修改

指南認(rèn)為列為術(shù)后輔助治療的方案同樣可以用于術(shù)前新輔助治療。在輔助治療中對(duì)于HER2陽(yáng)性的病人加上trastuzumab可以增加療效。不少術(shù)前化療方案正在研究中。術(shù)前的新輔助治療慢慢成為熱點(diǎn)!

說(shuō)明：基本按照NCCN相對(duì)2.2006舊版的2007.1新版的SummaryoftheBreastCancerGuidelinesUpdates翻譯而來(lái)新輔助化療的實(shí)踐新輔助化療方案新輔助化療療程新輔助化療具體應(yīng)用新輔助化療注意事項(xiàng)新輔助化療方案新輔助化療方案新輔助化療方案新輔助化療方案新輔助化療注意事項(xiàng)新輔助化療療程4－6周期新輔助化療具體應(yīng)用乳腺癌單藥療效乳腺癌經(jīng)典新輔助化療方案乳腺癌常用新輔助化療方案乳腺癌單藥化療有效率

First-Line

Second-Line環(huán)磷酰胺22-34%25%甲氨喋呤23-34%18%氟尿嘧啶10-26%10-22%阿霉素

40-50% 32-36%表阿霉素 52-68% ~28% 紫杉醇 29-63% 19-57%多西紫杉醇 47-65% 39-58% 卡培他濱 ~25% 20-27%吉西他濱 23-37% 13-41%去甲長(zhǎng)春花堿 40-44% 17-36%曲妥珠單抗

15-44% 41-56%確定新輔助化療方案的經(jīng)典臨床試驗(yàn)NSABPB-18

TAX301NSABP

B-27NSABPB-18

（蒽環(huán)類(lèi)－阿霉素－新輔助化療乳腺癌的隨機(jī)研究

）1988年10月17日至1993年4月30日。1523例I－Ⅱ期（T1-3、N0-1、M0）乳腺癌患者。新輔助化療方案AC

=阿霉素

60mg/m2,D1

、

環(huán)磷酰胺600mg/m2,D1NSABPB-18方案ACx4手術(shù)手術(shù)ACx4I~Ⅱ期BC

FisherB,etal.

Effectofpreoperativechemotherapyontheoutcomeofwomenwithoperablebreastcancer.JClinOncol,1998,16(8):2672-2685.

NSABPB-185年、9年隨訪結(jié)果5年隨訪的結(jié)果新輔助化療組cCR36%，cPR44%，pCR26%。（1）兩組的DFS和OS沒(méi)有顯著性差別。（2）cCR與cPR和cNR比DFS明顯提高，但OS提高不顯著。腋淋巴結(jié)陰性的比例（87%）顯著高于術(shù)后化療組。（3）pCR的患者中，DFS和OS與pINV、cPR和cNR相比都有顯著的提高。9年隨訪的結(jié)果（1）cCR與cPR和cNR的患者，其總生存率、無(wú)疾病生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率的差異都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OS：P=0.005；DFS：P=0.0008；RFS：P=0.0002），（2）pCR的預(yù)后最好，NR最差。NSABPB-18

結(jié)論（1）臨床I期和Ⅱ期的乳腺癌患者，術(shù)前化療與術(shù)后化療同樣有效。（2）術(shù)前化療能增加保乳手術(shù)的機(jī)會(huì)。（3）術(shù)前化療達(dá)pCR的患者能顯著提高DFS和OS。（4）腫瘤對(duì)術(shù)前化療的反應(yīng)可以用作預(yù)測(cè)患者預(yù)后的指標(biāo)。TAX301方案

（紫杉類(lèi)－泰素帝－新輔助化療乳腺癌的隨機(jī)研究

）

1988年10月17日至1993年4月30日。162例局部晚期（T3，T4或N2）乳腺癌患者

新輔助化療方案CVAP=環(huán)磷酰胺1000mg/m2、阿霉素50mg/m2、

長(zhǎng)春新堿1.5mg/m2、氫化可的松40mg×5天)TAT=多西紫杉醇100mg/m2

TAX301方案

TAT

x4局部晚期的乳腺癌患者

隨機(jī)

化TAT

x4CVAPx4所有化療無(wú)效的患者，接受4個(gè)周期的TAT化療

CVAPx4

有效無(wú)效N=102

N=145

2003年

第26屆圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)HutcheonetalTAX30165個(gè)月隨訪結(jié)果在接受8周期化療患者中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：TAT組與CVAP組臨床有效率分別為94%、64%(p=0.001)，病理CR率分別為34％、16%(P＝0.04)。中位隨訪67月，TAT組與CVAP組的生存率分別為93%、78%(P＝0.04)，死亡病例數(shù)分別為4例、12例。TAX301---結(jié)論該研究第1次證明了加TAT新輔助化療可顯著提高病理CR率。證明了加TAT新輔助化療可顯著提高5年生存率！NSABPB-27

（蒽環(huán)類(lèi)＋紫杉類(lèi)－AC-TXT-新輔助化療乳腺癌的隨機(jī)研究

）

1995年~2000年，2411例可手術(shù)的乳腺癌患者納入研究，研究將患者隨機(jī)分為3組。

術(shù)前AC×4→手術(shù)(GroupI)術(shù)前AC×4→T×4→手術(shù)(GroupII),術(shù)前AC×4→手術(shù)→

術(shù)后T×4(GroupIII).

新輔助化療方案TXT=多西紫杉醇100mg/m2AC

=阿霉素60mg/m2、

環(huán)磷酰胺600mg/m2NSABPB-27方案TXTx4ACx4手術(shù)BearHD,AndersonS

JClinOncol.2006May1;24(13):2019-27.Epub2006Apr

pCRGroupI12.8%;II26.1%;III14.3%各治療組間OS（P=.53-.56）和DFS（P=.06）沒(méi)有區(qū)別。GroupII較GroupI減少RFS。GroupII/III較GroupI顯著減少局部復(fù)發(fā)，（P=.0014）

pCRvsNon-pCR:顯著改善DFS和OS,P=.0001。無(wú)論那一個(gè)治療組，pCR的DFS都顯著優(yōu)于Non-pCR,P<.00000001淋巴結(jié)狀態(tài)可以預(yù)測(cè)DFS和OS，且與治療后是否pCR無(wú)關(guān)。NSABPB-2768.5個(gè)月隨訪結(jié)果NSABPB-27

結(jié)論新輔助化療獲得pCR的患者，其DFS（HR為0.45，P<0.01）和OS（HR為0.33，P<0.001）明顯延長(zhǎng)。

新輔助化療方案的選擇應(yīng)以獲得更高的pCR為目標(biāo)！

乳腺癌常用新輔助化療方案確定原則國(guó)外常用新輔助化療方案國(guó)內(nèi)常用新輔助化療方案乳腺癌常用新輔助化療方案確定原則紫杉類(lèi)優(yōu)于蒽環(huán)類(lèi)紫杉類(lèi)和蒽環(huán)類(lèi)序貫為優(yōu)紫杉類(lèi)和蒽環(huán)類(lèi)周療法優(yōu)于3周療法紫杉類(lèi)和蒽環(huán)類(lèi)劑量密集療法為優(yōu)紫杉類(lèi)藥物

在乳腺癌新輔助化療中的作用對(duì)高危乳腺癌，特別是ER－且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，可考慮使用含紫杉醇的聯(lián)合方案。依據(jù)BCIRG001初步試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3枚的患者，DAC方案顯著優(yōu)于FAC方案。紫杉類(lèi)療效優(yōu)于蒽環(huán)類(lèi)

多西紫杉醇vs阿霉素方案多西紫杉醇阿霉素p治療人數(shù)161165—?jiǎng)┝?00mg/m275

g/m2—有效率47.8%33.3%0.008腫瘤無(wú)進(jìn)展時(shí)間26周21周NS中位生存期15月14月NSChanS..The303StudyGroupJClinOncol.1999Aug;17(8):2341

C9344B28C9741BCIRG001N3170306020051491Medianfollow-up69months65months36months33monthsTaxanePaclitaxelPaclitaxelPaclitaxelDocetaxelComparisonACvs

AC-->Pevery3weeksACvs

AC-->Pevery3weeksAC-->PorA-->P-->C

every3weeks

vs

AC-->PorA-->P-->C

every2weeksDACvsFAC

every3weeksSuperiorArmAC-->PAC-->PAC-->PorA-->P-->Cevery2weeksDACDFSHazardRatio0.83

(P=.0098)0.83

(P=0.008)0.74

(P=.01)0.68

(P=.0002)DeathHazardRatio0.82

(P=.0098)NS0.69

(P=.013)0.76

(P=.049)A,doxorubicin;C,cyclophosphamide;D,docetaxel;F,5-fluorouracil;P,paclitaxel;DFS,disease-freesurvival;NS,notsignificant.PvaluesbaseduponCoxmodel.紫杉類(lèi)在乳腺癌輔助治療中的地位紫杉類(lèi)和蒽環(huán)類(lèi)序貫為優(yōu)紫杉類(lèi)和蒽環(huán)類(lèi)序貫應(yīng)用有更高的病理緩解率（24%pCR和30%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰）MintonSE,,etal:sequentialdoxorubicinanddocetaxel

BreastCancerResTreat,2001,69:300(abstr514).

紫杉類(lèi)和蒽環(huán)類(lèi)劑量密集方案為優(yōu)紫杉醇與蒽環(huán)類(lèi)藥的劑量密集方案優(yōu)于傳統(tǒng)的3周方案。劑量密集療法有較高的pCR率。UntchM,,etal:Dose-densesequentialepirubicin-paclitaxel

ProcAmSocClinOncol,2002,21:34a(abstr133)

紫杉類(lèi)和蒽環(huán)類(lèi)周療法為優(yōu)紫杉類(lèi)和蒽環(huán)類(lèi)周療法優(yōu)于3周療法（pCR率28%比13.7%）GreenMC,etal:Weekly(wkly)paclitaxel(P)followedbyFAC.ProcAmSocClinOncol,2002,21:35a

國(guó)內(nèi)常用新輔助化療方案北京上海天津其他歐陽(yáng)濤

北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院CEFci方案或CTFci方案

李金鋒,歐陽(yáng)濤,王天峰,解云濤,林本耀.局部進(jìn)展期及較大乳腺癌的保乳治療[J].中華外科雜志,2005,(15).

CEFci方案5-FU,200mg/m2,d1~d28（采用鎖骨下靜脈穿刺置管,便攜式微型輸注泵持續(xù)小劑量靜滴給藥）;CTX,500mg/m2,d1、d8;(靜滴)EPI,50mgmg/m2,d1、d8,(靜滴)28d為1周期化療時(shí)間為1~8周期,平均3·7個(gè)周期。CTFci方案5-FU,200mg/m2,d1~d28（采用鎖骨下靜脈穿刺置管,便攜式微型輸注泵持續(xù)小劑量靜滴給藥）;CTX,500mg/m2,d1、d8;(靜滴)THP,35mgmg/m2,d1、d8,(靜滴)28d為1周期化療時(shí)間為1~8周期,平均3·7個(gè)周期。沈坤煒、邵志敏、沈鎮(zhèn)宙

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院NE方案陳燦銘,沈坤煒,.長(zhǎng)春瑞濱和表阿霉素聯(lián)合新輔助化療方案治療局部晚期乳腺癌的臨床研究[J].中華外科雜志,2006,(11).

NE方案NVB,25mg/m2,d1、d8,（靜脈推注）;EPI,60mg/m2,d1，(靜脈推注)21d為1周期化療時(shí)間為3周期乳腺癌治療指南（2006）

天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤防治研究中心新輔助化療,選用蒽環(huán)類(lèi)（首選）和紫杉類(lèi)方案，對(duì)蒽環(huán)類(lèi)或紫杉類(lèi)無(wú)效或不能手術(shù)的，可嘗試諾維本＋鉑類(lèi)或諾維本＋希羅達(dá)等的方案。新輔助化療治療周期不少于3-4個(gè)周期。乳腺癌新輔助化療小結(jié)目前“標(biāo)準(zhǔn)”新輔助化療方案紫杉類(lèi)藥物+蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的方案（但約有30%的患者無(wú)效）蒽環(huán)類(lèi)耐藥乳腺癌新輔助化療方案

X-RT方案

M.F.etal.Paperpresentedat:41thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofClinicalOncology,2005,Orlando,Florida.Abstract698.

X-RT方案放療200cGy/d×5w（totaldose50Gy），X850mg/m2bidorallyd1~14，q3wfor2cycles。入組24例患者，炎性乳腺癌占21%；2例排除，18例（75%）手術(shù)治療，4例未能手術(shù)。腫塊平均縮小33%，4例達(dá)到pCR（17%）

聯(lián)合靶向治療的新輔助化療Her-2/neu

Her-2/neu（C-erbB2）是一種原癌基因，該基因與乳腺癌細(xì)胞增殖有關(guān)。大約25～30%的乳腺癌病人伴有Her-2/neu的過(guò)度表達(dá)。Her-2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌患者生存期短，并對(duì)某些化療藥物耐藥。BrUOG研究

2003-2004年48例可手術(shù)或局部晚期乳腺癌入選L.M.Ries,,etal.Neoadjuvantq4weekcarboplatinandweeklypaclitaxel+trastuzumab:,ASCO2005

Abstract759

BrUOG研究方案新輔助化療方案CbAUC＝6，28天1次，共4次，P80mg/m2每周1次，共用16次，若HER-2陽(yáng)性，用T的同時(shí)配合C（第1周4mg/kg，以后每周2mg/kg）之后29例手術(shù)BrUOG研究初步結(jié)果29例完成新輔助化療后行手術(shù)治療13/29乳腺和腋前淋巴結(jié)達(dá)pCR（45%）

BrUOG研究初步結(jié)論初步的pCR數(shù)據(jù)證明盡管不含有蒽環(huán)類(lèi)，仍有較好的有效性及耐受性。

乳腺癌新輔助化療初步共識(shí)含紫杉類(lèi)/蒽環(huán)類(lèi)的化療方案優(yōu)于不含二者的方案，Her-2過(guò)度表達(dá)的曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類(lèi)有效，足量化療（達(dá)到總劑量的85%以上）優(yōu)于低劑量化療，紫杉類(lèi)與蒽環(huán)類(lèi)的序貫化療優(yōu)于二者聯(lián)合化療，紫杉類(lèi)與蒽環(huán)類(lèi)周療法優(yōu)于3周療法，紫杉類(lèi)與蒽環(huán)類(lèi)劑量密集化療優(yōu)于常規(guī)化療，療程以4-6個(gè)療程為宜，方案的選擇上，應(yīng)以獲得更高的pCR為目標(biāo)，療效的判定上，以生存率作為療效判定的金標(biāo)準(zhǔn)。

新輔助化療展望尋找標(biāo)準(zhǔn)的新輔助化療方案尋找新輔助化療效果的預(yù)測(cè)方法謝謝！附錄資料:不需要的可以自行刪除常見(jiàn)職業(yè)病簡(jiǎn)介

塵肺病一、塵肺病的概念和種類(lèi)：生產(chǎn)過(guò)程中長(zhǎng)期吸入生產(chǎn)性粉塵所引起的以肺組織纖維化為主的疾病稱(chēng)塵肺病。1.矽肺2.煤工塵肺3.石墨塵肺4.碳黑塵肺5.石棉肺6.滑石塵肺7.水泥塵肺8.云母塵肺9.陶工塵肺10.鋁塵肺11.電焊工塵肺12.鑄工塵肺13.根據(jù)《塵肺病診斷標(biāo)準(zhǔn)》和《塵肺病理診斷標(biāo)準(zhǔn)》可以診斷的其他塵肺病二、影響粉塵致病的因素1、粉塵的理化性質(zhì)，無(wú)機(jī)粉塵中以游離二氧化硅致纖維化能力最強(qiáng)，游離二氧化硅含量超過(guò)10%的粉塵，稱(chēng)為矽塵，是矽肺的致病因素。2、粉塵的濃度和暴露時(shí)間。3、粉塵的分散度：即粉塵粒徑的大小，粒徑越小，分散度越高。4、粉塵的硬度5、粉塵的溶解度、荷電性和爆炸性。三、粉塵的致病機(jī)理粉塵的致病機(jī)理有脂質(zhì)過(guò)氧化學(xué)說(shuō)，鈣離子通道學(xué)說(shuō)，免疫學(xué)說(shuō)等。但無(wú)論通過(guò)何種機(jī)理，都是以下過(guò)程空氣中的粉塵→經(jīng)呼吸道進(jìn)入肺泡→肺泡中的吞噬細(xì)胞吞噬矽塵顆?！鷫m粒通過(guò)不同機(jī)制對(duì)吞噬細(xì)胞發(fā)生毒作用→吞噬細(xì)胞分泌致纖維化因子→肺組織纖維化→吞噬細(xì)胞破裂→釋放出矽塵顆粒→矽塵顆粒被另一吞噬細(xì)胞吞噬→繼續(xù)發(fā)生毒作用四、塵肺病的臨床表現(xiàn)1、癥狀和體征：早期有咳嗽、咳痰、胸悶氣短、胸痛等表現(xiàn)，并進(jìn)行性加重。但塵肺病人的臨床表現(xiàn)與病變程度往往不一致。2、胸部X-線表現(xiàn)：肺間質(zhì)纖維化的表現(xiàn)3、并發(fā)癥：最常見(jiàn)的有肺結(jié)核、肺源性心臟病、氣胸、肺部感染等。:五、塵肺病的診斷:應(yīng)遵循職業(yè)病診斷原則1、有職業(yè)病診斷資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，3名以上有診斷資質(zhì)的醫(yī)生集體診斷。2、本人提出職業(yè)病診斷申請(qǐng)（可以在戶(hù)口所在地、工作單位所在地和常住地職業(yè)病診斷機(jī)構(gòu)）。3、用人單位提供職業(yè)史證明材料、及以往職業(yè)衛(wèi)生檢測(cè)、健康監(jiān)護(hù)等資料。4、依據(jù)國(guó)家職業(yè)病診斷標(biāo)準(zhǔn)和病人臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜合分析。汞中毒一、汞的理化特性和接觸機(jī)會(huì)汞常溫下呈液體，表面張力大易形成很小的汞珠，易揮發(fā)，質(zhì)量大易沉積在車(chē)間空氣的底部。遇碘形成碘化汞沉淀。常用與燈具、儀表燈行業(yè)。二、汞中毒的機(jī)理和臨床表現(xiàn)1、中毒機(jī)理：空氣中的汞通過(guò)呼吸道極易吸收進(jìn)入體內(nèi)，在體內(nèi)主要分布于肝臟、中樞圣經(jīng)系統(tǒng)。汞與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)上的巰基結(jié)合，使含巰基的酶失去活性而發(fā)生中毒。2、汞中毒的臨床表現(xiàn)：1）口腔炎2）震顫：舌、指尖、眼瞼3）易興奮征三、汞中毒的防治1、改革生產(chǎn)工藝、汞作業(yè)車(chē)間地面應(yīng)光滑、并在車(chē)間內(nèi)四周設(shè)溝槽、排風(fēng)扇設(shè)在車(chē)間的下部、定期用碘對(duì)車(chē)間進(jìn)行熏蒸。2、嚴(yán)格的健康監(jiān)護(hù)措施3、治療：二巰基丙磺酸鈉或二巰基丁二酸鈉鉛中毒鉛可通過(guò)消化道、呼吸道吸收