新生兒敗血癥(Sekar)-(田淑萍王安萍)-完成

新生兒敗血癥在發(fā)展中國家，很多因素都可致新生兒死亡。有20%的新生兒可發(fā)展成新生兒敗血癥，1%的新生兒由敗血癥導(dǎo)致死亡。在印度，全身感染的發(fā)生率是3%,其中敗血癥占75%，肺炎占25% NNPNetwork,2005第一頁，共69頁。敗血癥的分類早發(fā)性敗血癥（<72小時(shí)）危險(xiǎn)因素低體重兒產(chǎn)前2周孕母有發(fā)熱性疾病羊水污染胎膜早破>24小時(shí)經(jīng)分娩過程中陰檢查陰道超過3次產(chǎn)程延長、難產(chǎn)需借助助產(chǎn)器圍生期窒息（Apgar評分<4時(shí)1分）或難以復(fù)蘇）(出現(xiàn)3項(xiàng)進(jìn)行治療，2-項(xiàng)進(jìn)行篩查)

Aggarwaletal.IndiajPediatr.2001;68:1143-7第二頁，共69頁。新生兒敗血癥分類晚發(fā)性敗血癥（>72小時(shí)）

通常是醫(yī)院或社區(qū)感染危險(xiǎn)因素:NICU住院較差的衛(wèi)生條件低出生體重兒臍帶護(hù)理較差早產(chǎn)兒奶瓶喂養(yǎng)有創(chuàng)性操作淺表感染（皮膚膿皰疹、臍部敗血癥）機(jī)械通氣嗆奶第三頁，共69頁。早發(fā)敗血癥晚發(fā)敗血癥感染率(%)95%可信區(qū)間*范圍

3.63:4.10~10.5

25.023.6:26.30~53.7死亡率(%)95%可信區(qū)間*范圍

26.419.1:33.720~57.1

13.311.2:15.41.8~35.6*Intraunits(5ormorecases)DatafromValls-e-SokerA,etal.2009(5)早、晚發(fā)敗血癥NeoReviews,Vol.11,No.8,August2010第四頁，共69頁。對體重<2000g的新生兒分娩時(shí)使用抗生素預(yù)防各種原因引起早發(fā)性敗血癥的危險(xiǎn)因素Puopolo,K.,NeoReviews2008,9;571-e579第五頁，共69頁。IAP缺失的早發(fā)性GBS敗血癥的危險(xiǎn)因素Puopolo,K.,NeoReviews2008,9;571-e579第六頁，共69頁。Puopolo,K.,NeoReviews2008,9;571-e579微生物引起的新生兒早發(fā)性敗血癥第七頁，共69頁。微生物引起極低出生體重新生兒早期敗血癥Puopolo,K.,NeoReviews2008,9;571-e579第八頁，共69頁?！霸缙凇辈≡w(第一周)腸道病毒B族鏈球菌(GBS)以前活產(chǎn)兒的發(fā)病率是4-6/1000(0.4%)現(xiàn)在通過產(chǎn)前篩查指南指導(dǎo)發(fā)病率<0.1%大腸桿菌每隔幾年與GBS反復(fù)交替出現(xiàn)為敗血癥最常見原因革蘭氏陰性桿菌（尤其尿道菌群）不常見的

沙門氏菌感染單核細(xì)胞增生的李斯特菌單純皰疹第九頁，共69頁?！巴砥凇辈≡w(~1-2周)GBS或A族鏈球菌尿中的腸球菌單純皰疹病毒腸道病毒，呼吸道合胞病毒，流感第十頁，共69頁。社區(qū)獲得性（4-6周）肺炎球菌腦膜炎雙球菌A組β-溶血性鏈球菌（GABHS）流感嗜血桿菌(HIB)不是一個(gè)明確的菌群第十一頁，共69頁。新生兒敗血癥院內(nèi)感染

--肺炎克雷伯菌(32.5%)

--金黃色葡萄球菌(13.6%)院外感染

--肺炎克雷伯氏(27.5%)

--金黃色葡萄球菌(38%)

Sankaretal.IndianjPediatr.2008;75:261-6第十二頁，共69頁。新生兒敗血癥發(fā)病率EOS的發(fā)病率是1-2/1000活產(chǎn)兒.極低出生體重兒的發(fā)病率是其10倍分娩時(shí)抗生素預(yù)防性應(yīng)用使早期GBS發(fā)病率由1.7/1000（1993）到0.34/1000（2005）降低了80%。平均死亡率2.6%，極低體重兒死亡率35%。ESO感染后存活著大多可能有腦膜炎、低氧血癥、感染性休克、PPHN等嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。PuopoloKM.NeoReviews2008;9:e571-579第十三頁，共69頁。新生兒敗血癥敗血癥肺炎腦膜炎關(guān)節(jié)炎骨髓炎尿路感染

第十四頁，共69頁。新生兒敗血癥的定義以下任意一條都可能是敗血癥：

-產(chǎn)婦發(fā)燒或羊水重度污染

-胎膜早破(>24h)或胃液檢測見有形物(>5hpf)-敗血癥篩選陽性(任意兩項(xiàng))

-總白細(xì)胞計(jì)數(shù)(<5000/mm或中性粒細(xì)胞比值>0.2)

-總白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1800/mm

-C-反應(yīng)蛋白(CRP)>1mg/dl,微血沉10mm/h

-肺炎的影像學(xué)證據(jù)

第十五頁，共69頁。新生兒敗血癥的定義培養(yǎng)（+）的敗血癥

--從血液中分離出病原體

腦脊液,尿液或膿液<72小時(shí)尸檢提供敗血癥病理證據(jù)

NNF,India第十六頁，共69頁。癥狀/體征體溫波動(dòng)發(fā)熱低體溫聲調(diào)或行為低聲吮吸差哭聲尖直哭聲弱激惹皮膚灌注差紫紺發(fā)花蒼白瘀斑不明原因黃疸大多數(shù)本身意義并不意味著什么，具備兩三項(xiàng)即可診斷第十七頁，共69頁。癥狀/體征喂養(yǎng)問題嘔吐腹瀉腹脹低血糖或高血糖心肺呼吸急促吸凹征心動(dòng)過速出生最初幾天心動(dòng)過緩低血壓低氧分壓第十八頁，共69頁。征兆/癥狀囟門凹陷囟門膨隆或搏動(dòng)頸部僵直不能活動(dòng)?jì)雰嚎雌饋砗芎?，但有菌血癥呈現(xiàn)出“冷”表現(xiàn)第十九頁，共69頁。臨床癥狀和發(fā)病率在印度研究發(fā)現(xiàn)任何兩個(gè)以上癥狀都可以100%確診為敗血癥且超過90%的死亡率。吸吮減弱哭聲弱四肢冷嘔吐哭聲低胸廓凹陷PIDJ,2005第二十頁，共69頁。新生兒敗血癥血培養(yǎng)(1ml取血)使用BACTEC或BACT/ALERT系統(tǒng)在24小時(shí)可以檢測病原增長

白細(xì)胞總數(shù)(<5000/mm)桿狀核比值>0.2CRP>1mg/dl或

微血沉>15mm/hLP(腦膜炎的發(fā)病率0.3-3%)

EOS在血培養(yǎng)（+）或敗血癥的癥狀存在時(shí)

具備腰穿（LP）指征在LOS,應(yīng)該在所有新生兒使用抗生素前完成腰穿第二十一頁，共69頁。新生兒敗血癥存在下列情況時(shí)不能進(jìn)行腰穿:

--檢查發(fā)現(xiàn)產(chǎn)婦有高危因素而嬰兒無癥狀

--合并RDS的早產(chǎn)兒

--重癥及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的嬰兒第二十二頁，共69頁。新生兒腦脊液正常值檢驗(yàn)項(xiàng)目足月兒早產(chǎn)兒細(xì)胞數(shù)白細(xì)胞多形細(xì)胞7(0-32)61%9(0-29)57%蛋白(mg/dl)90(20-170)115(65-150)葡萄糖(mg/dl)52(34-119)50(24-63)腦脊液糖:血糖81(44-248)74(55-105)第二十三頁，共69頁。新生兒敗血癥檢查尿培養(yǎng)不作為72小時(shí)內(nèi)嬰兒敗血癥診斷的一部分在LOS做尿培養(yǎng)的尿應(yīng)從恥骨聯(lián)合上穿刺或置管獲得。尿路感染診斷:在離心樣品中白細(xì)胞數(shù)>10/mm

在1ml標(biāo)本中微生物數(shù)>10恥骨上經(jīng)膀胱穿刺的任何生物標(biāo)本第二十四頁，共69頁。新生兒敗血癥檢查呼吸窘迫或呼吸暫停胸部病例的X片懷疑壞死性小腸結(jié)腸炎腹部X片第二十五頁，共69頁。新生兒敗血癥

新的診斷測試急性期反應(yīng)物細(xì)胞表面標(biāo)記物粒細(xì)胞集落刺激因子細(xì)胞因子分子遺傳學(xué)細(xì)胞蛋白質(zhì)組細(xì)胞因子芯片第二十六頁，共69頁。急性期反應(yīng)物由肝臟產(chǎn)生的內(nèi)源性肽，可以對感染或損傷立即產(chǎn)生反應(yīng)C-反應(yīng)蛋白Procalcitonin降鈣素原Haptoglobin乳鐵蛋白甲氨蝶呤Oromucosoid第二十七頁，共69頁。人類C-反應(yīng)蛋白與磷酸膽堿五個(gè)相同亞基（原聚體）圍繞一個(gè)中心孔NeoReviews,2005;6:e508-515第二十八頁，共69頁。什么是CRP?非固定-肺鏈球菌中提取出來的特定體細(xì)胞多糖組分

急性期反應(yīng)物由五個(gè)相同的非糖基化多肽亞基蛋白組成.它是在肝細(xì)胞中合成，通過白介素（IL）-6和IL-1-的β在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)CRP確切功能尚不清楚CRP可激活補(bǔ)體，并且對吞噬細(xì)胞的功能有影響作用，并在宿主防御的第一道防線中發(fā)揮重要作用CRP是在脂類代謝關(guān)鍵組成部分，并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞的發(fā)病第二十九頁，共69頁。血液中CRP的值健康成年人:0.8mg/L新生兒:10mg/L刺激后4-6小時(shí)開始產(chǎn)生，36-48小時(shí)左右達(dá)到高峰生物半衰期為19小時(shí)，減少急性期刺激后每天可降低50%腦脊液中CRP測定值是不可靠的第三十頁，共69頁。敗血癥中的CRP濃度

(敏感性、特異性、預(yù)測值）在早、晚發(fā)型敗血癥中動(dòng)態(tài)測定最佳臨界值為10mg/dl（斯坦福大學(xué)）在所有敗血癥中30%的CRP濃度正常PPV培養(yǎng)證實(shí)早期敗血癥為5%晚期敗血癥為34%已經(jīng)證實(shí)CRP濃度較高與感染密切相關(guān).早期和遲發(fā)性膿毒癥陰性預(yù)測值三值均為最高(99.7and98.7)24小時(shí)獲得兩個(gè)CRP濃度均小于10mg/L，膿毒癥不診斷。Benitzetal.Pediatrics.1998;102:e41第三十一頁，共69頁。C-反應(yīng)蛋白濁度法測定率NeoReviews,2005;6:e508-515LightscatteredisProportionaltoconcentrationofantigen第三十二頁，共69頁。影響CRP的因素

分娩方式

胎齡

敗血癥微生物類型

粒細(xì)胞缺乏

手術(shù)

預(yù)防接種

嚴(yán)重的病毒感染（如：病毒、單純皰疹病毒、輪狀病毒、流感病毒）NeoReviews,2005;6:e508-515第三十三頁，共69頁。降鈣素原(PCT)PCT由單核細(xì)胞和干細(xì)胞產(chǎn)生的降鈣素前肽產(chǎn)生PCT在接觸到細(xì)菌內(nèi)毒素4-6后開始升高在6-8小時(shí)達(dá)到高峰其半衰期為25-30小時(shí)高濃度的PCT發(fā)現(xiàn)在RDS、IDM

和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的嬰兒PCT值>2.3ng/ml且CRP>30mg/L表示晚發(fā)性敗血癥發(fā)生可能性很大第三十四頁，共69頁。細(xì)胞表面標(biāo)志和粒細(xì)胞集落刺激因子嗜中性粒細(xì)胞的CD11b和CD64是最有希望的標(biāo)記物敗血癥培養(yǎng)中CD64敏感性占80%，特異性占79%.同樣CD11b的敏感性占96-100%特異性占81-100%GSF,有骨髓產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用可以促進(jìn)敗血癥中性粒細(xì)胞增殖。濃度>200pg/ml敏感性為95%、特異性為99%.第三十五頁，共69頁。敗血癥細(xì)胞因子細(xì)胞因子通過介導(dǎo)結(jié)合到特定的細(xì)胞受體傳感信號，以不同的靶細(xì)胞，在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮體細(xì)胞之間生物效應(yīng)的的通信作用白細(xì)胞介素-6（單核吞噬細(xì)胞）被證明能增加在早期敗血癥發(fā)病，但靈敏度降低，在24-48個(gè)小時(shí)的濃度迅速下降而變成不可檢測在24小時(shí)（IL-6的正常血漿濃度是10mg/mlIL6（早期敏感）與CRP（后期和特殊的），在最初的48小時(shí)的聯(lián)合檢測與單獨(dú)標(biāo)記相比提高了靈敏度Mehretal.pediatrInfecDisJ.2000;19:879-87第三十六頁，共69頁。敗血癥細(xì)胞因子IL8是促炎性因子（單核巨噬細(xì)胞）被認(rèn)為是一種明確的標(biāo)記敏感性為81-90%特異性為76-100%。IL8的復(fù)合體和(>70pg/ml)和CRP(>10mg/L)的敏感性為80%特異性為87%.與對照組相比TNFα

和IL6均值明顯高于

敗血癥患者Franzetal.Pediatrics2004;114:1-8第三十七頁，共69頁。敗血癥分子遺傳學(xué)研究聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）分析依賴于一個(gè)事實(shí)，即細(xì)菌特異性16SrRNA基因是保守基因，是用于臨床樣品細(xì)菌鑒定的一種有用的方法

PCR檢測的主要問題是樣本DNA量小和時(shí)間殘留導(dǎo)致的假陽性通過PCR沒有檢測到病原體微生物圖案實(shí)時(shí)PCR結(jié)合DNA芯片技術(shù)將會識別生物抗菌性蛋白質(zhì)組學(xué)：發(fā)現(xiàn)在感染新生兒中有八個(gè)蛋白學(xué)清水平改變第三十八頁，共69頁。晚發(fā)性敗血癥LOS第三十九頁，共69頁。病原體獲得性感染微生物年代的變化

-1950年的金色葡萄球菌(噬菌體型80/81)

-1960年革蘭陰性菌(假單胞菌、肺炎克雷伯)

-1970年B族鏈球菌

-1980年MRSA和CONS

-1990年除MRSA和CONS還有腸球菌、耐藥革蘭陰性菌陰性、念珠菌第四十頁，共69頁。微生物數(shù)量%革蘭氏陽性菌微生物

凝固酶硬性葡萄球菌金色葡萄球菌腸球菌

B族鏈球菌其他9226291034330117革蘭氏陰性菌

大腸桿菌肺炎克雷伯氏

假單胞菌沙雷其他2316452353329181.4真菌

白色念珠菌

近平滑念珠菌其他1607654302.3Total1313100晚發(fā)性敗血癥首次發(fā)病微生物的分布BStoll,etal,Pediatrics2002;110;285-291第四十一頁，共69頁。晚發(fā)性敗血癥

(LOS)晚發(fā)性敗血癥早期確診是極低體重新生兒的一大挑戰(zhàn)通常發(fā)生在NICU需要長時(shí)間住院治療和TPN的極低出生體重兒超過1/5（21%）的極低出生體重兒會發(fā)生LOS理想的生物標(biāo)記物對確定感染/炎癥將是有益的第四十二頁，共69頁。理想的生物標(biāo)志物L(fēng)OS臨床特性

-用于開始和停止抗生素使用-敏感性和預(yù)測值接近100%-早期發(fā)現(xiàn)感染-及早發(fā)現(xiàn)病原體或病原體的具體種屬-檢測病情進(jìn)展，指導(dǎo)抗菌治療-在疾病早期預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度-評估預(yù)后第四十三頁，共69頁。理想的生物標(biāo)志物L(fēng)OS實(shí)驗(yàn)室特性穩(wěn)定化合物可能允許標(biāo)本采集時(shí)間窗

定量測定生物標(biāo)記物濃度測量的自動(dòng)性和易操作性

快速周轉(zhuǎn)時(shí)間

樣本體積小每日可用性強(qiáng)、成本低第四十四頁，共69頁。診斷測試工具預(yù)測結(jié)果排除/執(zhí)行時(shí)間(h)簡單(CBC,I/T比)PoorFair二者都不存在4-6Complex(hematologicscores)Fair??二者都不存在8-17Acutephaseproteins(CRP)GoodGood排除t4-6Chemokines/cytokines很好Good(higherinseveresepsis)排除4-6LeukocyteSurfaceantigen(CD64)很好Good(higherlevelsinseveresepsis)排除4QPCR(Gram-specificgeneprobe)Verygood(gramnegative)Fair(grampositive)??執(zhí)行8-17診斷標(biāo)志物和晚發(fā)性敗血癥第四十五頁，共69頁。第四十六頁，共69頁。開始注射用抗生素(Ab)采取培養(yǎng)標(biāo)本(72小時(shí)發(fā)報(bào)告.)培養(yǎng)-ve臨床回復(fù)(停止Ab)臨床病變(繼續(xù)Abx7-10天)培養(yǎng)+ve肺炎、敗血癥(繼續(xù)Abx7-10天)腦膜炎、骨髓炎(繼續(xù)Abx3-6周)第四十七頁，共69頁?？股刂委熢绨l(fā)性敗血癥:

--氨芐青霉素和氨基糖苷類或頭孢噻肟院內(nèi)感染:

--萬古霉素/Oxacellin/頭孢噻肟(對60—70%的Gm陰性微生物有藥敏性)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌:

--萬古霉素/環(huán)丙沙星/阿米卡星腸球菌:

--氨芐青霉素和慶大霉素假單胞菌:

--哌拉新林他唑巴坦

和

阿米卡星

耐青霉素金黃色葡萄球菌:

氟唑西林、萘夫西林或甲氧西林第四十八頁，共69頁。JosephB.Cantey,MD,PabloJ.Sanchez,MD,DepartmentofPediatricsUTSouthwesternMedicalCenter,Dallas,Texas第四十九頁，共69頁。輔助治療靜脈注射免疫球蛋白(IVIG):沒有充足的證據(jù)支持疑似或確診敗血癥治療中常規(guī)使用IVIG。粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF):沒有足夠的證據(jù)支持使用G-CSF。換血:在新生兒敗血癥中還沒得到很好的研究，可在某些情況下謹(jǐn)慎使用（DIC、嚴(yán)重代謝性酸中毒）已酮可可堿:

這種甲基黃嘌呤已推測急性損傷期可調(diào)節(jié)RES的活性，降低嗜中性粒細(xì)胞的活化。TripathiSetal.InternetJournalofmedicalupdate2010;5:45-54第五十頁，共69頁。CRP對早發(fā)性敗血癥的診斷有指導(dǎo)意義NeoReviews,2005;6:e508-515第五十一頁，共69頁。CRP對晚發(fā)性敗血癥的診斷有指導(dǎo)意義NeoReviews,2005;6:e508-515

第五十二頁，共69頁。第五十三頁，共69頁。對孕35-37的孕婦進(jìn)行陰道和直腸進(jìn)行GBS培養(yǎng)1IPA陽性

前一個(gè)嬰兒侵襲性GBS病變

當(dāng)前孕中有GBS菌尿(除非是在沒有胎膜早破是兒計(jì)劃剖宮產(chǎn))

未知的GBS及以下

胎齡<37周的分娩

胎膜早破>18小時(shí)

孕婦產(chǎn)時(shí)發(fā)熱(體溫>38.0oC(>100.4oF)2

IPA陰性

前次妊娠時(shí)GBS培養(yǎng)陽性除非妊娠期培養(yǎng)陽性或上一個(gè)嬰兒有侵襲性GBS病)

對于缺乏勞動(dòng)或胎膜早破計(jì)劃剖宮產(chǎn)者(忽略GBS培養(yǎng)情況)

對于陰道和直腸GBS培養(yǎng)篩查陰性者，可忽略分娩時(shí)感染危險(xiǎn)因素1ExceptionswomenwithGBSbacteriuriaduringthecurrentpregnancyorwomenwithapreviousinfantwithinvasiveGBSdisease.2

Ifchorioamnionitisissuspected,broad–spectrumantimicrobialtherapythatincludesanagentknowntobeactiveagainst

GBSshouldreplaceGBSLAP.分娩時(shí)使用抗生素可預(yù)防早發(fā)型GBS疾病第五十四頁，共69頁。第五十五頁，共69頁。第五十六頁，共69頁。第五十七頁，共69頁。第五十八頁，共69頁。第五十九頁，共69頁。IAP對EOS和GBS發(fā)病率的影響GBS的發(fā)病率已經(jīng)下降，但革蘭陰性菌LOS的發(fā)病率保持不變。引起EOS的革蘭陰性菌的比例增加。在NICU隔離病房增加抗革蘭氏陰性菌抗生素使用與IAP可能無關(guān)，但進(jìn)一步明確上述觀察。第六十頁，共69頁。NICU中的念珠菌病在LOS極低出生體重兒的<1500g的感染率為10-15%。發(fā)病率從3.51/1000（1995）降至2.68/1000（2004）。白色念珠菌是繼C平滑念珠菌后的另一常見菌種。Clinicsinperinatology2008;35: