新法規(guī)環(huán)境下制劑處方開發(fā)關(guān)鍵考量

1主要內(nèi)容處方前研究的重點內(nèi)容1原研藥分析的意義與方法2處方工藝重現(xiàn)性3案例解析4藥品注冊法規(guī)的關(guān)鍵變化點解讀5第一頁，共24頁。1、第2類新藥：境內(nèi)外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成份的基礎上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。將對以滿足招標需要為導向的“差異化品種”、以及不講科學性的所謂“高技術(shù)水平品種”的開發(fā)，產(chǎn)生致命打擊?。】蓾M足該要求的、具有可實現(xiàn)性的品種將是很少數(shù)，立項要慎之又慎?。?！一、藥品注冊法規(guī)的關(guān)鍵變化點解讀核心改變：（1）以中試水平注冊生產(chǎn)的原新藥開發(fā)模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐宰罱K的大生產(chǎn)線制備的“生產(chǎn)水平合格樣品”進行注冊?。?）以藥學評價為終點的原新藥開發(fā)模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐耘R床效果為終點的科學模式！第二頁，共24頁。2、第3類/4類新藥：境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市(/已在境內(nèi)上市)原研藥品的藥品。

均要求：具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應癥、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。（1）國家政策的頂層設計和導向

新藥板塊仿制境內(nèi)/外未上市原研藥品的藥品，且要求具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應癥、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。

限定在仿原研藥品！仿制藥一致性評價板塊仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。參比制劑可為原研藥品或國際公認的同種藥物；且去除了規(guī)格一致的要求其中的深意彰顯出國家局高瞻遠矚的頂層設計?。?！第三頁，共24頁。---2016年03月16日發(fā)布的“化學藥品注冊分類改革工作方案解讀”中的解讀：無法追溯或者原研藥品已經(jīng)撤市的，建議不再申請仿制；如堅持提出仿制藥申請，原則上不能以仿制藥的技術(shù)要求予以批準，應按照新藥的要求開展相關(guān)研究。此類藥物說明已是早年（至少約20年以前）上市，已有更新更好的藥物替代，因此不支持在新藥注冊中批準已被市場和臨床淘汰的“已處于低水平的藥物”。如原研藥未進口，國內(nèi)已有多家上市的產(chǎn)品，如仿制要按照3類開發(fā)。---在另一戰(zhàn)略板塊國內(nèi)已上市藥物的仿制藥一致性評價中去解決“老原研藥”的需求問題！---而以前存在的大量已上市改規(guī)格品種，如按新分類的原研藥定義，則無法進行一致性評價！

因此國家局在政策中留有口子，但沒有明確、清晰的政策出臺。體現(xiàn)“新藥注冊”中的“新”字第四頁，共24頁。二、處方前研究的重點內(nèi)容此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上

來就直奔處方工藝研究而去”。

2.1與制劑性能相關(guān)的原料藥關(guān)鍵理化特性（1）理化性質(zhì)1）物理性質(zhì)：顯微形狀、堆密度、流動性、晶型、粒度及粒度分布、吸濕性、溶解性等。2）化學性質(zhì)：穩(wěn)定性等。

---需要全面考慮、篩選出與制劑“有關(guān)的各項性質(zhì)”，都會影響制劑的處方和工藝的設計、制備過程和質(zhì)量，只是嚴重程度大小而已，不能“厚此薄彼”，但不同項目研究的工作量和難易程度差異極大！

5第五頁，共24頁。6規(guī)格低5mg，水溶性較高，粒子為長形圓柱狀，并不影響溶出度，而是流動相差，影響均勻度第六頁，共24頁。（2）與原研藥的雜質(zhì)譜對比及技術(shù)要求

分別對低于鑒定限的、低于質(zhì)控限的、高于質(zhì)控限的雜質(zhì)進行對比，主要是對高于質(zhì)控限度（即屬于特定雜質(zhì)范疇）的雜質(zhì)嚴格控制，低的可以不一致?。。。。。?/p>

---如出現(xiàn)高于質(zhì)控限度以上（原料藥通常為0.1%；口服制劑為0.2%；注射劑為0.1%，但安全性較高的抗生素注射劑如頭孢類通常為0.2%）的雜質(zhì)，且原研藥無此雜質(zhì)，則不可接受！推薦采用各種方式除去該雜質(zhì)；或者進行毒理及大臨床試驗，證明其安全性并確定控制限度。但藥審中心不推薦后者方法。

---如有高于質(zhì)控限度的雜質(zhì)，研究確認原研藥也出現(xiàn)同樣的雜質(zhì)，且該雜質(zhì)量與原研藥沒有顯著性差異，則可以接受；但有顯著性差異，則要進行相關(guān)的動物安全性研究或提供文獻資料證明其安全性。7

眾多研究人員存在的最大誤區(qū)之一：不是所有出現(xiàn)的（如只有萬分之幾的）雜質(zhì)都必須一致?。?！第七頁，共24頁。例：雜質(zhì)譜的對比（分開進樣，合并進樣）8自制品原研藥第八頁，共24頁。（3）生物藥劑學分類---主要是針對固體口服制劑。

---查詢得到藥物是屬于BCSⅠ～Ⅳ的具體分類，會對藥物制劑的處方工藝研究和溶出度方法建立、測定結(jié)果分析，特別是BE研究具有極高的指導意義。---BE豁免不要抱過大希望，只有FDA和歐盟明確規(guī)定可以豁免的，才能以文獻資料為證據(jù)提交豁免申請；其它需要按照指導原則進行依據(jù)的研究，而其并不比做BE簡單，甚至更為復雜！9第九頁，共24頁。

2.2

原輔料相容性（1）是在對原料藥的理化性質(zhì)已充分了解和研究、并對輔料的特性有充分了解的基礎上進行。（2）不是所有制劑都能夠進行相容性試驗，如乳膏、一些注射劑等。需要根據(jù)劑型的特點、制劑中原料藥的特性、處方組成等合理設計。

舉例：阿托伐他汀鈣片

原料藥穩(wěn)定，與輔料配伍后不穩(wěn)定，加入碳酸鈣作為穩(wěn)定劑。因此相容性試驗需要做原料藥以及原料藥+碳酸鈣混勻物，分別與其它輔料混合進行對比研究。（3）試驗條件：不局限于指導原則，結(jié)合工藝過程設計---如樣品加入約5%水密封、或放在RH75%的環(huán)境下，置于50-60℃加熱，最多30天；如期間已出現(xiàn)顯著性變化，則即可停止。---比例：應該根據(jù)制劑的劑量來合理選擇。1∶5,1∶10,1∶20或倒過來10第十頁，共24頁。（4）需要設置參照系：空白對照/原料藥對照、相同樣品室溫條件對照、上市藥對照（處理成同樣狀態(tài)）等（5）指標：外觀性狀（吸濕、結(jié)塊、變色等）；有關(guān)物質(zhì)、含量等。該項研究屬于處方前研究，尚未建立起完善的質(zhì)量控制方法，僅憑有關(guān)物質(zhì)結(jié)果難以代表實際情況，最好同時檢測含量。如有關(guān)物質(zhì)增加與含量下降不相符，則提示有關(guān)物質(zhì)方法存在問題。

（6）常見問題：1）數(shù)據(jù)結(jié)果不穩(wěn)定，忽高忽低的鋸齒狀。---樣品混合不均勻，和/或取樣時未混勻。（請注意具體的試驗設計?。?）得到數(shù)據(jù)但無法判斷結(jié)果，或出現(xiàn)錯誤判斷。---沒有設計參照物同時進行對比試驗。3）結(jié)論錯誤。A：不是出現(xiàn)變化該輔料即不可以使用---看的是相對變化程度。B：固體制劑，如5天檢測出現(xiàn)降解，下結(jié)論不能采用濕法制粒工藝！---與濕法制粒的干燥時間不具有可比性。5天不穩(wěn)定，不能說明1小時（流化干燥）或6小時（箱式干燥）內(nèi)不穩(wěn)定。

11第十一頁，共24頁。案例1：原料藥與輔料及空氣的相容性12甲醛（HCHO）+雜E溴己新（1）不同來源輔料雜E量差異很大，原因為含甲醛量不同；（2）空氣對雜E影響。第十二頁，共24頁。13案例2：復方制劑原料藥之間的相互作用（氨氯和阿托伐）兩原料+碳酸鈣60℃+5%水，10天相互作用雜質(zhì)第十三頁，共24頁。14案例3：復方制劑原料藥的相互作用以及輔料對穩(wěn)定性的影響第十四頁，共24頁。三、參比制劑分析的意義與方法

1、原研藥分析的重大意義---推薦采用反向工程。一般研究者的目的通常只是為了研究處方工藝；高水平者目的是為了研究參比的質(zhì)量控制！---對于固體制劑，研究溶出的目的是為了提高仿制藥一致性評價通過BE的成功率，不是替代BE。---仿制品如果能達到在任何條件下與參比溶出一致（不僅僅是4條），那通過BE的成功率就很高，但少數(shù)體內(nèi)吸收差異很大的藥物除外。15充分分析、研究清楚參比制劑的情況，可達事半功倍的效果?。?！第十五頁，共24頁。2、原研藥分析的內(nèi)容及方法1）內(nèi)容---物理性質(zhì)：如規(guī)格、重量、形狀等---處方組成：輔料種類、規(guī)格及資料來源，不同規(guī)格處方或比例是否一致等---工藝研究：是否微粉化，制粒是干法、濕法、直接壓片、包衣目的等2）方法---常規(guī)方法：重量、水分測定、HPLC等---儀器分析：X-光衍射、掃描電鏡、熱分析等16第十六頁，共24頁。3、藥審中心對自制品與原研制劑對比的最低要求1）有關(guān)物質(zhì)：---只要求與多批次近期出廠的和近效期的原研藥進行雜質(zhì)譜對比！-必須性---不要求必須在影響因素、破壞試驗、加速試驗和長期試驗等研究中進行對比！-錦上添花的非必須性。2）只要求對影響質(zhì)量的關(guān)鍵項目進行對比，一般項目并不要求必須比對！如難溶性固體制劑的溶出度、晶型，混懸型乳劑中的藥物晶型和粒度及分布、乳滴的粒徑及分布等。

但研究過程中可能需要根據(jù)實際情況對更多的項目進行對比研究！17第十七頁，共24頁。例3：瑞格列奈片規(guī)格：1mg、2mg。屬于極其難溶藥物，生物藥劑學BCSⅡ類化合物原研品處方：磷酸氫鈣、微晶纖維素、玉米淀粉、波拉克林鉀、聚維酮、甘油

(85%、)、硬脂酸鎂、葡甲胺、泊洛沙姆，黃色或紅色氧化鐵。工藝：原料藥混懸在甘油中，加入含有葡甲胺的泊洛沙姆水溶液中，攪拌使藥物與葡甲胺反應成鹽而溶解；噴霧干燥，粉末與其它輔料混合后制粒，干燥，壓片。---國內(nèi)仿制單位大多采用將原輔料直接混合濕法制粒的工藝，因原料藥未與葡甲胺成鹽，溶出度遠低于原研片，曲線對比不一致！---選擇成鹽工藝后，因生產(chǎn)企業(yè)固體制劑車間基本沒有配備噴霧干燥機，也需要改變工藝。大多將原料藥溶于乙醇后，加到含有甘油、泊洛沙姆和葡甲胺的水溶液中使其成鹽，作為粘合劑加入其它輔料中制粒。---處方中的波拉克林鉀國內(nèi)無輔料批準文號，需要更換，通常以交聯(lián)聚維酮替代。第十八頁，共24頁。---按國內(nèi)新處方工藝制備的樣品，溶出度大幅提高，除水為介質(zhì)外，其它溶出介質(zhì)均與原研片可以達到一致；但在水中原研片溶出與其它介質(zhì)一致，但自制片不崩解，片面形成凝膠狀粘液層，幾乎不溶出！

原因：泊洛沙姆遇水形成凝膠，但粘度受金屬離子特別是鉀離子的影響很大，會使粘度急劇下降，故原研片以波拉克林鉀為崩解劑！將自制片改為加入0.9%氯化鈉的溶液中則立即崩解，溶出度正常。---因瑞格列奈與葡甲胺成鹽后以粘合劑方式加入，充分分散在輔料中，與原研片形成粉末加入相比，暴露量增加，穩(wěn)定性出現(xiàn)問題，需要調(diào)整穩(wěn)定劑的用量?？偨Y(jié)：關(guān)注點不能僅停留在溶出度測定，需要與處方工藝緊密關(guān)聯(lián)，全面分析評價！注意：原研品處方中含有葡甲胺的品種（不只是固體制劑），如替米沙坦片、酮洛酸氨丁三醇注射液等，均是極難溶解的藥物，工藝上要保證與葡甲胺成鹽。第十九頁，共24頁。四、如何提高處方工藝重現(xiàn)性20

核心：從實驗室初期研究開始，一直到中試、大生產(chǎn)，至始至終都要站在今后大生產(chǎn)的角度出發(fā)，進行處方工藝的研究。即牢牢與生產(chǎn)實際掛鉤！關(guān)鍵點：除原料藥性質(zhì)研究和質(zhì)量控制和原研藥的反向分析解剖外，輔料的質(zhì)量水平；從小試到大生產(chǎn)研究過程中所用設備的質(zhì)量水平、配套程度等。

樣本量：包括研究批數(shù)和批量。要在充分的研究基礎上獲得工藝、質(zhì)量控制的全面信息，想以手工制備、幾批次小試試制就實現(xiàn)大生產(chǎn)化是“癡心妄想”！第二十頁，共24頁。1、小試研究---在了解生產(chǎn)企業(yè)全面情況的基礎上（如生產(chǎn)線設備類型、大小，檢測儀器的配備，人員水平等），深入進行全面的基礎研究并模擬生產(chǎn)狀態(tài)和過程，掌握影響制劑處方工藝、質(zhì)量屬性”的方方面面因素。---在對品種特性充分研究、了解的基礎上，確定現(xiàn)有的生產(chǎn)線設備條件是否能夠適應研發(fā)項目的生產(chǎn)要求。---最好在與大生產(chǎn)原理一致的小型設備上摸索出基本參數(shù)范圍。

注意點：（1）手工做工藝不是“處方工藝研究”，只能在最初期對基本性質(zhì)研究中少量采用，或盡量不采用；（2）小試研究的批量需要根據(jù)大生產(chǎn)的批量合理配套設置，不能過低。21第二十一頁，共24頁。2、中試研究---根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)模（制劑規(guī)格、臨床需求量、生產(chǎn)設備能力等）之間的差距，進行必要的逐級中試放大研究。至少最大規(guī)模中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設備的操作原埋等均應與大生產(chǎn)一致，且最大批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一以上。---此時應結(jié)合對工藝的了解，重點對關(guān)鍵工