第六章多基因遺傳病

第六章

多基因遺傳病(polygenicdisorders)1遺傳病的分類(lèi)及發(fā)病率分類(lèi)發(fā)病率（％）基因病單基因病

2.5常染色體顯性遺傳病0.9常染色體隱性遺傳病1.3性連鎖遺傳病0.3多基因病18.0染色體病0.54常染色體異常0.36性染色體異常0.1823456①患病率較高，1%-10%，被認(rèn)為是常見(jiàn)??；②有一定遺傳基礎(chǔ)，表現(xiàn)出家族聚集；③系譜不符合單基因遺傳規(guī)律；研究表明，這一類(lèi)疾病的發(fā)生取決于兩對(duì)以上基因，稱多基因遺傳病(polygenicdisorders)，同時(shí)疾病的形成還與環(huán)境因素有關(guān)，故又稱為多因子病(multifactorialdisorders)。多基因?。ㄈ绺哐獕海┑奶攸c(diǎn)7Outline

第一節(jié)：數(shù)量性狀的多基因遺傳第二節(jié)：多基因病的遺傳8整理課件第一節(jié)

數(shù)量性狀的多基因遺傳91.質(zhì)量性狀(qualitativecharacter)

定義:為單基因遺傳的性狀。

特點(diǎn):受控于一對(duì)等位基因；性狀變異(疾病)特征明顯；群體中能明顯區(qū)分出不同個(gè)體間等位基因(如AA、Aa、aa)所控制性狀的差異,即變異分布不連續(xù)。如并指與正常手指。一、數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀

102.數(shù)量性狀（quantitativecharacter）定義：為多基因遺傳性狀。特點(diǎn)：受控于二對(duì)以上基因，大部分個(gè)體屬于中間類(lèi)型，個(gè)體之間變異很小,且只是量的差異。如人的身高、體重。

113.質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀變異分布的差異數(shù)量性狀在一個(gè)群體中的變異分布連續(xù)，呈正態(tài)分布，大多數(shù)人的性狀變異近于平均值，極端性狀占少數(shù)。如人的身高。質(zhì)量性狀的變異呈“全或無(wú)”的不連續(xù)分布。如白化病。圖1AA和Aaaa12二、數(shù)量性狀的多基因遺傳

131.由多對(duì)微效基因控制。2.基因的遺傳遵循分離律和自由組合律。3.配子間隨機(jī)結(jié)合使大部分個(gè)體為中間性狀。特點(diǎn)141．由多對(duì)微效基因控制。如人的膚色是數(shù)量性狀，設(shè)有3對(duì)基因Aa、Bb、Cc控制。ABC控制人膚色黑，abc則控制人膚色白。152．微效基因之間遵循分離律和自由組合律。一個(gè)中等膚色個(gè)體可形成8種配子ABC

AbcAbCABCAbcaBcabCabcAaBbCc163．配子間隨機(jī)結(jié)合使大部分個(gè)體為中間性狀兩個(gè)中等膚色的個(gè)體婚配，后代有64種基因型，其中大多表現(xiàn)中等膚色，極端類(lèi)型占少數(shù)。1764種基因型按不同膚色類(lèi)型→歸并成7組(每組含相同數(shù)目增白基因和增黑基因)→按頻數(shù)分布做成柱形圖：橫坐標(biāo)→組合類(lèi)型縱坐標(biāo)→頻數(shù)，即得到趨于正態(tài)分布的曲線。18我們看出，數(shù)量性狀的變異分布特征，符合“平均值的回歸”現(xiàn)象。這是由Galton(英,1926)觀察總結(jié)出來(lái)的。即兩極端類(lèi)型(身高)的雙親，其子女的性狀比其雙親更接近群體平均值。Figure.Iftheson’heightweredeterminedonlybythefather’height,thecorrelationshouldbethatofthesolidline.Thedashedlineiswhatisobserved.Galtoncalledthis"regressiontomediocrity."19第二節(jié)

多基因病的遺傳易患性與發(fā)病閾值遺傳度及其估算多基因遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)20整理課件一、易患性與發(fā)病閾值211.易感性(susceptibility)：多基因病中，由微效基因決定發(fā)生某種多基因病的風(fēng)險(xiǎn)，稱易感性。2.易患性(liability)：由遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同決定一個(gè)個(gè)體患某種多基因病的可能性稱易患性。22易患性變異：個(gè)體的遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境條件不同，易患性也不相同(變異)。易患性變異在群體中呈正態(tài)分布。大部分接近平均水平，極端類(lèi)型占少數(shù)。當(dāng)個(gè)體的易患性達(dá)到或超過(guò)一個(gè)限度，就可能患病。這個(gè)限度稱閾值。233．閾值(threshold)：閾值：決定多基因病發(fā)病的易患性最低限度稱閾值。在一定條件下，閾值代表發(fā)病所必須的、最少的易感性基因的數(shù)量。閾值是易患性變異的某一點(diǎn)(位于正態(tài)分布曲線的右側(cè)尾部)，超過(guò)此點(diǎn)的個(gè)體將患病。24閾值將群體區(qū)分為不連續(xù)的兩種性狀：正常人和患者。故多基因遺傳病為閾值相關(guān)疾病。254.易患性的估計(jì)個(gè)體的易患性,無(wú)法測(cè)量，只能根據(jù)子女的發(fā)病情況作粗略估計(jì)。群體的易患性，必須利用群體資料(群體發(fā)病率)來(lái)估計(jì)。易患性是一個(gè)群體概念26群體易患性的估計(jì)，是利用正態(tài)分布曲線圖中平均值(μ)與標(biāo)準(zhǔn)差(σ)的關(guān)系，根據(jù)群體發(fā)病率進(jìn)行推算。群體易患性的估計(jì)方法27μ±σ:占總面積的68.28%；余占31.72%，右側(cè)占15.86%(群體患病率)。μ±2σ:占總面積的95.46%；余占4.54%，群體患病率2.27%(右側(cè))。μ±3σ:占總面積的99.73%；余占0.27%，右側(cè)占0.135%.(群體患病率)28即根據(jù)調(diào)查得的該群體的患病率，反向推算閾值與均數(shù)之間的距離(標(biāo)準(zhǔn)差數(shù))。距離越近，群體發(fā)病率↑，群體易患性↑。29遺傳度及其估算

遺傳度的概念遺傳度的計(jì)算方法遺傳度的應(yīng)用30遺傳度的概念heritability，h2或H：在數(shù)量性狀形成的過(guò)程中，遺傳因素的重要程度。程度太抽象具體化31數(shù)量性狀的變異=遺傳變異+環(huán)境變異變異：即個(gè)體離開(kāi)群體平均值的變異程度。方差：變量X與平均數(shù)的偏差平方和與(n-1)之比。表型方差(VP)=遺傳方差(VG)+環(huán)境方差(VE)數(shù)量性狀遺傳因素環(huán)境因素32廣義遺傳度所有的遺傳因素對(duì)多基因性狀所起的作用大小。33遺傳方差VG加性方差VA顯性方差VD上位性方差VI狹義遺傳度微效基因的累加效應(yīng)基因的顯性效應(yīng)方差基因之間的相互作用34狹義遺傳度微效基因?qū)Χ嗷蛐誀钏鸬淖饔么笮　?5廣義狹義更準(zhǔn)確36不同疾病遺傳度相同嗎？H=70~80%H=30~40%H=0%H=100%怎么算呢？back37遺傳度的計(jì)算Falconer公式Holzinger公式38Falconer公式一級(jí)親屬發(fā)病率法機(jī)理疾病的遺傳度越大，一級(jí)親屬發(fā)病率越高39回歸系數(shù)親屬系數(shù)什么含義？40親屬系數(shù)coefficientofrelationship，r：有共同祖先的兩個(gè)人，在某一點(diǎn)上具有同一基因的概率。有幾種親緣關(guān)系？41個(gè)體一級(jí)親屬二級(jí)親屬三級(jí)親屬父母、同胞、子女祖父母、叔姑舅姨、半同胞、侄/甥、孫子女曾祖父母曾孫子女一級(jí)表親42一級(jí)親屬親子之間同胞之間分離律?計(jì)算43AAA??1/4A??1/4?44二級(jí)親屬AAA???A???1/81/81/445三級(jí)親屬AAAA????1/161/161/8????46回歸系數(shù)親屬系數(shù)?？47回歸系數(shù)回歸一個(gè)變量(y)隨另一個(gè)變量(x)有規(guī)律的變化?；貧w系數(shù)一個(gè)變量變動(dòng)一個(gè)單位時(shí)，另一個(gè)變量相應(yīng)變動(dòng)的平均單位數(shù)48查表49回歸系數(shù)親屬系數(shù)?50Exercise群體發(fā)病率已知群體發(fā)病率未知51先天性房間隔缺損的群體發(fā)病率為1/1000，100名先證者的家系調(diào)查，669名患者一級(jí)親屬中有22人發(fā)病，發(fā)病率為3.3%，求h2。已知群體發(fā)病率分析思路求b求XgXrag查表52①已知：qg=0.1%；qr=3.3%②查表:Falconer表qg=0.1%，查表得：Xg=3.090；ag=3.367qr=3.3%，查表得：Xr=1.838；53③代入公式求回歸系數(shù)：④求h2則：即遺傳度為74.4%。54未知群體發(fā)病率Xc:對(duì)照組易患性平均值與閾值的距離；ac:對(duì)照組易患性平均值與患者易患性平均值的距離；Pc:對(duì)照組親屬不發(fā)病率Xg、ag不能用了55江蘇啟東肝癌調(diào)查，肝癌患者6591名一級(jí)親屬中有359人發(fā)病，發(fā)病率為5.45%(qr)，正常對(duì)照組的5227名一級(jí)親屬中有肝癌患者54人，發(fā)病率為1.03%(qc)。求h2。分析思路求b求XcXrac查表舉例56①已知患者一級(jí)親屬發(fā)病率qr=5.45%對(duì)照組一級(jí)親屬發(fā)病率qc=1.03%Pc=1－qc=1－0.0103=0.9897；(公式中用Pc)②查表：Xc=2.315；ac=2.655；Xr=1.60757③代入公式求回歸系數(shù)：④求h2

即肝癌發(fā)生的遺傳度為55.3%。Pc(Xc－Xr)ac0.9897(2.315－1.607)2.655b===0.2654bk0.26541/2h2===0.55358CMZ:同卵雙生子同患病率；CDZ:異卵雙生子同患病率Holzinger公式雙生子法機(jī)理疾病的h2越高，同卵雙生子的同患病率與異卵雙生子的同患病率差距越大。59躁狂抑郁性精神病的調(diào)查：15對(duì)一卵雙生子中同患病的有10對(duì)，同病率為67%；40對(duì)二卵雙生子同患病的有2對(duì)，同病率為5%；計(jì)算h2。舉例60比較Falconer公式Holzinger公式公式復(fù)雜但調(diào)查容易公式簡(jiǎn)單但調(diào)查容易難back61遺傳度的應(yīng)用用濰坊人群的一級(jí)親屬發(fā)病率算出的高血壓遺傳度為60%，能用于淄博人群?jiǎn)?？不能遺傳度由特定人群的發(fā)病率估算所得，不適宜用到其他群體。62高血壓h2=50%，是說(shuō)明一個(gè)高血壓患者發(fā)病一半是環(huán)境因素，一半是遺傳因素嗎？不是遺傳度是群體統(tǒng)計(jì)量，不適宜用到個(gè)體。何意導(dǎo)致高血壓發(fā)病的總變異中遺傳變異和環(huán)境變異各占50%。63遺傳度能用于遺傳異質(zhì)性疾病或有主基因效應(yīng)的疾病嗎？不能遺傳度只適合于真正的多基因疾病(微效基因致病)。64back遺傳度只能用于特定人群。遺傳度只能用于群體。遺傳度只能用于真正的多基因疾病。注意事項(xiàng)65發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)親屬級(jí)別和遺傳度親屬中受累人數(shù)親屬疾病嚴(yán)重程度性別差異的影響66親屬級(jí)別和遺傳度h2=70~80%，qg=0.1~1%公式法患者一級(jí)親屬發(fā)病率群體發(fā)病率條件67oneday......一唇腭裂患者來(lái)咨詢其子女的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。qg=0.17%h2=76%68群體患病率一級(jí)親屬患病率遺傳度查表法如果遺傳度和發(fā)病率不滿足條件......無(wú)腦兒和脊柱裂：qg=0.38%，h2=60%,求qr。4%back69親屬中受累人數(shù)親屬中受累人數(shù)越多，子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越大原因家族帶有閾值以上的微效基因數(shù)量多70一對(duì)正常表型夫婦back第1個(gè)孩子發(fā)病概率0.17%第1個(gè)孩子已發(fā)病，第2個(gè)孩子發(fā)病概率4%第1、2個(gè)孩子已發(fā)病，第3個(gè)孩子發(fā)病概率10%71親屬疾病嚴(yán)重程度親屬中病情越嚴(yán)重，子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越大原因家族帶有閾值以上的微效基因數(shù)量多72back73性別差異的影響先天性幽門(mén)狹窄男性發(fā)病率為0.5%，女性發(fā)病率為0.1%。19.4％7.3％5.5％2.4％74群體中患病率較低性別的患者，親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高群體中患病率較高性別的患者，親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低Cartereffect為什么呢？7