第十六章制劑新技術(shù)(包合物和微囊)

一、概述—系指一種分子（客分子）被包嵌于另一種分子（主分子）的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物(inclusioncompound的)技術(shù)。

親水區(qū)-OH疏水區(qū)物理過程分子包衣結(jié)構(gòu)1現(xiàn)在是1頁\一共有31頁\編輯于星期五一、概述作用：增加藥物溶解度;調(diào)節(jié)釋藥速率，提高生物利用度;提高藥物穩(wěn)定性;液體藥物粉末化，防止藥物揮發(fā);掩蓋藥物不良?xì)馕痘蛭兜?降低藥物刺激性、毒副作用。包蔽作用2現(xiàn)在是2頁\一共有31頁\編輯于星期五二、包合材料

環(huán)糊精及其衍生物膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸3現(xiàn)在是3頁\一共有31頁\編輯于星期五1、環(huán)糊精

環(huán)糊精（Cyclodextrin，簡(jiǎn)稱CD）系淀粉經(jīng)酶解環(huán)合后得到的由α-1,4糖苷鍵連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物，由6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)葡萄糖環(huán)合，分別稱為α-CD,β-CD,γ-CD。4現(xiàn)在是4頁\一共有31頁\編輯于星期五1、環(huán)糊精

β-環(huán)糊精具有筒狀結(jié)構(gòu)；可將體積和形狀適合的藥物分子的部分基團(tuán)包合在筒內(nèi),形成包合物；

溶解度小，毒性低；溫度，溶解度。5現(xiàn)在是5頁\一共有31頁\編輯于星期五溫度20406080100溶解度g/L18.53780183256

表2不同溫度β-CYD的水中溶解度6現(xiàn)在是6頁\一共有31頁\編輯于星期五2、環(huán)糊精衍生物環(huán)糊精衍生物對(duì)環(huán)糊精分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，更有利于容納客分子;如：將甲基、乙基、羥乙基、羥丙基、葡萄糖基等基團(tuán)引入-CYD分子中。水溶性&疏水性環(huán)糊精衍生物7現(xiàn)在是7頁\一共有31頁\編輯于星期五三、包合過程和藥物釋放1、包合過程

極性、大小、溶解度、分子間力等2、藥物釋放

包合物≒藥物動(dòng)態(tài)平衡包合材料降解上窄下寬中空筒環(huán)外親水環(huán)內(nèi)疏水8現(xiàn)在是8頁\一共有31頁\編輯于星期五四、包合物的制備方法1、飽和水溶液法※2、研磨法※3、冷凍干燥法4、噴霧干燥法9現(xiàn)在是9頁\一共有31頁\編輯于星期五1、飽和水溶液法CYD飽和水溶液+drug高溫?cái)嚢?0min室溫?cái)嚢柰Ｖ辜訜岢恋盱o置、過濾洗滌、干燥溫度10現(xiàn)在是10頁\一共有31頁\編輯于星期五五、包合物的驗(yàn)證溶解度和溶出速率法X射線衍射法-特征衍射峰熱分析法-吸熱特征峰薄層色譜法-斑點(diǎn)熒光/紫外光度法-峰位、強(qiáng)度紅外光譜法核磁共振譜法11現(xiàn)在是11頁\一共有31頁\編輯于星期五生姜揮發(fā)油包合物12現(xiàn)在是12頁\一共有31頁\編輯于星期五那格列奈(Nateglinide)

分子式:C19H27NO3

分子量:317.43難溶性藥物，有嚴(yán)重不良?xì)馕?，存在多晶?3現(xiàn)在是13頁\一共有31頁\編輯于星期五DSC圖譜HPCD那格列奈包合物混合物14現(xiàn)在是14頁\一共有31頁\編輯于星期五水介質(zhì)中的溶出度考察15現(xiàn)在是15頁\一共有31頁\編輯于星期五家兔體內(nèi)藥－時(shí)曲線16現(xiàn)在是16頁\一共有31頁\編輯于星期五第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)概述囊心物與囊材微囊的制備微球的制備影響粒徑的因素藥物的釋放及體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)微囊、微球的質(zhì)量評(píng)價(jià)17現(xiàn)在是17頁\一共有31頁\編輯于星期五一、概述微囊:利用天然的或合成的高分子材料作為囊殼，將液體或固體藥物包裹成藥庫型（貯庫）微小的囊粒。微球:

藥物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架性微小球狀實(shí)體。囊芯物囊材/殼18現(xiàn)在是18頁\一共有31頁\編輯于星期五一、概述微囊化目的：

掩蓋藥物的不良?xì)馕逗涂谖短岣咚幬锏姆€(wěn)定性防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激使液態(tài)藥物固態(tài)化減少?gòu)?fù)方藥物的配伍變化可制備緩釋和控釋制劑可將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包囊19現(xiàn)在是19頁\一共有31頁\編輯于星期五1、天然高分子囊材：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖2、半合成：EC、MC、CAP3、合成：PLA、PLGA常用囊材20現(xiàn)在是20頁\一共有31頁\編輯于星期五三、微囊的制備物理化學(xué)法物理機(jī)械法化學(xué)法21現(xiàn)在是21頁\一共有31頁\編輯于星期五三、微囊的制備（一）物理化學(xué)法——相分離法分散囊芯物→加入囊材→囊材沉積（新相析出）→囊材的固化22現(xiàn)在是22頁\一共有31頁\編輯于星期五三、微囊的制備（一）物理化學(xué)法單凝聚法復(fù)凝聚法溶劑-非溶劑法改變溫度法液中干燥法23現(xiàn)在是23頁\一共有31頁\編輯于星期五三、微囊的制備1、單凝聚法——基本原理在高分子囊材溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。明膠溶液藥物稀釋凝聚凝聚劑固化交聯(lián)劑24現(xiàn)在是24頁\一共有31頁\編輯于星期五三、微囊的制備2、

復(fù)凝聚法使用帶相反電荷的兩種高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊芯物凝聚成囊的方法。

復(fù)合材料：明膠－阿拉伯膠／CMC/CAP海藻酸鹽－聚賴氨酸海藻酸鹽－殼聚糖海藻酸－白蛋白白蛋白－阿拉伯膠25現(xiàn)在是25頁\一共有31頁\編輯于星期五復(fù)凝聚法調(diào)整適當(dāng)?shù)膒H值囊材濃度適當(dāng)成囊時(shí)的溫度明膠-阿拉伯膠-水三元相圖（濃度）26現(xiàn)在是26頁\一共有31頁\編輯于星期五氯鋇丁酯微囊×10027現(xiàn)在是27頁\一共有31頁\編輯于星期五三、微囊的制備3、

溶劑-非溶劑法EC注意：囊心物為親水性或水溶性藥物；藥物不溶于聚合物的溶劑與非溶劑中，也不互相反應(yīng)。疏水囊材良溶劑藥物乳化、混懸不良溶劑相分離揮干溶劑28現(xiàn)在是28頁\一共有31頁\編輯于星期五三、微囊的制備4、

改變溫度法囊材的溶解度受溫度影響大，通過改變成囊體系的溫度，使囊材相分離成凝聚液滴，并將藥物包裹成囊的方法。特點(diǎn)：不加凝聚劑；囊材溶解度對(duì)溫度敏感。如：EC、明膠、白蛋白等。29現(xiàn)在是29頁\一共有31頁\編輯于星期五三、微囊的制備5、

液中干燥法從乳狀液中除去分散相中的揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法，亦稱為乳化-溶劑揮發(fā)法。例如：水中干燥法EC溶于CH2Cl2+布洛芬→含有表面活性劑水中→升溫40℃→過濾、洗滌；油中干燥法丙烯