從指南看兒童哮喘急性期的用藥選擇

從指南看兒童哮喘急性期的用藥選擇第1頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三目錄兒童哮喘急性發(fā)作期治療策略兒童哮喘急性發(fā)作期治療主要藥物指南中兒童哮喘急性發(fā)作期各類藥物的推薦第2頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三哮喘急性發(fā)作期治療目標GINA.

2016治療目標

在于快速緩解氣道梗阻改善低氧血癥控制潛在的炎癥改變預防再次發(fā)作第3頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三兒童哮喘急性發(fā)作期治療的主要藥物抗炎（直擊本質(zhì)）糖皮質(zhì)激素LATR（不推薦使用）解痙（緩解癥狀）短效β2受體激動劑(SABA）一線藥物短效膽堿能拮抗劑（SAMA）二線其他：硫酸鎂茶堿（已不推薦使用）1.GINA.20162.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志.2016;54(3):167-81.第4頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三哮喘吸入治療的重要性1.GLOBALSTRATEGYFORASTHMAMANAGEMENTANDPREVENTIONGINA(Updated2016)..2.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組,等.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版).中華兒科雜志.2016;54(3):167-181.3.申昆玲,等.糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應用的專家共識(2014年修訂版).臨床兒科雜志.2014:32(6):504-11.4.順爾寧（中國）藥品說明書在呼吸道有很高的藥物濃度，起效更快，與系統(tǒng)用藥比起來全身副作用更少1吸入治療是兒童哮喘的優(yōu)選給藥方式2,3常見全身使用藥物哮喘急性發(fā)作期指南建議口服或靜脈使用激素推薦用于重度-危重哮喘急性發(fā)作患者或高劑量ICS+SABA治療2-3天效果不佳的患者1靜脈使用茶堿支擴效果不及SABA且不良反應風險高，不推薦1口服LTRA無急性期適應癥4，循證醫(yī)學證據(jù)不足，不推薦1第5頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三GINA指南對急性期藥物的推薦（急診處理）

年幼兒及青少年1、GINA

2016

P852、GINA

2016

P119

氧療：面罩給氧或通過氧氣驅(qū)動霧化同時給予SABA霧化吸入

SABA是急性期解痙治療的首選，必要時重復使用系統(tǒng)性全身糖皮質(zhì)激素（推薦口服）

ICS：尚未使用全身激素的哮喘急性發(fā)作患者，就診第一小時給與高劑量ICS可減少住院風險1。高劑量ICS使用5-10天可以減小OCS的需要量2絕大多數(shù)急性發(fā)作患者出院后應繼續(xù)ICS治療以降低未來急性發(fā)作風險1。未使用ICS的患兒需即刻起始ICS治療（2倍低劑量ICS）并維持數(shù)周或數(shù)月2。含ICS的治療可顯著降低哮喘相關(guān)住院和死亡風險1。SABA反應不佳或中重度急性發(fā)作，可聯(lián)合SAMA且僅限1小時內(nèi)使用（兒童）硫酸鎂可以考慮用于初始治療無效的重癥哮喘。與SABA相比，氨茶堿類藥物的療效及安全性均較差，因而在哮喘急性發(fā)作期不應該常規(guī)使用。口服或靜脈應用白三烯受體拮抗劑治療哮喘急性發(fā)作的數(shù)據(jù)很有限不推薦的治療急診主要治療（氧療、解痙、抗炎）第6頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三口服糖皮質(zhì)激素改善哮喘急性發(fā)作-4小時內(nèi)ScarfoneRJ,etal.Pediatrics.1993Oct;92(4):513-8.與安慰劑相比，口服潑尼松龍4小時內(nèi)明顯降低急性哮喘患兒的住院率P=0.42P<0.05急性哮喘患兒的住院率（%）結(jié)果：口服潑尼松龍治療2小時住院率與安慰劑無明顯差異(p=0.42)4小時時住院率較安慰劑明顯下降(p<0.05)隨機雙盲研究，75例急性哮喘患兒（1-17歲），口服潑尼松龍(2mg/kg)(n=36)，安慰劑(n=39)觀察口服糖皮質(zhì)激素對中度哮喘急性發(fā)作患兒急診治療的療效第7頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三霧化吸入布地奈德+特布他林：

60分鐘起快速改善癥狀體征和肺功能癥狀體征及肺功能快速改善4雙盲隨機安慰劑對照研究，急性哮喘兒童(n=30)，觀察患者臨床及氣道炎癥水平（eNO）的改變對照組：特布他林0.1mg/kg霧化，每6小時一次，共兩次聯(lián)合治療組：首次給與布地奈德0.05mg/kg(最大2mg)霧化+特布他林0.1mg/kg，6小時后重復特布他林一次肺指數(shù)評分PIS包括：呼吸頻率、喘息情況、輔助呼吸肌使用、吸呼比、氧飽和度********^********^*與治療前相比，在特布他林基礎上霧化吸入單劑布地奈德60分鐘起即可看到顯著的癥狀體征和肺功能改善與對照組單用特布他林相比，聯(lián)合治療組的改善作用更為穩(wěn)定而持久即使重復給與特布他林，聯(lián)合治療組在第12小時的臨床改善也顯著優(yōu)于對照組*：與治療前相比p<0.05^:與對照組相比p<0.05TsaiYG,etal.JPediatr.2001Sep;139(3):433-7.第8頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三VolovitzB,etal.JAllergyClinImmunol1998,102:605-9高劑量布地奈德快速起效

緩解急性發(fā)作期哮喘癥狀和體征，與全身激素相似潑尼松龍2mg/kg一項納入22例6-16歲中重度哮喘兒童的雙盲、對照研究。觀察給予布地奈德和潑尼松龍后診室內(nèi)治療4小時后患兒最大呼氣流速和肺指數(shù)的變化，并逐漸減量并隨訪7天，了解二者在整體急性發(fā)作期治療的有效性和安全性。診室內(nèi)所有患兒接受特布他林（5-mg

0.5ml霧化吸入或一吸0.5mg都保吸入）后，隨機分為布地奈德組：一次給與布地奈德1600μg吸入（400μg/吸共4吸）潑尼松龍組：2mg/kg，最大劑量60mg肺指數(shù)評分PIS包括：呼吸頻率、喘息情況、輔助呼吸肌使用、吸呼比、氧飽和度因中重度哮喘急性發(fā)作的急診患兒，診室內(nèi)觀察到，高劑量起始布地奈德吸入治療在肺指數(shù)方面的改善與全身激素治療相似，且其臨床改善效應出現(xiàn)更早。第9頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三哮喘急性發(fā)作期治療

布地奈德組早期癥狀改善比全身激素更明顯VolovitzB,etal.JAllergyClinImmunol.1998Oct;102(4Pt1):605-9.血清皮質(zhì)激素濃度(nmol/L)治療第8天潑尼松龍布地奈德結(jié)果顯示，治療1周后：與布地奈德組相比，全身激素組出現(xiàn)明顯的激素抑制現(xiàn)象8am：

早8時激素濃度1hr：ACTH類似物刺激1hr后的激素濃度日間咳嗽評分均值夜間咳嗽評分均值1

2

3

4

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6

7一項雙盲隨機對照研究，22例中重度哮喘急性發(fā)作，分別吸入布地奈德1600ug或口服潑尼松龍2mg/kg，逐漸減量治療7天激素抑制：皮質(zhì)激素的反饋性抑制腦垂體前葉對ACTH的分泌，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和機能不全。有少數(shù)患者遇到嚴重應激情況如感染、創(chuàng)傷、手術(shù)時可發(fā)生腎上腺危象；或者出現(xiàn)原發(fā)病復發(fā)或惡化天數(shù)與全身激素組相比，布地奈德組第1天的日間咳嗽評分及第2天的夜間咳嗽評分顯著更低**P=0.0003P<0.00001第10頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三56%哮喘發(fā)作早期使用ICS總體住院風險下降73%ICS

vs安慰劑住院風險下降46%ICS+全身激素vs全身激素，住院風險下降NICS=263，N安慰劑=264NICS+全身激素=221，N全身激素=212Cochrane研究顯示無論是否使用OCS，ICS都可以顯著降低住院風險1與未使用ICS相比哮喘急性發(fā)作早期使用ICS可顯著降低住院風險NICS=484N非-ICS=476

EdmondsML,etal.

CochraneDatabaseSystRev.2012Dec12;12:CD002308.Devidayal,etal.ActaPaediatr.1999Aug;88(8):835-40.與口服強的松龍相比，哮喘急性發(fā)作患兒霧化吸入布地奈德1.5小時時因癥狀改善離開急診室的比例增加了3倍2第11頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三在因哮喘導致急診或住院的哮喘患兒（年齡≤8歲）中哮喘再發(fā)風險的風險比95%可信區(qū)間相對風險降低霧化吸入布地奈德治療vs其他非霧化方式吸入激素治療0.470.28-0.78↓53%與非霧化方式吸入糖皮質(zhì)激素相比

霧化吸入布地奈德治療與哮喘再發(fā)風險的顯著降低相關(guān)一項縱向回顧性研究納入10176例急診或住院的哮喘患兒，回顧性調(diào)查其過去6個月的用藥情況，并記錄收治后30天內(nèi)的用藥情況，并據(jù)此分組，觀察31-180天內(nèi)患者再次急診或住院的風險。結(jié)果表明，在因哮喘導致急診或住院的哮喘患兒（年齡≤8歲）中，與其他哮喘治療藥物和非霧化方式吸入糖皮質(zhì)激素相比，霧化吸入布地奈德治療與哮喘再發(fā)風險的顯著降低相關(guān)。McLaughlinT,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion,2007,23(6):1319–1328.第12頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三OCS的反復使用增加兒童骨折風險vanStaaTPetal.JBoneMinerRes.2003May;18(5)913-8.發(fā)生率/100/年對照口服激素女孩年齡男孩年齡英國對546020例4–17歲患有呼吸系統(tǒng)疾病的兒童調(diào)查，口服激素

(n=37,562)，未使用全身激素的對照兒童

(n=345,748)，平均隨訪2.7年，統(tǒng)計隨訪期間骨折發(fā)生事件第13頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三急性期ICS劑量增加數(shù)倍，也比OCS安全1.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志.2016;54(3):167-81.2.申昆玲等，臨床兒科雜志。2014;32(6):504-11.3.FoodandDrugAdministration.DocketNo.FDA–2006–N–0515./OHRMS/DOCKETS/98fr/cd989.pdf.中國兒童哮喘防治指南20161早期使用大劑量ICS可能有助于哮喘急性發(fā)作的控制，可選用霧化吸入布地奈德懸液1mg/次。ICS的劑量可增加2ICS的劑量因病情需要可以增加（尤其是急性期的治療），但即使增加數(shù)倍，相對于全身糖皮質(zhì)激素的應用量而言也是小而安全的ICS的安全性3布地奈德是目前惟一被FDA定為妊娠安全分級為B類的ICS也是FDA惟一批準可用于4歲以下兒童使用的ICS第14頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三單中心、雙盲、平行對照研究100例7-72個月因中重度哮喘急性發(fā)作住院的患兒標準治療組（n=50）；布地奈德組（n=50）：標準治療基礎上加霧化吸入布地奈德1mg

Bid主要終點為平均住院時間。RaziCH,etal.IntArchAllergyImmunol.2015;166:297–303.住院時間（LOS,h）住院百分比（%）布地奈德組標準治療組P=0.028布地奈德中位住院時間：44h標準治療組中位住院時間：80h36h中重度哮喘急性發(fā)作住院的患兒

全身激素+支擴劑基礎上聯(lián)合霧化吸入布地奈德可進一步縮短住院時間布地奈德組較標準治療組顯著縮短住院時間*標準治療靜脈注射甲強龍1mg/kg/天，5天；霧化吸入沙丁胺醇0.15mg/kg/每4小時；異丙托溴胺250μg/6小時，2天；生理鹽水2ml/天，5天。第15頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三哮喘急性發(fā)作患兒添加孟魯司特未觀察到顯著臨床獲益改良肺指數(shù)評分MPIS下降小于9的患者比例（%）P=0.37TodiVKetal.ArchDisChild.2010Jul;95(7):540-3.結(jié)果：孟魯司特組與安慰劑組無顯著差異。MPIS：改良肺指數(shù)評分(從SaO2、輔助呼吸肌的使用、吸呼比、喘息、HR、RR評價，每項0-3分，0分最輕，3分最重)納入117例5-15歲中重度哮喘急性發(fā)作患兒，60例為標準治療外再添加孟魯司特（5-12歲5mg；>12歲10mg）治療，57例為添加安慰劑組，比較治療4小時兩組MPIS減少小于9的比例。第16頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三哮喘急性發(fā)作期

抗炎治療藥物小結(jié)口服激素治療哮喘急性發(fā)作4小時內(nèi)降低住院風險1；與治療前相比，霧化吸入布地奈德+特布他林1小時顯著改善癥狀體征和肺功能2。與全身激素相比，霧化吸入布地奈德治療顯著縮短哮喘急性發(fā)作患者急診停留時間3哮喘急性發(fā)作早期使用ICS降低住院風險4。療效OCS治療1周后激素水平即受抑制5，反復使用增加兒童骨折風險6，故只建議危重發(fā)作時候應用7

布地奈德無明顯激素抑制5

急性期ICS即使增加數(shù)倍也比OCS安全8安全性無哮喘急性期適應癥9治療哮喘急性發(fā)作的循證醫(yī)學證據(jù)有限7，且療效欠佳10，指南未推薦7LTRAScarfoneRJ,etal.Pediatrics.1993Oct;92(4):513-8.TsaiYG,etal.JPediatr.2001Sep;139(3):433-7.Devidayal,etal.ActaPaediatr.1999Aug;88(8):835-40.EdmondsML,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012Dec12;12:CD002308.VolovitzB,etal.JAllergyClinImmunol.1998Oct;102(4Pt1):605-9.vanStaaTPetal.JBoneMinerRes.2003May;18(5)913-8.GINA.2016申昆玲等。臨床兒科雜志。2014;32(6):504-11.孟魯司特說明書TodiVKetal.ArchDisChild.2010Jul;95(7):540-3.第17頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三指南對支氣管舒張劑使用的推薦SABA是治療兒童哮喘急性發(fā)作的一線藥物1,2SAMA只用在SABA無效或危重的急性發(fā)作時與SABA聯(lián)用1,2兒童只能給藥1小時2茶堿支氣管擴張劑的一類，通過非選擇性抑制磷酸二酯酶舒張支氣管3，治療窗窄，需要檢測血藥濃度4，指南不推薦用于哮喘急性發(fā)作1,21.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志.2016;54(3):167-81.2.GINA.20163.PeterJ.Barnes.Pharmaceuticals.2010,3,725-747.4.S.Makino,etal.ClinicalandExperimentalAllergy.1996;26(Suppl2):47-54.第18頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三相比SABA，SAMA起效慢、作用弱故僅推薦SABA反應不佳或危重時才聯(lián)合SAMA使用吸入40μg的異丙托溴銨或200μg沙丁胺醇對FEV1的作用0100200300400500600700800306090120180240300360420480FEV1增加（ml）*表示兩組間P<0.05******SABA的起效時間僅為數(shù)分鐘，達峰時間為30分鐘異丙托溴銨的起效時間為30分鐘，達峰時間需90分鐘PakesGE,

etal.Drugs.

1980;20(4):237-66，沙丁胺醇異丙托溴銨第19頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三與治療前相比，霧化吸入特布他林

可顯著改善哮喘急性發(fā)作患者癥狀和肺功能結(jié)果顯示：與治療前相比，霧化吸入特布他林治療15分鐘即可顯著改善哮喘急性發(fā)作患兒的癥狀和肺功能，療效與皮下注射腎上腺素組相似。LinYZ,etal.PediatrAllergyImmunol.1996May;7(2):95-9.

一項對照研究，5歲以上哮喘急性發(fā)作患兒共90例，分為兩組對比觀察治療前及治療15分鐘后的肺功能、脈氧、臨床嚴重度評分等情況。特布他林組(n=45)給予特布他林5mg霧化腎上腺素組：皮下注射0.01ml/kg1:1000腎上腺素（最多0.3ml）特布他林組腎上腺素組

治療前治療后治療前治療后FVC71.59%80.97%*69.77%80.49%*FEV165.45%72.60%*65.81%77.48%*臨床嚴重度評分4.642.53*5.112.69**與治療前相比p<0.001第20頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三與沙丁胺醇相比，

特布他林3分鐘起效，支氣管擴張作用更持久1.NialsAT,etal.BrJPharmacol.1993;110(3):1112-62.程兆忠,等.山東醫(yī)藥.1999;39(20):44-453.BoG.Sirnonsson,etal.Actamed.scand.1972;192:371-376最大呼氣流速(

PEFR)變化3隨機雙盲對照研究，可逆性氣道阻塞的患者(n=12)，比較兩種支擴劑霧化吸入后的支氣管舒張作用結(jié)論：起始5分鐘后特布他林和沙丁胺醇的支氣管擴張作用即可顯著增加。特布他林持續(xù)效應更顯著：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小時PEFR值顯著大于沙丁胺醇。特布他林沙丁胺醇小時

30MIN第1次吸入單倍劑量第2次吸入單倍劑量PEFR的改變（L/min)(n=12)特布他林沙丁胺醇Ot50起效時間13.0分鐘（±0.4）3.3分鐘（±0.3）維持時間24~6h3~4hOnsettime(Ot50)定義為自給予引發(fā)50%最大效應所需濃度的藥量后，直至達到50%最大效應所經(jīng)歷的時間。0.1mg+30分鐘后0.2mg0.25mg+30分鐘后0.5mg特布他林起效時間與沙丁胺醇相似第21頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三靜脈茶堿組25例/100例茶堿由于療效和安全性差，因此不被GINA推薦Cochrane薈萃分析：在SABA的基礎上聯(lián)合茶堿，患者入院率無明顯差異，而心悸/心律失常等副作用明顯增加患者入院率的比較無顯著差異P=0.11聯(lián)合茶堿組聯(lián)合安慰劑組（納入6個成人急性哮喘研究，均給予SABA吸入，155例聯(lián)合靜脈茶堿，160例聯(lián)合安慰劑）NairP,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012Dec12;12:CD002742.

SABA+安慰劑相比，聯(lián)合茶堿心律失常風險增加3倍心悸、心律失常副作用，在靜脈使用茶堿組中的發(fā)生率比聯(lián)合安慰劑組有顯著性增加3倍！6個研究;N=249

OR3.02（1.15-7.90）

第22頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三抗炎（直擊本質(zhì)）糖皮質(zhì)激素LATR（不推薦使用）解痙（緩解癥狀）短效β2受體激動劑(SABA）一線藥物短效膽堿能拮抗劑（SAMA）二線其他：硫酸鎂茶堿（已不推薦使用）兒童哮喘急性期治療的主要藥物分類1.GINA.20162.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志.2016;54(3):167-81.√√第23頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三解痙+抗炎

β2受體激動劑與糖皮質(zhì)激素相互協(xié)同糖皮質(zhì)激素可避免β2激動劑長期使用所致的β2受體功能下調(diào)BarnesPJ.Scientificrationaleforinhaledcombinationtherapywithlong-actingb2-agonistsandcorticosteroids.EurRespirJ2002;19:182–191.激素激素受體抗炎作用支氣管擴張作用β2-受體激動劑β2-受體β2受體激動劑可增強糖皮質(zhì)激素的抗炎作用第24頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三與單用支擴劑相比，聯(lián)合布地奈德霧化吸入

快速降低哮喘急性發(fā)作患兒的氣道炎癥水平

1.TsaiYG,etal.JPediatr.2001Sep;139(3):433-7.與單用特布他林相比，特布他林+布地奈德聯(lián)合霧化治療6小時后eNO明顯下降eNO（ppb）#?#?#治療后與治療前相比，P<0.05?布地奈德與對照組相比P<0.05#?雙盲隨機安慰劑對照研究，急性哮喘兒童(n=30)，觀察患者臨床及氣道炎癥水平（eNO）的改變對照組：特布他林0.1mg/kg霧化，6小時一次，共2次聯(lián)合霧化組：首劑給與布地奈德0.05mg/kg(最大2mg)

+特布他林0.1mg霧化吸入，6h后特布他林重復一次給藥第25頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三總結(jié)哮喘急性發(fā)作期主要治療：解痙+抗炎1、2、3吸入療法是目前哮喘治療首選的給藥方法1、2、3哮喘急性發(fā)作時，霧化吸入高劑量布地奈德可獲得快速的臨床改善4；且與非霧化ICS相比與患兒哮喘再發(fā)風險顯著降低相關(guān)6，副作用比OCS少1哮喘急性期支氣管舒張劑首選SABA2、3；與沙丁胺醇相比，特布他林3分鐘起效7，支氣管擴張作用更持久8與單用支擴劑相比，布地奈德與特布他林聯(lián)合應用可獲得快速臨床改善并顯著降低哮喘急性發(fā)作期的氣道炎癥水平41.申昆玲等，臨床兒科雜志，2014;32(6):504-11.2.GINA.20163.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志.2016;54(3):167-81.4.TsaiYG,etal.JPediatr.2001Sep;139(3):433-7.5.EdmondsML,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012Dec12;12:CD002308.6.McLaughlinT,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion,2007,23(6):1319–1328.7.NialsAT,etal.BrJPharmacol.1993;110(3):1112-68.BoG.Sirnonsson,etal.Actamed.scand.1972;192:371-3769.GINA指南推薦2，在哮喘急性發(fā)作治療中，對于尚未使用全身激素的患者，高劑量ICS可以降低住院風險，并減少患兒OCS的使用第26頁，共29頁，2023年，2月20日，星期三普米克?令舒?簡明處方資料API【適應癥】

治療支氣管哮喘。

可替代或減少口服類固醇治療。

建議在其他方式給予類固醇治療不適合時應用吸入用布地奈德混懸液。

【用法用量】

使用方法詳見“如何使用普米克令舒？”吸入用布地奈德混懸液。

如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或)總量需要增加。

吸入用布地奈德混懸液應經(jīng)合適的霧化器給藥。根據(jù)不同的霧化器，病人實際吸入的劑量為標示量的40～60%。霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多數(shù)霧化器，適當?shù)乃幰喝萘繛?～4毫升。

吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸浮，則應丟棄。

起始劑量、嚴重哮喘期或減少口服糖皮質(zhì)激素時的劑量：

成人：一次1～2mg，一天二次。兒童：一次0.5～1mg，一天二次。維持劑量維持劑量應