中藥注射劑的安全使用

中藥注射劑的安全使用第1頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三柴胡注射液（肌注）首先開河1941年八路軍“野戰(zhàn)衛(wèi)生部衛(wèi)生材料廠”(百團(tuán)大戰(zhàn)后的太行根據(jù)地）中藥注射劑是我國獨(dú)有的創(chuàng)新劑型,一舉突破了傳統(tǒng)中藥的給藥方式,使傳統(tǒng)中醫(yī)藥在危急重癥領(lǐng)域發(fā)揮出了積極的作用。第2頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示:我國每年使用中藥注射劑的患者近3億人次,產(chǎn)品覆蓋全國21個省市,1400多家醫(yī)院;中藥注射劑主要應(yīng)用在治療心腦血管疾病、抗腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域。中藥注射劑年銷售額已大達(dá)170億元人民幣。第3頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三但是，藥品同任何事物一樣具有兩面性，它既能治病，也能致命。“是藥三分毒”，當(dāng)它發(fā)揮療效的時候，要警惕可能會帶來的副作用。隨著中藥注射劑在臨床上的廣泛應(yīng)用，中藥注射劑的不良反應(yīng)報道也越來越被關(guān)注，其中不乏一些嚴(yán)重不良反應(yīng)事件:

2006年的魚腥草事件，2008年刺五加、茵梔黃事件，2009年的清開靈再次被通報。第4頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三中藥注射劑的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)1.藥效迅速，適用于急救。2.不經(jīng)消化道，故不受消化液及食物的影響。3.適用于不能口服給藥的病人。4.穴位注射可發(fā)揮特有的療效。缺點(diǎn)1.使用不便，注射疼痛。

2.質(zhì)量要求嚴(yán)格，使用不當(dāng)易發(fā)生危險。

3.制造過程復(fù)雜。

4.中藥注射劑不穩(wěn)定，易過敏。第5頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三包括：930個品種

35種劑型其中普通片劑、顆粒劑、膠囊劑、合劑、丸散占82.5%。注射劑12種（9+2+1）占1.3%。劑型屬第7位1985~2000年批準(zhǔn)的中藥劑型及品種統(tǒng)計(jì)第6頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三2000~2006年批準(zhǔn)的中藥注射劑品種（13種）川參通注射液得力生注射液人參糖肽注射液喘可治注射液參芪扶正注射液芍倍注射液

血必凈注射液腎康注射液元秦止痛注射液熱毒寧注射液痛安注射液紅花黃色素氯化鈉注射液痰熱清注射液第7頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三中國藥典（一部）

七七版注射劑23種八五版1種九零版僅有制劑通則，無品種九五版1種零零版2種零五版4種第8頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三主要內(nèi)容一、認(rèn)識中藥注射劑藥材來源處方組成制備工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)功能主治二、中藥注射劑不良反應(yīng)與影響因素誤用與濫用劑量與濃度濃度與微粒溶媒與PH值儲存與操作中西藥相互作用三、安全使用中藥注射劑原則第9頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三中藥注射劑的定義與爭議系指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。

中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配成溶體的滅菌粉末供注入體內(nèi)的制劑。定義以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或復(fù)方中藥中提取有效物質(zhì)制成的注射劑稱為中藥注射劑?！吨兴幩巹W(xué)》《中藥注射劑》《中國藥典》第10頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三從定義上分析，作為中藥現(xiàn)代化探索方向的中藥注射劑，與傳統(tǒng)中醫(yī)藥的關(guān)系到底該怎樣？還沒有統(tǒng)一的認(rèn)識。爭議的焦點(diǎn)：是否以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)。第11頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三藥材來源中藥材受產(chǎn)地影響極大，產(chǎn)地不同，土壤、氣候、采收季節(jié)等種植條件不同，藥材所含成分及含量有很大差異，許多中藥的基源往往有數(shù)種甚至數(shù)十種，不同基源的同一藥材差別更大。中藥的生產(chǎn)年限、收獲季節(jié)、藥用部位及炮制方法的不同。影響藥液的純度。引起藥物不良反應(yīng)的物質(zhì)很難控制。第12頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三采用《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP）基地藥材或固定藥材產(chǎn)地的方式從源頭上控制產(chǎn)品的質(zhì)量。對處方中各藥材采用指紋圖譜控制技術(shù)，保證原料的質(zhì)量穩(wěn)定。第13頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三處方組成發(fā)達(dá)國家（如歐盟諸國）的植物藥制劑一般都由單味藥制成，即使復(fù)方制劑，其藥味也多在2-3味，不超過5味為其基本要求。而我國當(dāng)前列入國家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑中，共涉及143種中藥，屬于復(fù)方制劑有50種（48.57%），其中原料藥3味以上的（含3味，下同）的34種（31.12%），超過5味的16種，超過7味的6種，有的多達(dá)12味。第14頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三表1國家標(biāo)準(zhǔn)收載的中藥注射劑藥味數(shù)統(tǒng)計(jì)表藥味數(shù)注射劑舉例統(tǒng)計(jì)數(shù)/種（%）1柴胡注射液、板藍(lán)根注射液59（54.13）2銀黃注射液、參麥注射液16（14.68）3雙黃連注射液、康艾注射液11（10.09）4脈絡(luò)寧注射液、止喘靈注射液7（6.42）5復(fù)方大青葉注射液、舒肝寧注射液4（3.64）6復(fù)方風(fēng)濕寧注射液、消痔靈注射液6（5.51）7伊痛舒注射液1（0.92）8清開靈注射液、退熱解毒注射液3（2.75）9復(fù)方蛤青注射液1（0.92）12清熱解毒注射液1（0.92）第15頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三在59種單味注射劑所涉及的51種原料藥中，非藥典法定品種占37.24%，多達(dá)19種，即人參莖葉（莖未載）、干蟾皮、毛冬青、水蔓菁（勒馬回）、白花蛇舌草、地耳草（田基黃）、紅茴香、雞矢藤、抱莖苦荬菜、巖黃連、膽木、戰(zhàn)骨、香菇、通關(guān)藤、雪蓮、雪上一支蒿、黃瑞香、野木瓜、薄芝菌絲體（非赤芝、紫芝）；有的復(fù)方注射劑6味原料藥中就有4味藥同（七葉蓮、寬筋藤、過崗龍、雞骨香）屬于非藥典法定品種。第16頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三非藥典法定品種往往缺乏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，基礎(chǔ)研究資料積累較少，制備注射劑難度更大。難溶性的礦物質(zhì)（如石膏、赤石脂、明礬）；富含異種蛋白的動物藥（如干蟾皮、蟾蛛、蝮蛇、水蛭、斑蝥、地龍、鹿茸、熊膽、羚羊角、水牛牛角、珍珠）；樹脂樹膠類藥物（如乳香、沒藥）是否適合選為注射劑原料？尚待商榷。第17頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三制備工藝目前列入國家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑制備工藝：其采用提取有效成分單體占5.50%（6種）提取有效部位占12.84%（14種）水煎醇沉占32.11%（35種）醇提水沉占8.26%（9種）水蒸氣蒸餾占10.09%（11種）綜合法占17.34%（19種）工藝保密占11.01%（12種）其他占2.75%（3種）。第18頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三在97個已知工藝的品種中，很少見有新方法、新技術(shù)、新工藝的應(yīng)用；僅6個提取有效成分單體的品種；包括提取有效部位和綜合法制備的絕大部分品種在內(nèi)，不僅成品所含成分很復(fù)雜、難免混入較多雜質(zhì)，且由于普遍采用反復(fù)醇沉和活性炭處理，勢必丟失不少有效成分。第19頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三輔料吐溫80作為增溶劑用量大；無嚴(yán)格的毒理、安全性研究；實(shí)驗(yàn)為致癌物，有生殖毒性和致突變；可致溶血和過敏。第20頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三2005年版藥典吐溫80為輔料類；未明確符合該標(biāo)準(zhǔn)的吐溫80是否可用于注射用（歐洲的藥典收載的標(biāo)準(zhǔn)可供注射用的吐溫80標(biāo)準(zhǔn)）第21頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三泊洛沙姆（poloxamer)188代替吐溫80：無溶血作用；體內(nèi)不代謝，90%腎臟排泄，10%膽汁分泌；安全的靜脈乳劑的乳化劑和穩(wěn)定劑。第22頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)放眼世界，尚未見有直接將天然原料藥經(jīng)過前述簡單工藝制成、國家批準(zhǔn)上市的注射劑；也未見到有效物質(zhì)含量低于總固體量70%（靜脈用低于80%）就能認(rèn)可的注射劑，（國外要求98%）；更未見有10多個由不同天然藥制成、功能主治有別而含量測定指標(biāo)一樣（如都測定總黃酮）的注射劑；也沒有像中藥注射劑那樣，用專屬性不強(qiáng)的定性、定量指標(biāo)去控制化學(xué)成分非常復(fù)雜藥品質(zhì)量的注射劑。

成分復(fù)雜的中藥注射液，其他內(nèi)涵不明的物質(zhì)是什么，是否與不良反應(yīng)有關(guān)，目前都不得而知第23頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三清開靈注射液（板藍(lán)根、金銀花、梔子、水牛角、珍珠母、黃芩苷、膽酸、豬去氧膽酸）所含藥效成分極為復(fù)雜，但只要求做：總氮含量測定總黃酮含量測定黃芩苷含量計(jì)算第24頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三復(fù)方中藥注射劑（50種）組成藥物

無鑒別統(tǒng)計(jì)表第25頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三功能主治口服藥處方（如生脈飲）改變成注射劑之后，功能主治可能會有些變化。注射劑只是部分有效成分，應(yīng)該有差異，不可能完全一樣。該突出哪些內(nèi)容？能否納入辨證論治，或與辨病論治相結(jié)合等，如何體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的特色與優(yōu)勢？第26頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三主要內(nèi)容一、認(rèn)識中藥注射劑藥材來源處方組成制備工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)功能主治二、中藥注射劑不良反應(yīng)與影響因素誤用與濫用劑量與濃度濃度與微粒溶媒與PH值儲存與操作中西藥相互作用三、安全使用中藥注射劑原則第27頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三中藥注射劑不良反應(yīng)概況2005年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共收到藥物不良反應(yīng)報告17.3萬份其中中藥不良反應(yīng)占2.422萬，包括中藥注射劑1.6954萬。第28頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三中藥注射劑不良反應(yīng)的臨床分類第29頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三據(jù)《藥品不良反應(yīng)信息通報》資料顯示，中藥注射劑的不良反應(yīng)具有品種相對集中的特點(diǎn)，主要有8種：

雙黃連注射液、清開靈注射液、葛根素注射液、莪術(shù)油注射液、蓮必治注射液、魚腥草注射液、穿琥寧注射液參麥注射液除被通報的以外，也有能經(jīng)得起臨床實(shí)踐考驗(yàn)并存續(xù)到現(xiàn)在的中藥注射劑品種，如參芪扶正注射液、醒腦靜注射液、復(fù)方苦參注射液等。無論從安全性、有效性方面講都是非常優(yōu)秀的.王倩,張艷叢,解麗君,等.我國1990-1999年中藥不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析[J].中國藥房,2001,11(5):226-228.第30頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三魚腥草、雙黃連、清開靈注射液引起過敏性休克蓮必治注射液引起急性腎衰竭葛根素注射液引起急性血管內(nèi)溶血第31頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的

注射劑類藥品高風(fēng)險品種名單有嚴(yán)重不良反應(yīng)報告的注射劑品種名單（按2006年報告數(shù)降序排列）1.頭孢曲松注射劑2.青霉素注射劑3.克林霉素注射劑4.左氧氟沙星注射劑5.頭孢噻肟鈉注射劑6.頭孢派酮鈉舒巴坦鈉注射劑7.阿奇霉素注射劑8.加替沙星注射劑9.頭孢拉定注射劑10.頭孢哌酮注射劑11.頭孢唑林鈉注射劑

12.穿琥寧注射劑13.頭孢呋辛注射劑14.多西他賽注射劑15.復(fù)方氨基酸注射劑16.維生素K1注射劑17.頭孢他啶注射劑18.硫普羅寧注射劑19.右旋糖酐40注射劑20.氨芐西林注射劑21.林可霉素注射劑22.氧氟沙星注射劑23.紫杉醇注射劑24.胸腺肽注射劑25.利多卡因注射劑26.莪術(shù)油注射劑27.阿昔洛韋注射劑28.阿米卡星注射劑35.葛根素注射劑32.炎琥寧注射劑第32頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的

中藥注射劑類藥品高風(fēng)險品種名單有嚴(yán)重不良反應(yīng)報告的注射劑品種名單（按2006年報告數(shù)降序排列）1.雙黃連注射劑2.魚腥草注射劑3.清開靈注射劑4.刺五加注射劑5.參麥注射劑6.脈絡(luò)寧注射劑7.香丹注射劑8.黃芪注射劑9.丹參注射劑10.血塞通注射劑

11.燈盞細(xì)辛注射劑12.復(fù)方丹參注射劑13.蓮必治注射劑14.燈盞花素注射劑15.生脈注射劑16.舒血寧注射劑17.茵梔黃注射劑18.苦碟子注射劑19.紅花注射劑20.丹參注射劑21.丹香冠心注射劑22.血栓通注射劑23.柴胡注射劑24.丹紅注射劑25.痰熱清注射劑第33頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三中藥注射劑出現(xiàn)的不良事件在社會上引起了極大反響，有學(xué)者甚至呼吁封殺中藥注射劑。如何控制中藥注射劑的使用風(fēng)險

——成為擺在我們醫(yī)藥工作者面前的重要課題第34頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三1.中藥注射劑不良反應(yīng)涉及品種廣,具有普遍性。2.中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)具有多樣性，累及多個系統(tǒng)、器官。3.復(fù)方制劑的不良反應(yīng)多于單方制劑,復(fù)方危險性。4.引起不良反應(yīng)時間較早,一般中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生在用藥60min內(nèi),早發(fā)性。5.中藥注射劑引起不良反應(yīng)的不可預(yù)知性:由于中藥成分中能產(chǎn)生過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性及過敏種類眾多無法通過預(yù)試驗(yàn)減少,因而中藥注射劑的不良反應(yīng)存在不可預(yù)知性。6.中藥注射劑不良反應(yīng)種類的不確定性:一種中藥注射劑現(xiàn)在還不能確切地知道可能會發(fā)生多少種不良反應(yīng)。例復(fù)方丹參注射液有報道的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)多達(dá)十幾種。中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)第35頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三誤用與濫用辨證施治

清開靈本應(yīng)用于熱證發(fā)熱卻被誤用于寒證發(fā)熱，這種違背中醫(yī)辨證原則的用藥增加了ADR發(fā)生的可能性。使用不當(dāng)

柴胡注射液為肌注藥品，而在使用時有些人未能注意給藥途徑，盲目認(rèn)為注射液均可靜脈給藥，造成不良后果第36頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三劑量與濃度如雙黃連粉針說明書中規(guī)定：雙黃連粉針劑的劑量為60mg·kg·d-1，藥物稀釋濃度＜1%。蔡皓東對158例雙黃連粉針不良反應(yīng)報告分析結(jié)果表明：158例中劑量超過60mg·kg·d-1的29例，10歲以下兒童超量應(yīng)用23例，藥物稀釋濃度＞1%15例，5例藥物濃度在1.4%-4.5%，其中2例出現(xiàn)了嚴(yán)重ADR。

第37頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三高劑量使用丹參注射液致心動過緩及低血壓休克第38頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三溶液濃度與溶液體積一方面容積多少與藥物輸注時間成正相關(guān)，而注射劑可輸注的時間又與溶解后穩(wěn)定時間呈正相關(guān)。所以容積應(yīng)與穩(wěn)定時間相匹配，否則降解產(chǎn)物增加，藥效降低。如為2次/d靜滴給藥，避免高濃度一次性靜脈給藥，滴速宜控制在40滴/min以內(nèi)。第39頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三濃度與微粒中藥注射劑基本上都有顏色的，說明藥液中有中藥顆粒存在，顏色究竟由哪種成分造成，現(xiàn)在還不得而知。中藥注射劑一般濃度越高，則藥液顏色愈深，溶液中有效成分及雜質(zhì)的含量也愈高。如不同濃度的復(fù)方丹參注射液在5%葡萄糖溶液中的微粒數(shù)，會隨著濃度的增加而增加。第40頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三復(fù)方丹參注射液微粒數(shù)的比較（粒?ml-1）（n=5）第41頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三減少微粒的相關(guān)措施在輸液器的終端添加微孔濾膜作為濾器，在一定程度上可以減少微粒進(jìn)入人體的數(shù)量。避免或減少導(dǎo)致微粒增加因素：藥物未完全溶解；液體配制后放置時間過長；配制后由于溶劑、pH值等影響，使某些藥物的成分析出；藥物間發(fā)生物理或化學(xué)變化生成了沉淀；配藥或輸液過程中的污染等。第42頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三

注射劑配伍后不同粒徑不溶性微粒倍增現(xiàn)象的考察第43頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三避免用加過其他藥物的注射器抽取中藥注射液。避免同時在靜脈滴注過程中換上另一種藥物時，由于滴管內(nèi)還存在其他藥物而發(fā)生配伍變化。第44頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三溶媒與pH值

pH對注射液穩(wěn)定性的影響表現(xiàn)為：①影響藥物溶解度；②導(dǎo)致藥物降解；③導(dǎo)致氧化還原反應(yīng)；④影響藥液吸收；⑤影響給藥途徑。第45頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三一般有效成分是堿性的（如生物堿），藥液宜調(diào)至偏酸性（pH4-5）；有效成分是酸性的（如有機(jī)酸）或弱酸性的（如蒽醌類），藥液宜調(diào)至偏堿性（pH7.