子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治療

子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治療婦產(chǎn)科2定義最先由Rokitansky報道于1860年，是婦科常見病之一。多見于育齡婦女。雌激素依賴性疾病。良性病變，惡性行為（播散、種植），惡變潛能。

有生長功能的子宮內(nèi)膜(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮腔以外的部位并引起相應(yīng)臨床癥狀的一組病變。3發(fā)病部位子宮內(nèi)膜異位癥的可能分布部位(多部位、散在病變)4子宮內(nèi)膜異位癥的治療目的重點治療目的（患者年齡、癥狀、病變部位范圍對生育等全面考慮）減滅和消除病灶緩解并解除疼痛減少和避免復(fù)發(fā)改善和促進生育子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范，中華婦產(chǎn)科雜志2007;9(42):645-649.5治療治療目標任何卵巢腫物均應(yīng)除外惡性盡可能縮減切除異位病灶,減輕及控制癥狀減少卵巢損傷,保護濾泡分解粘連、減少術(shù)后粘連，促進妊娠預(yù)防和減少復(fù)發(fā)6治療原則重點癥狀輕微者有生育要求、病變較重者有生育要求的患者或輕度患者期待療法藥物治療保守手術(shù)無生育要求、病變嚴重半根治性手術(shù)年齡大、卵巢破壞嚴重、病變嚴重根治性手術(shù)縮減和去除病灶,減輕和控制疼痛,治療和促進生育,預(yù)防和減少復(fù)發(fā)藥物治療治療目的：抑制卵巢功能，阻止內(nèi)異癥進展，減少內(nèi)異癥病灶的活性以及減少粘連的形成用藥須知：藥物治療宜用于基本確診的病例，不主張長期“試驗性治療”藥物治療尚無標準化方案各種方案療效基本相同，但副作用不同應(yīng)考慮患者的意愿以及經(jīng)濟能力7藥物治療1.單純藥物治療：輕中度患者2.手術(shù)前應(yīng)用藥物治療：子宮內(nèi)膜異位病灶縮小、軟化，利于手術(shù)順利進行3.手術(shù)后應(yīng)用藥物治療可減少術(shù)后復(fù)發(fā)及手術(shù)粘連的發(fā)生。89原理：EM系激素依賴性疾病，通過抑制卵巢功能，能夠阻止內(nèi)異癥的生長，減少內(nèi)異癥病灶的活性，減少粘連的形成。采用性激素治療導(dǎo)致患者較長時間閉經(jīng)是臨床治療的常用療法。藥物性閉經(jīng):可以消除痛經(jīng)、避免經(jīng)血逆流，并能導(dǎo)致異位內(nèi)膜萎縮退化藥物治療經(jīng)典用藥常用藥物作用機制E2水平副作用孕激素/短效避孕藥假孕療法早卵泡期突破性出血孕三烯酮/達那唑假絕經(jīng)療法早卵泡期男性化、肝損GnRHa藥物性卵巢切除絕經(jīng)期絕經(jīng)癥狀、骨質(zhì)疏松10經(jīng)典用藥---孕激素類作用機理：大劑量孕激素抑制垂體促性腺激素的釋放，直接作用于子宮內(nèi)膜和異位內(nèi)膜,發(fā)生蛻膜樣變導(dǎo)致內(nèi)膜萎縮代表藥物：低劑量口服避孕藥或醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮，QD，>6m，輕中度患者新藥：Dienogest地諾孕素，人工合成的孕激素，有報道術(shù)后使用和達必佳療效相當再次受重視：EM慢性疾病，而孕激素副作用小、能長期和反復(fù)給藥、價格便宜11經(jīng)典用藥---睪酮類衍生物代表性藥物：孕三烯酮（內(nèi)美通）與丹那唑(Danazol)，所謂“假絕經(jīng)療法”作用機制：降低雌激素水平，直接抑制和競爭子宮內(nèi)膜的雌、孕激素受體。>6m。中度患者。近年研究---達那唑明顯抑制EM患者腹腔巨噬細胞的活性，若認為EM是一種自身免疫性疾病，該藥的免疫抑制特性將引起重視突出優(yōu)點是對骨量沉積有促進作用臨床實踐中，治療時癥狀得到改善、緩解，但停藥后大都會復(fù)發(fā)加劇。12經(jīng)典用藥---睪酮類衍生物達那唑：600-800mg/d，共6個月

為減少副作用，有研究提出間歇治療法：即用藥3個月，停用2個月，再用藥3個月；或開始用大劑量(800mg/d)，待出現(xiàn)閉經(jīng)或疼痛減輕后改為小劑量維持(400～600mg/d)。孕三烯酮：2.5mg，2-3次/周，共6個月副作用：起斑，痔瘡，油性皮膚，液體滯留，體重增加，多毛癥，嗓音改變，短暫的肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶升高，頭痛，胃腸道功能紊亂，性欲減退，潮熱，乳房縮小，緊張，抑郁，痙攣性疼痛，食欲改變13經(jīng)典用藥--GnRHaGnRH-a：在垂體水平與GnRH受體結(jié)合，迅速耗竭GnRH，引起GnRH分泌的降調(diào)節(jié)，進而造成卵巢的低雌激素狀態(tài)和停經(jīng)。常用藥物：諾雷得、抑那通、達菲林等，每月1次，共用3-6個月副作用：低雌激素引起的圍絕經(jīng)期癥狀及骨質(zhì)疏松癥狀美國FDA：單獨用于EM，最多6個月。

1415反向添加療法（Add-back）定義：指GnRHa治療期間加用不同藥物，以減輕或消除副反應(yīng)而維持療效不變原理：“雌激素窗口劑量理論”，雌二醇水平在110-183pmol/L(30-50pg/mL)之間該劑量范圍使E2水平保持在一低兩高：一低--E2的水平維持在EM不復(fù)發(fā)；

二高--E2的水平維持在不出現(xiàn)神經(jīng)癥狀(40pg/mL)和維持在鈣不丟失(20pg/mL)反向添加療法（Add-back）添加方案：（１）雌孕激素聯(lián)合方案：結(jié)合雌激素0.3-0.625mg/d（或補佳樂1－2mg）＋醋酸甲羥孕酮2-4mg/d。（２）替勃龍：1.25mg/d使用時間：可以從使用GnRHa的第4個月開始反加治療，直至療程結(jié)束，也可一開始同時使用1617對異位內(nèi)膜有刺激不會引起骨鈣丟失對異位內(nèi)膜無刺激不會引起骨鈣丟失對異位內(nèi)膜無刺激但會引起骨鈣丟失反向添加療法反向添加療法（Add-back）非激素類藥物：阻斷骨吸收，如：降鈣素、雙膦酸鹽骨形成支持療法，如：鈣制劑、適當飲食、鍛煉18GnRHa反減療法指先用全量GnRHa使垂體完全脫敏后，再用半量治療，使患者E2水平保持在30pg/ml例如：

前2個周期全量注射GnRHa，后半量注射

納法瑞林400mg/d，分2次噴，用1個月后繼而200mg/d，用5個月。19藥物治療新進展芳香化酶抑制劑選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑促性腺激素釋放激素拮抗劑選擇性環(huán)氧化酶cox-2抑制劑血管生成抑制劑20芳香化酶抑制劑（AromataseInhibitors）芳香化酶是雌激素生物合成的關(guān)鍵酶代表藥物：阿那曲唑和來曲唑1mg/d口服對絕經(jīng)后或復(fù)發(fā)患者有較好的療效21促性腺激素釋放激素拮抗劑GonodotropinreleasingHormoneAntagonist（GnRHA）競爭性阻斷GnRH垂體上的結(jié)合位點，使血漿內(nèi)FSH和LH水平迅速降低與GnRHa不同,不會出現(xiàn)“點火效應(yīng)”對早期癥狀的改善更為快捷、有效，同時不破壞腺垂體對GnRH的反應(yīng)性22促性腺激素釋放激素拮抗劑西曲瑞克：至少每周皮下注射一次（3mg）患者的依從性明顯低于GnRHa，加之價格昂貴，削弱了其臨床應(yīng)用的優(yōu)勢正在研發(fā)新拮抗劑：elagolix彌補這一劣勢。具有口服活性的非肽類拮抗劑，目前正處于Ⅱ期臨床試驗階段：痛經(jīng)癥狀明顯改善，且具有優(yōu)異的安全性和可耐受性。23選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑作用機理：組織特異性，對子宮內(nèi)膜的雌激素受體起拮抗作用，EM潛力藥物。代表藥物：雷諾昔芬--非甾體類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，對雌激素受體高度親和力對骨骼、脂肪和腦組織---雌激素受體-激動對子宮和乳腺---雌激素受體-拮抗用于EMs的治療仍處于研究階段24選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑

Selectedprogesteronereceptormodulators----SPRMs

SPRMs新型孕激素受體結(jié)合劑抑制子宮內(nèi)膜前列腺素生成Asoprisnil：