導(dǎo)管相關(guān)血流感染王椿教授

導(dǎo)管相關(guān)血流感染王椿教授第1頁/共38頁血液腫瘤患者免疫缺陷顯著血液腫瘤疾病本身及治療手段均不同程度影響患者免疫功能。A.Safdar(ed.),PrinciplesandPracticeofCancerInfectiousDiseases,CurrentClinicalOncology.SpringerScience+BusinessMedia,LLC2011血液科患者由于自身疾病導(dǎo)致的免疫缺陷以及治療過程中造成的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計數(shù)下降、免疫抑制等原因，使感染成為血液科主要的并發(fā)癥及死亡原因之一第2頁/共38頁NirenbergAetal.OncolNursForum.2006;33(6):1193-201.感染比例(%)粒細(xì)胞數(shù)(mm3)<100一項粒細(xì)胞減少癥的綜述，資料來源涉及與粒細(xì)胞減少相關(guān)的論文、指南、Meta分析、正在進(jìn)行的大型研究、專家報告等。時間跨度從1966年-2006年。101-500501-1000>1000粒細(xì)胞缺乏粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞計數(shù)小于100時，患者發(fā)生感染的比例最高粒細(xì)胞計數(shù)越低，患者的感染發(fā)生率越高第3頁/共38頁中性粒細(xì)胞缺乏(OR=6.8;P=0.001)初始或復(fù)發(fā)的急性白血病(OR=5.9;P＜0.01)住院時間≥20d(OR=2.3;P=0.008)年齡＞60歲(OR=1.4；P=0.04)留置導(dǎo)管(OR=1.7;P=0.01)糖尿病(OR=1.5;P=0.03)血液科患者感染的高危因素1.韓冰等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2006;10:664-668.2.李佩文等.現(xiàn)代醫(yī)院.2005;5(11):40-42.留置導(dǎo)管也是血液病患者感染的高危因素第4頁/共38頁血液科輸液患者中靜脈留置導(dǎo)管占很大比例1.吳月麗,等.海南醫(yī)學(xué)，2013；24(14)：2154-52沈閔,等,護(hù)理實踐與研究，2011；08(17)：28-29圖A：對全院44個科室中的1051名輸液患者進(jìn)行靜脈輸液工具使用情況及靜脈輸液途徑的調(diào)查。圖A：48.0%的患者采用留置針輸液，37.2%的患者使用鋼針，9.4%的患者使用外周靜脈導(dǎo)管（PICC），5.4%的患者使用中心靜脈導(dǎo)管（CVC）。圖B：2005年1月-2010年9月住院的白血病患兒共507人，平均年齡8.2歲，均采用靜脈化療，化療周期3-3.5年。圖B：507名患兒中，使用留置針補液有200人（39.4%），中心靜脈置管75人（14.8%），外周中心靜脈置管102人（20.1%），靜脈輸液港130人（25.6%）。第5頁/共38頁N.Ali,etal.TransplInfectDis.2014;16(1):98-105粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者易發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)性血流感染245次培養(yǎng)中，40次（18.4%）培養(yǎng)獲得陽性結(jié)果。其中18次（45%）為血流感染，22次（55%）為導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，18次中有8次（44.4%）分離出表皮葡萄球菌。從2004年4月至2012年12月，共納入101名造血干細(xì)胞移植的患者，病程中這些患者共出現(xiàn)粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱245次，均行細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定。第6頁/共38頁導(dǎo)管相關(guān)性血流感染概念導(dǎo)管相關(guān)血流感染（CatheterRelatedBloodStreamInfection，CRBSI）是指帶有血管內(nèi)導(dǎo)管或者拔除血管內(nèi)導(dǎo)管48小時內(nèi)的患者出現(xiàn)菌血癥或真菌血癥，并伴有發(fā)熱（＞38℃）、寒顫或低血壓等感染表現(xiàn)，除血管導(dǎo)管外沒有其他明確的感染源。實驗室微生物學(xué)檢查顯示：外周靜脈血培養(yǎng)細(xì)菌或真菌陽性；或者從導(dǎo)管段和外周血培養(yǎng)出相同種類、相同藥敏結(jié)果的致病菌。FrascaD,Dahyot-FizelierC,MimozO.CritCare2010;14:212靜脈導(dǎo)管在臨床上應(yīng)用廣泛，已成為不可或缺的醫(yī)療裝置，而伴隨的導(dǎo)管相關(guān)性血流感染也已成為一個不可忽視的并發(fā)癥，是院內(nèi)血流感染的首要原因。第7頁/共38頁CRBSI流行病學(xué)美國每年有超過500萬例中心靜脈導(dǎo)管使用，每1000個中心靜脈導(dǎo)管日中約有2.7例CRBSI發(fā)生。Vineet的研究顯示，在966個進(jìn)行PICC置管的患者中，6%的患者并發(fā)PICC相關(guān)的血流感染，感染率為2.6/千導(dǎo)管日近幾年國內(nèi)報道，我國CRBSI的發(fā)病率5.1~10.2‰，但這個數(shù)據(jù)僅限于個別地區(qū)的小樣本研究，我國一直缺乏CRBSI發(fā)病率的大型研究數(shù)據(jù)。EdqeworthJ,TheJournalofhospitalinfection.2009,73(4):323-330RosenthalVD,MakiDG,JamulitratS,etal.AmJInfectControl2010;38:95-104e102管軍,張群,林兆奮.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2010,20(12):1692-1694耿賀梅,馮敏,劉向欣,等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2010,20(14):2030-2032

第8頁/共38頁PICC相關(guān)的血流感染

InfectControlHospEpidemiol2013;34(9):908-918院內(nèi)患者PICC感染率并不低于CVCPICC：外周穿刺中心靜脈導(dǎo)管CVC:中心靜脈導(dǎo)管第9頁/共38頁CRBSI影響

CRBSI可能導(dǎo)致患者住院時間顯著延長及病死率增加等嚴(yán)重后果RosenthalVD,MakiDG,JamulitratS,etal.AmJInfectControl2010;38:95-104e102第10頁/共38頁導(dǎo)管相關(guān)血流感染常見致病菌2009年報道顯示，CRBSI最常見的致病菌是凝固酶陰性葡萄球菌，其次為金黃色葡萄球菌，再次是念珠菌屬菌和腸道革蘭陰性菌。Vineet的研究顯示，革蘭陽性菌是PICC感染的主要病原菌MermelLA,AllonM,BouzaE,etal.ClinInfectDis2009;49:1-45第11頁/共38頁CRBSI發(fā)病機制腔外途徑污染：大多數(shù)CVC的感染是皮膚定植菌遷移所致；細(xì)菌來自皮膚穿刺處周圍，因穿刺道毛細(xì)血管作用使細(xì)菌具有向體內(nèi)滲入趨勢,靜電作用將細(xì)菌吸附在導(dǎo)管外壁；據(jù)報道，插管后7-9天內(nèi)就可以有細(xì)菌移位生長。Raad,II,HannaHA.ArchInternMed.2002;162:871-878第12頁/共38頁腔內(nèi)途徑污染：血栓形成：導(dǎo)管植入后，體表創(chuàng)面被血漿組織蛋白包裹，纖維蛋白在導(dǎo)管內(nèi)壁沉積，細(xì)菌可粘附其上，并迅速形成生物膜包裹，免受機體吞噬，形成血栓，發(fā)展為細(xì)菌移位生長和感染。接頭及液體污染：內(nèi)源性污染：細(xì)菌來自體內(nèi)其他部位的感染灶，細(xì)菌可經(jīng)血流種植在管尖形成的纖維套中而導(dǎo)致感染葉文,張建平,黃國良,等.中國急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志2008.3(8):505-507．CRBSI發(fā)病機制第13頁/共38頁導(dǎo)管相關(guān)性感染的特點：生物被膜病原菌的黏附特性是導(dǎo)管相關(guān)性感染發(fā)病的重要機理。生物被膜的形成是導(dǎo)管相關(guān)性感染治療困難的主要原因從導(dǎo)管生物膜分離出的最常見的病原體為表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和糞腸球菌。DonlanRM.Biofilmsanddevice-associatedinfections.EmergInfecnDis,2001,7:277-281.第14頁/共38頁導(dǎo)管相關(guān)血流感染治療的難點多數(shù)抗菌藥物作用于細(xì)菌繁殖期，靜止期細(xì)菌難以殺滅。生物膜內(nèi)細(xì)菌難以殺滅，容易產(chǎn)生耐藥和持續(xù)感染。多數(shù)抗菌藥物殺菌后造成細(xì)菌溶解，刺激炎性因子釋放，導(dǎo)致機體更嚴(yán)重的炎性反應(yīng)。血培養(yǎng)陽性率低，多數(shù)是臨床診斷。第15頁/共38頁導(dǎo)管的處理拔除導(dǎo)管出現(xiàn)與靜脈導(dǎo)管相關(guān)的疼痛、硬結(jié)、紅斑或分泌物時嚴(yán)重感染化膿性血栓性靜脈炎感染性心內(nèi)膜炎經(jīng)72h抗菌藥物治療仍存在BSI或穿刺部位膿腫保留導(dǎo)管在非復(fù)雜病例中,需要長期應(yīng)用且靜脈通路有限或有再次置管禁忌證的患者,可嘗試保留導(dǎo)管,MermelLA,AllonM,BouzaE,etal.ClinInfectDis,2009,49:1-45.第16頁/共38頁導(dǎo)管的處理臨床擬診導(dǎo)管相關(guān)感染時，應(yīng)考慮臨床相關(guān)因素后在做出是否拔除或者更換導(dǎo)管的決定，這些因素包括：

導(dǎo)管的種類感染的程度和性質(zhì)導(dǎo)管對于患者的意義再次置管的可能性及并發(fā)癥更換導(dǎo)管產(chǎn)生的額外費用第17頁/共38頁優(yōu)點快速去除細(xì)菌侵襲通道，恢復(fù)物理屏障去除可能的原發(fā)灶，減少菌負(fù)荷缺點血液病患者二次插管難度大，風(fēng)險高，且仍有感染可能患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重影響原發(fā)病治療方案第一時間拔管，后藥物治療目前治療導(dǎo)管相關(guān)血流感染的常見思路1第18頁/共38頁目前治療導(dǎo)管相關(guān)血流感染的常見思路2優(yōu)點避免二次插管，減少創(chuàng)傷及風(fēng)險保證原發(fā)病的治療缺點存在抗生素治療無效，延誤病情的風(fēng)險爭取帶管治療第19頁/共38頁如果保留導(dǎo)管，以下因素決定抗生素的選擇：藥物可滲透入生物被膜

對生物被膜類的細(xì)菌有抗菌活性(c)對靜止期病原菌有殺菌活性導(dǎo)管相關(guān)感染的抗生素治療由于血流感染的病原學(xué)特點(革蘭陽性菌分離率和耐藥率高，容易形成生物被膜)，經(jīng)驗性治療應(yīng)選擇殺菌活性強，容易穿透生物被膜且對耐藥G+菌抗菌活性強的藥物如果保留導(dǎo)管，以下因素決定抗生素的選擇：藥物可滲透入生物被膜對生物被膜類的細(xì)菌有抗菌活性(c)對靜止期病原菌有殺菌活性第20頁/共38頁達(dá)托霉素對細(xì)菌生物被膜具有很好的穿透能力研究顯示，萬古霉素、利奈唑胺穿透細(xì)菌生物被膜的能力較弱，而達(dá)托霉素、替加環(huán)素、米諾環(huán)素能清除生物被膜中的細(xì)菌，其中達(dá)托霉素殺菌最快。RaadI,etal.

Antimicrob

AgentsChemother.2007May;51(5):1656-60.MeanCFU/mlofMRSAinBiofilmDapto,達(dá)托霉素;Lzd,利奈唑胺;Vanco,萬古霉素;Tige,替加環(huán)素;Mino,米諾環(huán)素;Rifam,利福平在MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比較在MRSA生物被膜模型中的時間殺菌曲線第21頁/共38頁22萬古霉素對照組頭孢曲松達(dá)托霉素TheAmericanJournalofSurgery192(2006)344–354Day1Day2Day4達(dá)托霉素對生物被膜下的金黃色葡萄球菌的清除作用第22頁/共38頁達(dá)托霉素快速強效的殺菌特性動物實驗表明：達(dá)托霉素對于感染MRSA的宿主，無論健康或粒缺，均有快速、強效的殺菌活性MortinLI,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51:1787-1794.第23頁/共38頁KerryL,etal,AntimicrobialAgentsandChemotherapy，.2004，P4665-4672.達(dá)托霉素對靜止生長期MRSA保持快速殺菌活性第24頁/共38頁達(dá)托霉素在血液腫瘤患者中導(dǎo)管相關(guān)

血流感染的療效第25頁/共38頁研究設(shè)計比較達(dá)托霉素6mg/kg治療38例腫瘤病人的革蘭陽性菌導(dǎo)管相關(guān)性血流感染與傳統(tǒng)的萬古霉素治療的有效性與安全性其中27例為血液系統(tǒng)腫瘤，11例為實體腫瘤排除了肺炎的病例InternationalJournalofAntimicrobialAgents36(2010)182–186第26頁/共38頁P=0.04P<0.01P=0.003A.-M.Chaftarietal./InternationalJournalofAntimicrobialAgents36(2010)182–186達(dá)托霉素48小時癥狀緩解比例顯著高于萬古霉素患者百分比癥狀緩解時間（天）研究結(jié)果達(dá)托霉素萬古霉素第27頁/共38頁研究結(jié)果p=0.04p<0.001P=0.003備注：達(dá)托霉素組63%的患者和萬古霉素組68%的患者拔除了導(dǎo)管，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。第28頁/共38頁ConclusionsIncancerpatientswithCRBSI,daptomycinwassignificantlyassociatedwithearlierclinicalandmicrobiologicalresponsecomparedwithvancomycin.Inaddition,daptomycinwasassociatedwithasignificantlybetteroverallresponseandtendedtobeassociatedwithalowernephrotoxicityrate.結(jié)論結(jié)論-在導(dǎo)管相關(guān)血流感染的腫瘤患者中，達(dá)托霉素與萬古霉素

相比，有更快的臨床和微生物學(xué)應(yīng)答，并且伴有顯著意義的較好的總體反應(yīng)，及更少的腎毒性。第29頁/共38頁革蘭陽性菌導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥(CRB)患者特征

及達(dá)托霉素治療效果G.Forrest,H.Patel,K.HollowayOUTCOMESANDCHARACTERISTICSOFPATIENTS(PTS)TREATEDWITHDAPTOMYCIN(DAP)FORGRAM-POSITIVE(GP)CATHETER-RELATEDBACTEREMIA(CRB)47thAnnualMeetingoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmericaOctober29-November1,2009,Philadelphia,PA第30頁/共38頁研究設(shè)計一項多中心的觀察性病例回顧研究對象：

240名CRB患者，其中可評估病例182名給藥方案：

——達(dá)托霉素最終劑量中位值6mg/kg（min3mg/kg，max14.5mg/kg）

——療程：去除導(dǎo)管患者14天（min2天，max61天）未去除導(dǎo)管患者11天（min1天，max49天）評估標(biāo)準(zhǔn)：達(dá)托霉素治療VRE-B菌血癥患者的療效評估（治愈、改善、失?。┑?1頁/共38頁結(jié)果—療效達(dá)托霉素治療革蘭陽性菌CRBSI療效（n=182）達(dá)托霉素可有效治療金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌所致的CRB第32頁/共38頁M.BASSETTI,etal,MinervaAnestesiol2011;77:821-7.-：不用于此適應(yīng)癥；+：二線替代藥物；++：對此適應(yīng)癥為良藥；+++：對此適應(yīng)癥為極佳藥物金黃色葡萄球菌感染經(jīng)驗性治療藥物藥物皮膚及軟組織感染肺炎導(dǎo)管相關(guān)性血流感染血流感染萬古霉素++++++++替考拉寧++++++++達(dá)托霉素+++-++++++利奈唑胺++++++++替加環(huán)素++++++達(dá)托霉素是理想的治療導(dǎo)管相關(guān)血流感染藥物第33頁/共38頁血培養(yǎng)結(jié)果：若為金葡菌，拔除導(dǎo)管，若為表皮葡萄球菌，可試行保留導(dǎo)管1.熱病_抗微生物治療指南_桑福德41版-P61指南推薦達(dá)托霉素用于血流感染或?qū)Ч芟嚓P(guān)血流感染感染部位常見病原體推薦治療方案靜脈導(dǎo)管感染表皮葡萄球菌，金黃色葡萄球菌（MSSA/MRSA）若萬古霉素?zé)o效或不能耐受，改用達(dá)托霉素6mg/KgIVqd推薦等級MRSA所致菌血癥和心內(nèi)膜炎MRSA所致cSSTIMRSA所致肺炎達(dá)托霉素A-IA-I

萬古霉素A-IIA-IA-II利奈唑胺

A-IA-II第34頁/共38頁革蘭陰性菌導(dǎo)管相關(guān)性感染的處理G-桿菌所致CRBSI的治療失敗率和菌血癥復(fù)發(fā)率與保留導(dǎo)管相關(guān)(P<0.001)。

由鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌，這類有形成生物膜傾向的桿菌所致,拔除導(dǎo)管是明智的選擇。嗜麥芽窄食單胞菌所致CRBSI少見,可在免疫功能低下的宿主中出現(xiàn)。拔除導(dǎo)管