質(zhì)控與不確定度評估

黑龍江省藥品檢驗所姜連閣一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運用二、期間核查和方法驗證數(shù)據(jù)在不確定度評定中的應(yīng)用三、不確定評定心得及對實驗的指導(dǎo)作用一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運用提供準(zhǔn)確的、可靠的檢測數(shù)據(jù)，高質(zhì)量的檢測報告是檢測實驗室的追求目標(biāo)。藥品檢驗關(guān)系到人民的用藥安全，對此要求更高。一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運用設(shè)備期間核查質(zhì)量保證措施的重要組成部分可以及時發(fā)現(xiàn)儀器變化，實時地控制并長期連續(xù)地處于質(zhì)量控制之中可以對儀器進行的檢定或校準(zhǔn)進行有效的校對，確保檢定或校準(zhǔn)的準(zhǔn)確可靠能定量估計測量不確定度一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運用建立期間核查規(guī)程對象：貴重、易變動、漂移率較大、使用頻率高儀器旋光計、紫外分光光度計、熒光分光光度計、原子吸收分光光度計、紅外分光光度計、氣相色譜儀、液相色譜儀、溶出儀、崩解時限儀周期：強檢周期中間一次，天平一個月一次，重要或差異大的檢驗，可增加核查（如UV，E值法）

繪制期間核查質(zhì)量控制圖一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運用控制圖是在1924年5月由貝爾電話實驗室的休哈特(WalterShewhart)提出，用于生產(chǎn)過程質(zhì)量的控制。在1931年Shewhart發(fā)表了《工業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量的經(jīng)濟控制》，是質(zhì)量控制的創(chuàng)造性工作一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運用當(dāng)質(zhì)量特性的隨機變量X服從正態(tài)分布時，X落在μ±3σ之間的概率均為99．73％，而落在μ±3σ之外的概率為0．27％（小概率事件）如發(fā)現(xiàn)有檢測值超出了控制界限，則可以判斷由于系統(tǒng)因素的影響使過程出現(xiàn)了異常波動，即過程處于非統(tǒng)計控制狀態(tài)常用均值一極差控制圖一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運用按被控制的測量過程的核查標(biāo)準(zhǔn)進行m組重復(fù)測量，每組測量n次確定過程參數(shù)，由每組的測量值可得到算術(shù)平均值極差R或標(biāo)準(zhǔn)偏差s及m組測量結(jié)果的算術(shù)平均值并確定上控制限UCL、下控制限LCL計算公式如下，一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運用次數(shù)1234567891011121314核查數(shù)據(jù)100.0019100.0016100.0018100.0021100.0022100.0022100.002100.0018100.0019100.0018100.0016100.0019100.0019100.0019

100.0022100.0018100.0019100.0021100.0019100.0019100.0019100.0019100.0017100.0019100.0017100.0022100.0019100.0016

100.0019100.0018100.0019100.0022100.0018100.0021100.0022100.0019100.0017100.0021100.0018100.0021100.0018100.0017

極差（R）32114331232313總平均（CL）100.0019100.0019100.0019100.0019100.0019100.0019100.0019100.0019100.00191100.0019100.0019100.0019100.0019100.0019平均100.002100.0017100.0019100.0021100.002100.0021100.002100.0019100.00177100.0019100.0017100.0021100.0019100.0017上限(UCL)100.0021100.0021100.0021100.0021100.0021100.0021100.0021100.0021100.00214100.0021100.0021100.0021100.0021100.0021下限(LCL）100.0017100.0017100.0017100.0017100.0017100.0017100.0017100.0017100.00168100.0017100.0017100.0017100.0017100.0017一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運用總平均（CL）100.0019上限(UCL)100.0021下限(LCL）100.0017極差上限(UCL)5.883429下限(LCL）0總平均（CL）2.285714一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運用二、期間核查和方法驗證數(shù)據(jù)

在不確定度評定中的應(yīng)用

測量不確定度是與測量結(jié)果相聯(lián)系的一個參數(shù)，用以表征合理地賦予被測量之值的分散性。測量不確定度是測量結(jié)果質(zhì)量和水平的科學(xué)表達，正確表達和評定不確定度是對檢測實驗室國際通行的新要求，是代表一個實驗室提供數(shù)據(jù)有效性、科學(xué)性、公正性、可靠（可比）性的重要指標(biāo)。二、期間核查和方法驗證數(shù)據(jù)

在不確定度評定中的應(yīng)用我所在測量不確定度的評定方面開展的工作：領(lǐng)導(dǎo)重視，一把手坐鎮(zhèn)，技術(shù)負(fù)責(zé)人主抓建立了測量不確定度評定程序全員參與，重點培養(yǎng)，全員進行了培訓(xùn)，成立了不確定度評定小組對常用方法評定了實例二、期間核查和方法驗證數(shù)據(jù)

在不確定度評定中的應(yīng)用1、玻璃量器檢定不確定度評定2、氫氧化鈉滴定液標(biāo)定的不確定度評定3、HPLC法利巴韋林注射液含量測定不確定度分析4、氣相色譜法測定復(fù)方鹽酸利多卡因注射液中乙醇含量的不確定度評價5、薄層色譜法測定穿心蓮片含量的不確定度評定6、紫外法測定注射用胸腺肽含量的不確定度評定7、原子吸收分光光度法測定乳酸鈉林格注射液中氯化鉀的不確定度的評定8、抗生素微生物法含量測定不確定度評定9、一次性使用輸液器空氣過濾器濾除率的測量不確定度10、石膏繃帶單位面積質(zhì)量的測量不確定等案例，黑龍江省藥品檢驗所作業(yè)指導(dǎo)書

稱量引入不確定度分量的計算操作規(guī)程回歸曲線引入不確定度分量的計算操作規(guī)程偏差(回收率)引入不確定度分量的計算操作規(guī)程容器引入不確定度分量的計算操作規(guī)程滴定管引入不確定度分量的計算操作規(guī)程黑龍江省藥品檢驗所作業(yè)指導(dǎo)書

稱量引入不確定度分量的計算操作規(guī)程4.1不確度主要來源：稱量重復(fù)性(統(tǒng)一考慮）、天平校準(zhǔn)4.2量化標(biāo)準(zhǔn)不確定分量：天平校準(zhǔn)帶來的不確定度分量：天平制造商給出的天平置信區(qū)間±0.15mg（萬分之一）按矩形分布，在稱量時，無論是加重法還是減重法，我們的稱量一般為兩次。則合成標(biāo)準(zhǔn)不確定為：4.3稱量引入的總相對不確定度當(dāng)所有的質(zhì)量的計算均為乘除時，稱量引入的總相對不確定度為：為：urel(m)=計算結(jié)果見天平的相對不確定度分析制備分析用供試溶液的相對不確定度相對不確定度溶液濃度溶液制備天平稱量體積B級總不確定度10mg/ml1g/100ml萬分之一0.00012250.0011547010.001161180.5g/50ml萬分之一0.0002450.0011547010.0011804060.25g/25ml萬分之一0.000490.0013856410.0014697280.1g/10ml萬分之一0.0012250.0023094010.002614184

1mg/ml0.5g/500ml萬分之一0.0002450.000577350.0006271830.25g/250ml萬分之一0.000490.000692820.000848587100mg/100ml萬分之一0.0012250.0011547010.00168343650mg/50ml萬分之一0.002450.0011547010.00270847410mg/10ml萬分之一0.012250.0023094010.012465787

0.1mg/ml100mg/1000ml萬分之一0.0012250.000461880.00130918250mg/500ml萬分之一0.002450.000577350.00251710825mg/250ml萬分之一0.00490.000692820.00494873710mg/100ml萬分之一0.012250.0011547010.0123043015mg/50ml萬分之一0.02450.0011547010.0245271961mg/10ml萬分之一0.12250.0023094010.1225217670.01mg/ml10mg/1000ml萬分之一0.012250.000461880.0122587045mg/500ml萬分之一0.02450.000577350.0245068021mg/100ml萬分之一0.12250.000692820.122501959

標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液濃度名義值不確定度的計算

1、標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液的標(biāo)定方法：藥典中滴定溶液濃度的標(biāo)定方法大體上有三種方式；第一種是用基準(zhǔn)試劑標(biāo)定滴定溶液的濃度；包括：氫氧化鈉、鹽酸、硫酸、硫代硫酸鈉、碘、高錳酸鉀、硫酸飾、乙二胺四乙酸二鈉、高氯酸、硝酸銀、亞硝酸鈉、乙醇制氫氧化鉀等。第二種是用標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液的濃度；包括：鋅、溴酸鉀、溴、草酸、硫酸亞鐵銨、硫氰酸銨等。第三種是用基準(zhǔn)試劑直接制備的標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液。包括：重鉻酸鉀、碘酸鉀等標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液不確定度計算后，日常制備不必每次計算，但當(dāng)條件(人員、計量、器具、環(huán)境等)改變時，應(yīng)重新進行不確定度的計算。

標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液濃度名義值不確定度的計算

2、標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液不確定度的計算由標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液的標(biāo)定方法不同，其不確定度的計算也分為三種。2.1、第一種方式：2.1.1測量步驟：取恒重的基準(zhǔn)試劑，精密稱定，溶解，用×××滴定液（mol/L）滴定（?？瞻祝?。2.2、第二種方式：2.2.1測量步驟：精密量取用×××滴定液（mol/L），用已知F值的×××滴定液（mol/L）滴定（?？瞻祝?。2.3、第三種方式：2.3.1配制步驟：取基準(zhǔn)試劑，干燥，準(zhǔn)確稱量，溶解，定容。標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液濃度名義值不確定度的計算

第一種方式

(一)、各不確定度分量計算

1.重復(fù)性：標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定0.10%相對不確定度urep1=0.0004082482.質(zhì)量：感量0.15mg0.122474487質(zhì)量6010.1mg

相對不確定度urep2=2.03781E-053、純度：偏差0.0005相對不確定度urep3=0.0002886754.摩爾質(zhì)量滴定度T=204.2元素數(shù)量原子量不確定度）標(biāo)準(zhǔn)不確定度

C812.01070.00080.003695042H51.007940.000070.000202073O415.99940.00030.00069282K139.09830.00015.7735E-05

分子量204.2212總不確定度0.003765302相對不確定度urep4=1.84374E-055體積

Δv29.54ml

校準(zhǔn)0.03mluΔv1=0.017320508溫度0.00021ml

5℃uΔv2=0.015825終點的偏差0.03mluΔv3=0.03相對不確定度urep5=0.001289253二、不確定度的合成

1合成相對不確定度urep=0.0013830862計算F值F=0.9963581313k=2擴展不確定度U=0.002756098三、報告

本次滴定液濃度名義值不確定度測定結(jié)果:F=0.9964±0.0028（p=95%，k=2）

第二種方式

1.重復(fù)性：標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定0.10%相對不確定度urep1=0.0004082482F1F1=0.9963相對不確定度urep2=0.001383取用體積25.00ml相對不確定度urep1=0.00149體積（ml）容量允差(ml)容量允差不確定度溫度不確定度相對不確定度100.040.0230940110.0053571430.002370722150.050.0288675130.0080357140.001997672200.060.0346410160.0107142860.001813006250.060.0346410160.0133928570.001485594500.10.0577350270.0267857140.0012729191000.160.0923760430.0535714290.0010678594滴定體積

Δv25.54ml

校準(zhǔn)0.03mluΔv1=0.017320508溫度0.00021ml

5℃uΔv2=0.013682143終點的偏差0.03mluΔv3=0.03相對不確定度urep5=0.001458306二、不確定度的合成

1合成相對不確定度urep=0.0020488352計算F值F=1.017820083k=2擴展不確定度U=0.004170691三、報告

本次滴定液濃度名義值不確定度測定結(jié)果:F=1.0178±0.0042（p=95%，k=2）第三種方式1.質(zhì)量：感量0.15mg

0.122474487質(zhì)量4903.5mg

相對不確定度urep2=2.4977E-052、純度：偏差0.0005相對不確定度urep3=0.0002886753.摩爾質(zhì)量理論濃度0.01667mol/L元素數(shù)量原子量不確定度）標(biāo)準(zhǔn)不確定度

Cr239.09830.00010.00011547H01.007940.000070O715.99940.00030.001212436K251.99610.00060.00069282

分子量294.1846總不確定度0.00140119相對不確定度urep4=4.76296E-064取用體積1000.00ml相對不確定度urep1=0.000583體積（ml）容量允差(ml)容量允差不確定度溫度不確定度相對不確定度2500.150.086602540.1339285710.0006379585000.250.1443375670.2678571430.00060854210000.40.2309401080.5357142860.000583372二、不確定度的合成

1合成相對不確定度urep=0.0006510352計算F值F=0.9998863633k=2擴展不確定度U=0.001301921三、報告

本次滴定液濃度名義值不確定度測定結(jié)果:F=1.0000±0.0013（p=95%，k=2）系統(tǒng)闡述了測量不確定度原理及在藥品檢驗中的應(yīng)用。在全國性會議上宣讀及國家級雜志上發(fā)表，促進實驗室測量不確定度評定方面的技術(shù)交流，提高了實驗室的知名度

今年還啟動了實驗室測量不確定度SOP工作：確定本實驗室的不確定度分量，如天平的精密度研究，玻璃量器、線性方程評定方法的固化，實驗室驗證方法在不確定評定中的應(yīng)用等。每月每科室出一份不確定度報告，全面推進實驗室不確定度評定工作。二、期間核查和方法驗證數(shù)據(jù)

在不確定度評定中的應(yīng)用

測量不確定度其它因素偏差精密度方法驗證與不確定度二、期間核查和方法驗證數(shù)據(jù)

在不確定度評定中的應(yīng)用

合并方差

RSD%（Sp)n100g2.4000E-071420g6.41E-0714精密度評定4.84e-07二、期間核查和方法驗證數(shù)據(jù)

在不確定度評定中的應(yīng)用偏差三、不確定評定心得及對實驗的指導(dǎo)作用重復(fù)性引入不確定度分量《中國藥品檢驗操作規(guī)范》對各種方法規(guī)定測定結(jié)果的RSD%限度，可以認(rèn)為是我們試驗重復(fù)性的最大限度，可直接引用。如：HPLC法規(guī)定供試品為平行樣，每個溶液進樣2次，4次測定結(jié)果的RSD%不得大于1.5%。我們可以認(rèn)為r=1.5%=0.75%，與實際評定結(jié)果0.6%相當(dāng)三、不確定評定心得及對實驗的指導(dǎo)作用只考慮主要分量的理由（12+1/32）1/2=1.05（12+1/102）1/2=1.005三、不確定度評定心得及對實驗的指導(dǎo)作用大多數(shù)情況重復(fù)性引入的不確定度分量所占比重最大（也就是隨機變量）應(yīng)減少隨機變化和人為因素對實驗結(jié)果影響1、加強人員的培訓(xùn)和監(jiān)督（基本操作、標(biāo)準(zhǔn)操作訓(xùn)練），加強細(xì)節(jié)的管理2、加強實驗室內(nèi)、外部SOP的建立，加強實驗過程的控制3、加強對實驗儀器的保養(yǎng)，保持穩(wěn)定的狀態(tài)三、不確定評定心得及對實驗的指導(dǎo)作用數(shù)學(xué)模型不可能充分完善，應(yīng)盡量多用長期積累的數(shù)據(jù)評定不確定度在復(fù)現(xiàn)性不變時可用以往的評定數(shù)據(jù)不確定度評定結(jié)果代表一個實驗室的整體水平（更應(yīng)用長期積累的數(shù)據(jù)）200ml容量瓶A級4.33×10-4

100ml容量瓶A級5.77×10-410ml

移液管A級

2.31×10-3

1ml

移液管A級

4.03×10-3（不考慮溫度和重復(fù)性因素）玻璃量器中體積越小的量器引入的不確定度越大，建議盡量不使用5ml以下的移液管三、不確定評定心得及對實驗的指導(dǎo)作用相對不確定度不同量器三、不確定評定心得及對實驗的指導(dǎo)作用不同稀釋方法的不確定度藥典中應(yīng)明確規(guī)定稀釋步驟三、不確定評定心得及對實驗的指導(dǎo)作用關(guān)于精密稱定藥典規(guī)定“精密稱定”指準(zhǔn)確至千分之一用感量0.01mg的天平最少應(yīng)稱多少用誤差理論：二次稱量，最大誤差0.02mg

（0.015mg），最少應(yīng)稱20mg（15mg)用不確定度理論：

只考慮了天平的線性分量（檢定證書0.015mg),假設(shè)為矩形分布,算成的標(biāo)準(zhǔn)不確定度

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