McCune-Albright綜合征在婦產(chǎn)科領(lǐng)域中的研究進(jìn)展

最新：McCune-Albright綜合征在婦產(chǎn)科領(lǐng)域中的研究進(jìn)展McCune-Albright綜合征（MAS）是一種罕見的體細(xì)胞突變性疾病，影響多個(gè)器官。MAS男女均可發(fā)病，發(fā)病率約為1/（100000~1000000），女性的發(fā)病率明顯高于男性。該病是由于胚胎發(fā)育時(shí)期體細(xì)胞編碼鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白（G蛋白）α亞基（Gsα）基因突變引起的。G蛋白結(jié)構(gòu)和功能異常會(huì)使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷水平升高，影響多種激素、神經(jīng)遞質(zhì)以及自分泌因子發(fā)揮作用，從而引起復(fù)雜的病理學(xué)改變，甚至與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)。由于突變可分布于機(jī)體的不同部位，MAS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，其典型表現(xiàn)有3個(gè)特征：多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良、內(nèi)分泌異常（包括性早熟、甲狀腺功能亢進(jìn)、庫欣綜合征等）、皮膚牛奶咖啡斑。除上述三大典型癥狀外，還可能出現(xiàn)心血管系統(tǒng)、胃腸道、肝膽、腎臟等器官組織病變。雖然MAS各癥狀出現(xiàn)時(shí)間并不完全一致，但大多在5歲前顯現(xiàn)，并且一般伴隨終身。MAS患者中表現(xiàn)為典型三聯(lián)征者僅占1/4，診斷較為困難，易誤診漏診，早期診斷對(duì)疾病的有效控制和長(zhǎng)期預(yù)后都有重要意義。MAS為多系統(tǒng)疾病，女性患者在兒童期就可能發(fā)病，可持續(xù)一生，但目前本病在婦產(chǎn)科領(lǐng)域中的研究進(jìn)展總結(jié)較少。因此，本文就MAS近年在婦產(chǎn)科領(lǐng)域中的研究進(jìn)展作一綜述，以期為本病的臨床診療方案和隨訪觀察提供理論依據(jù)。性早熟女性性早熟一般指8歲之前第二性征發(fā)育或在10歲之前月經(jīng)來潮，按下丘腦-垂體-性腺軸功能是否提前發(fā)動(dòng)，分為中樞性和外周性兩類。MAS患者的性早熟最初表現(xiàn)為外周性性早熟。卵巢組織GNAS基因突變，細(xì)胞功能自主激活，雌激素水平升高，黃體生成素和卵泡刺激素的分泌受到抑制，此時(shí)表現(xiàn)的性早熟與下丘腦-垂體-性腺軸功能無關(guān)。隨著疾病進(jìn)展，體內(nèi)高雌激素環(huán)境促使下丘腦促性腺激素釋放激素分泌增加，卵泡刺激素和黃體生成素分泌也進(jìn)一步增加，致使性腺發(fā)育，性激素釋放，此時(shí)即轉(zhuǎn)變?yōu)橹袠行孕栽缡?，促性腺激素釋放激素試?yàn)顯示下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)。在相關(guān)觀察性隊(duì)列研究報(bào)道中，13例出現(xiàn)外周性性早熟的患者中有3例隨后轉(zhuǎn)變?yōu)橹袠行孕栽缡?。若患者已轉(zhuǎn)變?yōu)橹袠行孕栽缡欤漕A(yù)后相對(duì)不良?，F(xiàn)有藥物和手術(shù)均可以延緩性早熟的進(jìn)展。目前臨床常用的抑制MAS外周性性早熟的藥物主要包括芳香化酶抑制劑和雌激素受體拮抗劑。芳香化酶抑制劑（如來曲唑）是治療外周性性早熟的備選藥物之一，能減少陰道流血量，降低骨骼成熟速度，改善成年終身高，且目前尚未見用藥過程中有明確的不良事件的報(bào)道。對(duì)于雌激素受體拮抗劑他莫昔芬，有研究也發(fā)現(xiàn)治療有效且尚未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，但服用他莫昔芬可能與子宮內(nèi)膜增生有關(guān)，不能排除長(zhǎng)期用藥與成年后子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，且其在兒科領(lǐng)域?yàn)槌f明書使用，需要更多研究數(shù)據(jù)為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。除了藥物外，也有案例提示手術(shù)治療也可能是MAS外周性性早熟的治療方式之一。有研究報(bào)道，MAS女性患者進(jìn)行了單側(cè)卵巢病損切除術(shù)后，對(duì)側(cè)卵巢功能和妊娠結(jié)局都得到了改善。提示：當(dāng)GNAS1突變僅限于一側(cè)卵巢時(shí)，病變單側(cè)卵巢病損切除術(shù)可以作為一種可行的治療措施。筆者所在研究單位也有類似案例，剝除在一側(cè)反復(fù)出現(xiàn)的卵巢囊腫，患兒未再次出現(xiàn)外周性性早熟的情況。但由于囊腫復(fù)發(fā)的可能性很高，并且手術(shù)本身屬于侵入性治療，因此手術(shù)治療被認(rèn)為是次優(yōu)選擇，仍需謹(jǐn)慎。此外，性早熟患兒成長(zhǎng)過程中的身高及心理健康也是值得關(guān)注的問題。MAS部分患兒身材矮小的重要原因之一是性早熟引起雌激素過多，使骨骼成熟加快，可能影響成年終身高，而矮身材及過早進(jìn)入青春期可能會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)一些社會(huì)問題及心理問題。異常子宮出血MAS患兒進(jìn)入青春期后，部分存在異常子宮出血的情況，婦科內(nèi)分泌激素特點(diǎn)為雌激素分泌過多和（或）促性腺激素分泌減少或缺失，推測(cè)這部分人群可能存在排卵功能障礙。一項(xiàng)前瞻性橫斷面研究收集了8例MAS患兒和15例年齡、Tanner分期、體重指數(shù)相仿的青少年，檢測(cè)了其基礎(chǔ)促性腺激素、性激素、性激素結(jié)合球蛋白、抗米勒管激素、葡萄糖和胰島素水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MAS青春期女孩與對(duì)照組相比排卵率較低。最近的一項(xiàng)研究探討了MAS與多囊卵巢綜合征（PCOS）的關(guān)系，結(jié)果表明MAS患者PCOS的患病率較高。目前總體認(rèn)為，MAS患者的異常子宮出血情況主要可能與排卵功能障礙有關(guān)。來自美國的一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究收集了39例MAS女性患者，其中77%的患者青春期或成年后存在異常子宮出血的情況，主要包括月經(jīng)頻發(fā)和經(jīng)量增多，其中33%的患者因異常子宮出血出現(xiàn)貧血，甚至需要輸血治療。該文獻(xiàn)提供最常見的治療方法為口服避孕藥，且這種方法對(duì)大多數(shù)受試者有效。其他治療方法包括左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)和（或）雌激素/黃體酮聯(lián)合用藥。國外還有報(bào)道顯示，在MAS患者無生育要求并知情同意的情況下，一部分因?yàn)殚L(zhǎng)期的異常子宮出血實(shí)施了子宮切除術(shù)，最年輕的患者不35周歲。故成年后的難治性異常子宮出血或反復(fù)出血伴孤立性卵巢囊腫患者需警惕合并MAS的可能。生殖及分娩MAS女性患者存在卵巢功能不全的情況。文獻(xiàn)報(bào)道1例MAS女性患者在青春期出現(xiàn)持續(xù)月經(jīng)不規(guī)律，16歲時(shí)出現(xiàn)繼發(fā)性閉經(jīng)；還有1例可疑MAS患兒存在孤立性卵巢囊腫，因卵巢扭轉(zhuǎn)接受手術(shù)治療，術(shù)后該患兒發(fā)育正常，10歲乳房自發(fā)發(fā)育，11歲規(guī)律月經(jīng)，后月經(jīng)逐漸不規(guī)律直至閉經(jīng)，后診斷為卵巢功能不全。這2例患者均無卵巢毒性相關(guān)的環(huán)境暴露或藥物接觸史，無自身免疫或其他與卵巢功能不全相關(guān)的疾病。因此，推測(cè)女性MAS可能與卵巢功能不全相關(guān)。然而目前報(bào)道例數(shù)較少，尚需要更多臨床數(shù)據(jù)支持。卵巢功能不全可能的機(jī)制為：自主性卵巢激活引起高雌激素血癥，其會(huì)影響卵泡的充分發(fā)育，患者出現(xiàn)排卵率降低，甚至卵巢功能不全，并可能影響成年后的受孕。有研究發(fā)現(xiàn)，在21例完整評(píng)估生育功能的女性中，9例達(dá)到不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中2例被診斷為原發(fā)性卵巢功能不全，回顧這9例患者的病史，其中8例有MAS相關(guān)的性早熟病史。因此，推測(cè)MAS女性患者的生育能力可能有所降低，但仍然存在自然受孕的可能性。對(duì)于生育功能的預(yù)測(cè)因素，需考慮以下3個(gè)方面：第一，卵巢囊腫的發(fā)生可能是患者生育能力受損的預(yù)測(cè)因素。當(dāng)患者出現(xiàn)自主性卵巢囊腫時(shí)，在建議采取保守治療的同時(shí)需提高警惕，評(píng)估是否為MAS，并關(guān)注未來的生殖結(jié)局。第二，抗米勒管激素水平也是MAS中卵巢活性的一個(gè)重要標(biāo)志。第三，因?yàn)镸AS女性患者子宮內(nèi)膜和卵巢都可能同時(shí)存在突變細(xì)胞受累，不同組織的基因特征可能具有預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)患者的未來生育功能有一定提示作用。治療上，雖有病變卵巢組織切除術(shù)有望恢復(fù)患者的正常排卵能力和妊娠能力的相關(guān)研究，但MAS為體細(xì)胞突變遺傳病，突變組織與正常組織嵌合存在，病變有難以切除干凈或同時(shí)切除正常組織的可能，因此需要綜合謹(jǐn)慎評(píng)估后方可考慮施行。對(duì)于有生育需求的女性患者，輔助生殖技術(shù)可能提高其受孕率，但是否推薦輔助生殖技術(shù)，需要結(jié)合患者實(shí)際情況和意愿。由于MAS是體細(xì)胞遺傳病，故不會(huì)影響患者所分娩新生兒未來的生育功能。骨骼的變化是否會(huì)影響女性的妊娠結(jié)局？一項(xiàng)研究中，14例MAS女性患者共有25次妊娠史，不良妊娠結(jié)局有11次（4次自然流產(chǎn)，6次醫(yī)源性流產(chǎn)，1次因孕27周胎盤早剝致胎兒死亡）；成功分娩有14次（8次經(jīng)陰道分娩，6次剖宮產(chǎn)）；6次剖宮產(chǎn)中4次剖宮產(chǎn)原因與骨纖維異常相關(guān)，次剖宮產(chǎn)原因與胎兒狀況有關(guān)。該研究認(rèn)為骨骼病變并不影響女性的妊娠結(jié)局。多數(shù)研究表明，妊娠對(duì)母體的骨骼健康有中性或潛在的積極影響，推測(cè)妊娠期骨骼病變不易出現(xiàn)惡化。對(duì)于MAS女性患者骨骼病變與妊娠的關(guān)系，需要更多臨床研究。婦科腫瘤MAS女性患者同樣因?yàn)轶w內(nèi)雌激素水平增高，使得雌激素依賴性癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，其中包括乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等。MAS導(dǎo)致雌激素的產(chǎn)生過量可刺激乳房生長(zhǎng)發(fā)育，增加乳腺癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)。MAS患者同時(shí)患有乳腺癌的病例早在1998年就有報(bào)道；2004年報(bào)道了第1例乳腺導(dǎo)管原位癌。近期研究發(fā)現(xiàn)，在早期侵襲性乳腺癌的女性中也可檢測(cè)到GNAS基因呈陽性。還有研究發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，MAS患者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。MAS與卵巢腫瘤的直接關(guān)系尚不明確。曾有報(bào)道MAS女性患者患有卵巢癌，組織學(xué)檢查顯示為小葉型硬化性間質(zhì)瘤，該腫瘤包含大量突變的體細(xì)胞，分子檢測(cè)結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞的GNAS1基因發(fā)生了精氨酸201位（Arg201）的激活突變，癌變可能與cAMP途徑對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的慢性刺激及其他未明機(jī)制有關(guān)。也有報(bào)道顯示，MAS女性患者成年后患有交界性卵巢上皮性腫瘤。以上個(gè)案信息提示，MAS女性患者相對(duì)于普通人群，發(fā)生卵巢腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可能增高，但需要更多高質(zhì)量的研究證實(shí)。子宮內(nèi)膜癌可分為遺傳因素與非遺傳因素兩大類。在非遺傳因素分類中，有一類是雌激素依賴性子宮內(nèi)膜癌。其發(fā)生發(fā)展與持續(xù)高雌激素水平有關(guān)，比如PCOS及分泌雌激素的卵巢腫瘤可能是子宮內(nèi)膜癌危險(xiǎn)因素。目前雖尚未見有研究揭示MAS與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的關(guān)系，但從持續(xù)高雌激素暴露的角度來看，可能仍需臨床醫(yī)生提高警惕并進(jìn)行隨訪跟蹤。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，這部分人群的子宮頸癌發(fā)病率比普通人群更高。因此，需要婦產(chǎn)科醫(yī)生對(duì)MAS女性患者長(zhǎng)期隨訪，警惕相應(yīng)婦科腫瘤的發(fā)病。如果患者有避孕或者緩解更年期癥狀的需求，要注意盡量避免使用雌激素類藥物。對(duì)于有患癌高風(fēng)險(xiǎn)的婦女，應(yīng)定期進(jìn)行婦科檢查和腫瘤學(xué)篩查。其他系統(tǒng)GNAS基因突變可發(fā)生在女性各個(gè)系統(tǒng)，導(dǎo)致復(fù)雜的臨床表現(xiàn)。同時(shí)，除婦科相關(guān)腫瘤外，由于GNAS基因是弱致癌基因，MAS患者患胃腸道腫瘤、肝癌、甲狀腺腺瘤、垂體腺瘤等疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。骨骼系統(tǒng)中骨纖維異常增生患者在成年后病情趨于穩(wěn)定，但仍需要長(zhǎng)期隨訪。對(duì)于有骨骼病變的MAS患者，比如骨肉瘤、軟骨肉瘤、纖維組織細(xì)胞瘤等，需警惕骨骼腫瘤的發(fā)生。此外，MAS可能與胃腸道疾病有關(guān)。在MAS患者中能檢查到胃部不典型增生、胃底息肉、胃錯(cuò)構(gòu)瘤息肉等胃腸道病變。胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀和黏液性腫瘤可能也與GNAS基因突變有關(guān)，胰腺癌患者一旦出現(xiàn)了MAS相關(guān)癥狀，預(yù)后不佳。另外MA