結(jié)構(gòu)修飾策略在天然藥物研究中應(yīng)用

抗肝炎藥―聯(lián)苯雙酯五味子丙素，SchizandrinC

五味子丙素對(duì)小鼠四氯化碳引起的肝損傷有明顯的保護(hù)作用，為尋找更有效的藥物，對(duì)五味子丙素進(jìn)行類似物合成。第一頁(yè)，共58頁(yè)。中間體聯(lián)苯雙酯(bifendate)有明顯的抗肝毒作用。經(jīng)藥理試驗(yàn)，α-聯(lián)苯雙酯對(duì)多種化學(xué)性肝損傷動(dòng)物模型有保護(hù)作用，能增強(qiáng)肝臟對(duì)毒物的解毒作用。臨床應(yīng)用對(duì)病毒性肝炎病人有顯著的降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用，并改善主要癥狀。合成路線：第二頁(yè)，共58頁(yè)。α-聯(lián)苯雙酯β-聯(lián)苯雙酯γ-聯(lián)苯雙酯第三頁(yè)，共58頁(yè)。雙環(huán)醇，百賽諾

對(duì)小鼠急性肝損傷及小鼠免疫性肝炎等4種動(dòng)物模型有顯著降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平的作用，肝臟組織病理形態(tài)學(xué)損害有不同程度減輕；對(duì)大鼠肝損傷模型還可以改善血清白蛋白/球蛋白值及脯氨酸含量，減輕肝纖維化的作用。第四頁(yè)，共58頁(yè)。心血管藥―?？┻Ｉ揭宜兀?dichroine

常山用于治療瘧疾已有2000多年歷史，有效成分之一是常山乙素，但不良反應(yīng)為強(qiáng)烈的催吐作用，阻礙了它的臨床應(yīng)用。第五頁(yè)，共58頁(yè)。?？┻铣陕肪€：常咯啉，changrolin第六頁(yè)，共58頁(yè)。

?？┻鴮?duì)瘧原蟲紅內(nèi)期有殺滅作用，經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，近期療效與氯喹相仿，毒性和副作用明顯低于氯喹，但仍有瘧原蟲早期再現(xiàn)的缺點(diǎn)；?？┻袦p少心臟異位節(jié)律作用；臨床驗(yàn)證對(duì)各種病因引起的室性早搏和陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速有良好療效，對(duì)頑固性心律失常患者也有作用；?？┻炎鳛榭剐穆墒СＫ幱糜谂R床；?？┻谂R床應(yīng)用時(shí)發(fā)現(xiàn)有改變皮膚色澤的副作用，結(jié)構(gòu)修飾工作繼續(xù)進(jìn)行。第七頁(yè)，共58頁(yè)。舒心啶，Sulcadine硫酸舒心啶第八頁(yè)，共58頁(yè)?？鼓[瘤藥―鬼臼毒素鬼臼毒素，Podophyllotoxin鬼臼毒素雖然具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，但同時(shí)具有強(qiáng)的毒性，限制了它的臨床應(yīng)用。第九頁(yè)，共58頁(yè)。鬼臼乙叉苷，Etoposide，VP-16鬼臼甲叉苷，Teniposide，VM-26依托泊苷特尼泊苷第十頁(yè)，共58頁(yè)。VP-16第十一頁(yè)，共58頁(yè)。VP-16和VM-26存在著抗腫瘤譜窄、生物利用度低、骨髓抑制和胃腸道毒副作用等不足，對(duì)鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)修飾工作仍在廣泛地進(jìn)行。第十二頁(yè)，共58頁(yè)。抗腫瘤藥―喜樹堿喜樹堿，20(S)-camptothecin，CPT

喜樹堿是重要的廣譜抗癌的活性天然產(chǎn)物。臨床上治療胃癌、直腸結(jié)腸癌、肝癌、白血病等惡性腫瘤有較好療效；但是水溶性差，而且有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹瀉等嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，限制了它的應(yīng)用。第十三頁(yè)，共58頁(yè)。拓?fù)涮乜?，Topotecan，TPT第十四頁(yè)，共58頁(yè)。依諾替康，Irinotecan，CPT-11第十五頁(yè)，共58頁(yè)?？鼓[瘤藥―長(zhǎng)春新堿

長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿均有抗白血病作用，但因神經(jīng)毒性而限制臨床應(yīng)用，所以進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。第十六頁(yè)，共58頁(yè)。R=COCH3

長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春地辛，vindesine，VDSR=H

去乙酰基長(zhǎng)春堿第十七頁(yè)，共58頁(yè)?？鼓[瘤藥―紫杉醇紫杉醇，Taxol

紫杉醇是近年來(lái)療效顯著的抗癌藥物之一，1992年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療卵巢上皮癌，也可用于轉(zhuǎn)移性乳腺和小細(xì)胞肺癌及頭頸部癌癥的治療；

紫杉或太平洋紅豆杉生長(zhǎng)速度極為緩慢，紫杉醇含量極低，天然資源有限；

紫杉醇水溶性差、對(duì)某些癌癥無(wú)效、易產(chǎn)生多藥耐受性等缺點(diǎn)。第十八頁(yè)，共58頁(yè)。10-去乙酰白卡亭Ⅲ，10-DAB

Ⅲ為解決資源問題：紫杉醇第十九頁(yè)，共58頁(yè)。紫杉醚，Taxotere第二十頁(yè)，共58頁(yè)。

體外實(shí)驗(yàn)表明，紫杉醚具有較強(qiáng)的誘導(dǎo)微管聚合的功能；紫杉醚對(duì)外植人體腫瘤有廣泛的生物活性，對(duì)增殖細(xì)胞的毒性強(qiáng)于非增殖細(xì)胞，而且毒性的強(qiáng)弱取決于增殖細(xì)胞的生長(zhǎng)時(shí)間和濃度；臨床研究表明，紫杉醚用于治療乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌和頭頸部癌等疾病，療效顯著，已于1996年得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。第二十一頁(yè)，共58頁(yè)?？鼓[瘤藥―斑蝥素斑蝥素，Cantharidine動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，斑蝥素對(duì)小鼠腹水型肝癌、網(wǎng)織細(xì)胞肉瘤有一定的抑制作用；臨床治療原發(fā)性肝癌有一定的療效，不降低周圍血相中的白細(xì)胞；但臨床應(yīng)用中，比較明顯的不良反應(yīng)是泌尿系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的毒副反應(yīng)。第二十二頁(yè)，共58頁(yè)。去甲斑蝥素羥基斑蝥素

兩者毒性均已較大程度地降低，臨床已用于原發(fā)性肝癌的治療；氮上帶有多種其他取代基的酰亞胺化合物對(duì)艾氏腹水癌皮下型和肉瘤180腹水型等也有不同程度的抑制作用；分子內(nèi)氧橋除去則沒有活性。第二十三頁(yè)，共58頁(yè)。抗腫瘤藥―靛玉紅靛玉紅，Indirubin

靛玉紅無(wú)論對(duì)動(dòng)物移植腫瘤及人體腫瘤都有一定的治療作用，臨床證實(shí)它對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病有療效；

但其水溶性和油溶性均低，口服吸收受到限制，臨床生效較慢，部分病人引起腹痛、腹瀉甚至便血等胃腸道刺激癥狀。第二十四頁(yè)，共58頁(yè)。

雙吲哚骨架無(wú)論在2，3位、2，2位或3，3位連接，均能保持療效；

N1位取代能增加該類化合物的抗癌活性，但取代基鏈長(zhǎng)超過(guò)4C以上則療效降低或消失；增加化合物溶解度也可以提高療效。相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)：兩相系統(tǒng)：25%NaOH水溶液與四氫呋喃；催化劑：BTEAC；取代反應(yīng)通常只發(fā)生在N1’位上。第二十五頁(yè)，共58頁(yè)。靛藍(lán)異靛藍(lán)N1’位上引入取代基如甲基、乙基產(chǎn)生抗癌活性，但丙基取代時(shí)失去抗癌活性；

N1、N1’同時(shí)取代則無(wú)效；甲基靛玉紅的羰基轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的肟后，抗癌活性增強(qiáng)。第二十六頁(yè)，共58頁(yè)。TrytanthrinQingdainone最近有報(bào)道靛玉紅及其衍生物可以阻斷依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶的作用，該酶與細(xì)胞分裂有關(guān)，阻斷這種酶的作用可以很大程度上延緩疾病的進(jìn)程。第二十七頁(yè)，共58頁(yè)。免疫抑制劑免疫抑制劑在器官移植和治療自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等有著重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。多球殼菌素，Myriocin第二十八頁(yè)，共58頁(yè)。FTY720FTY720可以大大延長(zhǎng)皮膚移植的存活時(shí)間，對(duì)同種移植動(dòng)物的免疫抑制作用比環(huán)孢素強(qiáng)30倍；對(duì)動(dòng)物心臟、腎臟移植可明顯延長(zhǎng)存活時(shí)間；FTY720與環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用；

FTY720的作用機(jī)制與ISP-1相同，不抑制IL-2的產(chǎn)生，體外對(duì)人白細(xì)胞株生長(zhǎng)無(wú)抑制作用。第二十九頁(yè)，共58頁(yè)?？咕亘D紅霉素紅霉素，Erythromycin1952年紅霉素應(yīng)用于臨床以來(lái)，對(duì)多種病菌有效，如耐藥的金葡菌、肺炎球菌、溶血鏈球菌、軍團(tuán)病菌、彎曲桿菌、肺炎支原體、衣原體感染和性病等有治療作用；紅霉素存在著水溶性差、血藥濃度低、抗菌譜窄、服用劑量大、對(duì)胃腸道副作用大、對(duì)酸極不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。第三十頁(yè)，共58頁(yè)。第三十一頁(yè)，共58頁(yè)。第三十二頁(yè)，共58頁(yè)。第三十三頁(yè)，共58頁(yè)。甾體藥物第三十四頁(yè)，共58頁(yè)。計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)修飾天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾的一般步驟：合成一系列化合物或類似物；進(jìn)行生物活性測(cè)試，搞清構(gòu)效關(guān)系，找出活性優(yōu)于先導(dǎo)化合物的衍生物或類似物；進(jìn)一步進(jìn)行包括多個(gè)指標(biāo)，如活性和毒性等的綜合比較；從中挑選出候選化合物作為新藥開發(fā)；研究工作量很大，存在一定的盲目性，風(fēng)險(xiǎn)大。第三十五頁(yè)，共58頁(yè)。

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和人類基因研究的深入，搞清了一些藥物靶標(biāo)―酶、受體的三維結(jié)構(gòu)，為進(jìn)行合理藥物開發(fā)提供的數(shù)據(jù)異常龐大；高性能計(jì)算機(jī)的發(fā)展，有可能對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的存儲(chǔ)、分類、檢索和計(jì)算，使先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)與作用靶標(biāo)、酶、受體等之間的相互作用關(guān)系用數(shù)學(xué)模型來(lái)表示，再進(jìn)一步設(shè)計(jì)改造先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)，使其更好地作用于靶標(biāo)的作用位點(diǎn)上，以期具有更好的活性。成功開發(fā)的例子：銀杏內(nèi)酯―運(yùn)用比較分子力場(chǎng)分析方法，進(jìn)行了三維定量構(gòu)效關(guān)系分析；多奈派齊―進(jìn)行構(gòu)象分析、分子形狀比較和QSAR研究，獲得了一系列對(duì)AChE有較高活性的的二氫茚酮芐基哌啶類化合物，經(jīng)進(jìn)一步的藥理和臨床試驗(yàn)，選定多奈派齊進(jìn)入臨床研究，最終獲準(zhǔn)上市。第三十六頁(yè)，共58頁(yè)。為什么要對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾?增強(qiáng)藥物水溶性增強(qiáng)藥物脂溶性提高藥物組織選擇性增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間降低藥物不良反應(yīng)發(fā)揮藥物配伍作用第三十七頁(yè)，共58頁(yè)。增強(qiáng)藥物水溶性有些水溶性小的藥物療效差，水溶性大，療效則好；將這些水溶性小的藥物在其結(jié)構(gòu)中引入極性基團(tuán)，可增大藥物的水溶性。例如：四環(huán)素微溶于水，常修飾成水溶性好的葡萄糖-1-磷酸鹽；

氫化可的松水溶性差，在其C21

位引入帶親水性基團(tuán)[-COCH2CH2COOHCOCH2N(CH3)2]的酯基，使成為水溶性極好的衍生物。

抗病毒阿昔洛韋(I)水溶性差，引入極性基團(tuán)制得水溶性前藥(IA)，可在獸藥臨床上作飲水劑。第三十八頁(yè)，共58頁(yè)。為什么要對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾?增強(qiáng)藥物水溶性增強(qiáng)藥物脂溶性提高藥物組織選擇性增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間降低藥物不良反應(yīng)發(fā)揮藥物配伍作用第三十九頁(yè)，共58頁(yè)。增強(qiáng)藥物脂溶性具有羧基的藥物酸性強(qiáng)，因而在口服給藥時(shí)對(duì)胃腸道刺激大，外用時(shí)對(duì)皮膚有刺激或不易透皮吸收。因羧基存在，增大了藥物極性，為此，常對(duì)羧基藥物修飾做成酯，在羧基上引入烷基或芳基生成一COOR類化合物。例如：布洛芬(Ⅱ)對(duì)胃腸道有刺激性，修飾成酯后(ⅡA)則可減少刺激性。第四十頁(yè)，共58頁(yè)。為什么要對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾?增強(qiáng)藥物水溶性增強(qiáng)藥物脂溶性提高藥物組織選擇性增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間降低藥物不良反應(yīng)發(fā)揮藥物配伍作用第四十一頁(yè)，共58頁(yè)。提高藥物組織選擇性藥物的作用強(qiáng)度與血藥濃度成正比。同樣，藥物的毒副作用也與血藥濃度成正比。若藥物對(duì)作用部位無(wú)選擇性時(shí)，為了提高藥效，在增加血藥濃度的同時(shí)，勢(shì)必增加毒副作用。如果對(duì)藥物作適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)修飾，制成無(wú)活性前藥。只有當(dāng)它運(yùn)轉(zhuǎn)到作用部位時(shí)，在特異酶的作用下才釋放出活性母體而發(fā)揮藥效，而在其他組織中則不被酶解。這樣便可提高藥物的組織選擇性，使藥物在特定部位作用，從而達(dá)到既增強(qiáng)藥效又降低毒性的目的。例如：腎臟中γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶較豐富，能使氨基功能基的γ-谷氨酰衍生物酰胺鍵水解，利用這特點(diǎn)，可制備藥物的γ-谷氨酰衍生物作為腎特異性前藥。如磺胺甲基異惡唑(新諾明，SMZ)(IlI)，主要用于治療各種細(xì)菌感染，將其制成N-?；?谷氨酰衍生物(ⅢA)可使藥物選擇性地在腎臟釋放原藥，發(fā)揮抗菌活性，從而增加對(duì)泌尿系統(tǒng)的作用，提高了組織選擇性。第四十二頁(yè)，共58頁(yè)。為什么要對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾?增強(qiáng)藥物水溶性增強(qiáng)藥物脂溶性提高藥物組織選擇性增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間降低藥物不良反應(yīng)發(fā)揮藥物配伍作用第四十三頁(yè)，共58頁(yè)。增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性某些藥物結(jié)構(gòu)中存在易氧化或易還原基團(tuán)，在貯存過(guò)程中易失效。將這些基團(tuán)?；虺甥}，使易分解破壞部位潛伏化，達(dá)到增強(qiáng)化學(xué)穩(wěn)定性的目的。例如：維生素C具烯二醇結(jié)構(gòu)，還原性強(qiáng)，若制成甲酸酯衍生物，穩(wěn)定性好，進(jìn)入體內(nèi)可釋放出原藥維生素C。又如：有些藥物在強(qiáng)酸條件下易分解失效，口服給藥時(shí)，易被胃酸破壞。如羧芐青霉素(Ⅳ)不耐酸，口服效果差，若制成前藥茚滿酯(ⅣA)，即能耐酸，可口服。第四十四頁(yè)，共58頁(yè)。為什么要對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾?增強(qiáng)藥物水溶性增強(qiáng)藥物脂溶性提高藥物組織選擇性增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間降低藥物不良反應(yīng)發(fā)揮藥物配伍作用第四十五頁(yè)，共58頁(yè)。延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間作用時(shí)間短的藥物，若制成大分子鹽，一般可達(dá)到延效目的。且這種大分子鹽對(duì)淋巴系統(tǒng)親和力高，濃度較其他組織大，有利治療。例如：紅霉素需6小時(shí)給藥一次，制成乳糖酸紅霉素(高力米先)后，作用時(shí)間延長(zhǎng)8—12小時(shí)一次。其他一些抗生素如新霉索、鏈霉素等可制成磷酸化多聚糖．亦可延效。第四十六頁(yè)，共58頁(yè)。為什么要對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾?增強(qiáng)藥物水溶性增強(qiáng)藥物脂溶性提高藥物組織選擇性增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間降低藥物不良反應(yīng)發(fā)揮藥物配伍作用第四十七頁(yè)，共58頁(yè)。降低藥物不良反應(yīng)有些藥物在注射部位引起疼痛，對(duì)治療造成困難。原因通常是藥物溶解度小，在注射部位沉積，另外注射液pH值過(guò)高或過(guò)低，不僅導(dǎo)致疼痛，還能影響血藥濃度。據(jù)此所作的藥物化學(xué)修飾，增加藥物的水溶性或改變pH值。例如：氯沽霉索(克林霉素，氯林可霉素)鹽水溶性小，易在注射部位沉積；而修飾成2-磷酸酯二鈉鹽，后者溶解度增大近50倍．肌注無(wú)疼痛。有些藥物苦味很強(qiáng)，適口性差。用制劑的方法難以改變其味覺，對(duì)有羥基的藥物修飾成脂肪酸酯。如氯霉素味極苦，經(jīng)化學(xué)修飾，分子中3-羥基與棕櫚酸成酯后，苦味消失，成為無(wú)味氯霉素；紅霉素修飾成丙酸或2-酰氧甲基苯甲酸酯都可成為無(wú)味紅霉素。對(duì)于堿性藥物，可以用引入?；姆绞较辔?。例磺胺甲基異惡唑(SMZ)可在N位引入2-酰基而消除苦味，它在腸道中轉(zhuǎn)化為原藥而作用持久。第四十八頁(yè)，共58頁(yè)。為什么要對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾?增強(qiáng)藥物水溶性增強(qiáng)藥物脂溶性提高藥物組織選擇性增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間降低藥物不良反應(yīng)發(fā)揮藥物配伍作用第四十九頁(yè)，共58頁(yè)。發(fā)揮藥物配伍作用兩種適當(dāng)?shù)乃幬锖喜⑹褂脮r(shí)，會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用。例如：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與青霉素類或頭孢類抗生素合并用藥時(shí)，抗菌活性常有較大的提高，因?yàn)槊敢种苿╇m然本身無(wú)抗菌活性，但可使抗生素對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，從而提高了β-內(nèi)酰胺類抗生素的有效濃度。利用這原理，將抗生素氨芐青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑青霉烷砜(舒巴坦鈉，sulbactam)通過(guò)亞甲基共價(jià)結(jié)合，形成分子化合物，其進(jìn)人體內(nèi)迅速分解為氨芐青霉和青霉烷砜，產(chǎn)生配伍作用。又例：β-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制是干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成；而喹諾酮類抗菌藥的作用機(jī)制是阻止細(xì)菌DNA的復(fù)制，它們分別作用于細(xì)菌不同部位，兩者合并用藥，必然產(chǎn)生協(xié)同作用。據(jù)此設(shè)想，可設(shè)計(jì)將某喹諾酮類藥與頭孢噻肟形成酯，在體內(nèi)，該酯分解成為兩類不同作用機(jī)制的抗生素而發(fā)揮抗菌活性。第五十頁(yè)，共58頁(yè)。結(jié)構(gòu)修飾常用的方法化學(xué)法微生物法酶法反應(yīng)條件比較溫和無(wú)需保護(hù)和脫保護(hù)，化學(xué)、立體和區(qū)域選擇性高能夠完成一些化學(xué)手段難以進(jìn)行的反應(yīng)不存在像微生物法產(chǎn)物分離比較困難的問題結(jié)構(gòu)修飾已經(jīng)涉及羥基化、環(huán)氧化、脫氫、氧化等氧化還原反應(yīng)；水解、水合、酯化、轉(zhuǎn)酯化、脫水、脫羧、酰化、異構(gòu)化和芳構(gòu)化等其它多種類型的化學(xué)反應(yīng)第五十一頁(yè)，共58頁(yè)。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾中方法學(xué)的發(fā)展傳統(tǒng)方法⑴天然產(chǎn)物的全合成、半合成及相關(guān)物的制備：高效而且成本低廉的活性天然產(chǎn)物的全合成路線不僅具有學(xué)術(shù)價(jià)值，也能為天然產(chǎn)物作為上市新藥所必須面對(duì)的藥源問題提供一個(gè)非常重要的解決方法；對(duì)于結(jié)構(gòu)過(guò)于復(fù)雜的天然產(chǎn)物，人工全合成不具有商業(yè)化的價(jià)值?？梢酝ㄟ^(guò)半合成及生物學(xué)相關(guān)的途徑，即生物轉(zhuǎn)化、發(fā)酵和基因工程的方法解決問題。⑵天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造：具有解決藥源與構(gòu)效關(guān)系研究以開發(fā)新藥的雙重價(jià)值。通過(guò)經(jīng)驗(yàn)或半經(jīng)驗(yàn)性方法，并結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方