工藝驗證與GMP認(rèn)證

第1頁，共72頁。教育部高等學(xué)校制藥工程教學(xué)指導(dǎo)分委員會委員（2001至2005年）教育部高等學(xué)校制藥工程教學(xué)指導(dǎo)分委員會委員（2006至2012年）教育部高等學(xué)校藥學(xué)類專業(yè)教學(xué)指導(dǎo)委員會委員（2013至2017年）中國化工學(xué)會精細(xì)化工專業(yè)委員會委員安徽省藥學(xué)會制藥工程專業(yè)委員會主任委員安徽省教學(xué)名師獎（2013年）《藥用高分子材料》“十一五”國家級精品教材獎（2011年）第2頁，共72頁。研究方向

（抗骨質(zhì)疏松、抗腫瘤和抗癢癥）藥物分子設(shè)計與合成

（秸稈）生物質(zhì)煉制

（反應(yīng)精餾耦合、氣固非均相反應(yīng)、高效凍干、等離子場）過程強(qiáng)化技術(shù)與設(shè)備

制藥工程專業(yè)建設(shè)與工程類課程教學(xué)目前在研項目

國家“863”計劃

安徽省十二五重大專項

制藥工程專業(yè)國家級卓越工程師教育培養(yǎng)計劃第3頁，共72頁。系統(tǒng)設(shè)計師設(shè)備/過程設(shè)計師產(chǎn)品/過程支持或操作工程師企業(yè)工程師或管理人員研究員與開發(fā)人員制藥工程師第4頁，共72頁。1.1工程的歷史和制藥工程的發(fā)展工程人類改造自然的手段、過程與系統(tǒng)集成。工程在中國古代主要指土木建造。Engineering在西方最初意為古羅馬軍團(tuán)使用的“撞城錘”，后泛指軍事設(shè)施以及民用建造活動?！肮こ獭币辉~在古代主要是指稱運(yùn)用技藝或技能進(jìn)行土木建造活動。到18世紀(jì)末，因工程與自然科學(xué)的結(jié)合，工程活動由原來的技藝傳統(tǒng)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌茖W(xué)理論指導(dǎo)的技術(shù)應(yīng)用。到20世紀(jì)初，形成了將數(shù)學(xué)和力學(xué)等理論結(jié)合起來應(yīng)用于工程實(shí)踐的比較成熟的現(xiàn)代工程。1.制藥工程第5頁，共72頁。技術(shù)-工程的基礎(chǔ)和元素它是通過對客觀事物運(yùn)動機(jī)理的理解和經(jīng)過巧妙構(gòu)思的再加工而獲得新的“工具性”（條件）手段，并由此創(chuàng)造財富?？茖W(xué)-認(rèn)識自然的構(gòu)成、本質(zhì)和運(yùn)動規(guī)律的知識。工程科學(xué)-工程技術(shù)的直接理論基礎(chǔ)，活動主體-工程科學(xué)家。工程技術(shù)-在工程原理的指導(dǎo)下運(yùn)用技術(shù)或技能進(jìn)行具體的工程建造活動，不直接進(jìn)行工程基本理論創(chuàng)新，活動主體-工程師。1.1工程的歷史和制藥工程的發(fā)展第6頁，共72頁。1.1工程的歷史和制藥工程的發(fā)展

1938年1941年1962年1990年代合肥曹光明中藥工程學(xué)

制藥工程及其歷史與化學(xué)工程密切相關(guān)，也是化學(xué)工程的一部分。工程的歷史是直接生產(chǎn)力的歷史。第7頁，共72頁。1.1工程的歷史和制藥工程的發(fā)展

1675年1747年1888年1997年合肥工大制藥工程本科教育開啟二戰(zhàn)，在碳四餾分的分離和丁苯膠的乳液聚合、粗柴油的流態(tài)化催化裂化、青霉素規(guī)?；a(chǎn)以及曼哈頓原子彈工程計劃的研發(fā)過程中。1950年代，原上?；W(xué)院設(shè)立了化學(xué)制藥專業(yè)，原沈陽藥學(xué)院設(shè)立了抗生素專業(yè)。第8頁，共72頁。1.1工程的歷史和制藥工程的發(fā)展

1995年1998年1998年1990年代，制藥面臨新藥研發(fā)成本、藥品生產(chǎn)風(fēng)險控制等難題，需要將效率和質(zhì)量有機(jī)結(jié)合的新型制藥工程人才。傳統(tǒng)藥學(xué)、化學(xué)工程以及管理專業(yè)分別培養(yǎng)的人才是難以勝任的。到2011年我國有63所高校設(shè)有制藥工程專業(yè)碩士學(xué)位教育、當(dāng)年招生數(shù)3174人。第9頁，共72頁。

藥品[pharmaceuticalproduct，《藥品管理法》第一百零二條的定義]用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法、用量的物質(zhì)。

包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。

活性藥物組分[activepharmaceuticalingredient，API]藥品中具有藥理活性的一種原料藥（組分）。

中藥

以中醫(yī)學(xué)理論體系的思想表述其性能、功效和應(yīng)用規(guī)律的藥物。

在中醫(yī)理論指導(dǎo)下并依據(jù)中藥的“四氣五味”、“升降浮沉”、“功效”、“歸經(jīng)”以及“君臣左使”等原則，利用天然藥物進(jìn)行配伍、組方而成的復(fù)方藥或單味藥材等。10種標(biāo)準(zhǔn)納入美國藥典，丹參藥材及粉末2個質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已被《美國藥典》正式采納；中國藥典委向美國提供的99個中藥品種正在接受美國藥典委的復(fù)核與審定；穿心蓮、積雪草、肉桂、青篙、靈芝收入美國膳食補(bǔ)充劑法典。

1.2藥品、藥品制造與制藥工程第10頁，共72頁。藥物制劑[pharmaceutics]為使用醫(yī)療用藥需要，將原料藥制成各種便于給藥的“形態(tài)”，簡稱制劑。

1.2藥品、藥品制造與制藥工程藥物[drug,學(xué)術(shù)界的定義]一類能改變?nèi)梭w局部或全身的某些生理功能而常用于保健、預(yù)防、診斷、治療疾病的生物活性物質(zhì)，其中也包括一些處理或防止環(huán)境、用具污染的物質(zhì)，如消毒劑、滅菌劑等。

藥物可來源于天然的動物、植物、礦物，也可用人工方法通過生物發(fā)酵提取或化學(xué)合成制得。Drug第11頁，共72頁。藥品制造（PharmaceuticalManufacturing）將原料經(jīng)化學(xué)或物理加工成為新結(jié)構(gòu)、新組成和/或新形態(tài)的產(chǎn)品和過程。這種制造僅允許在取得相應(yīng)類別GMP證書的企業(yè)內(nèi)進(jìn)行。按照產(chǎn)品類型分為原料藥制造、藥劑制造、生物和生化制品制造以及醫(yī)學(xué)診斷試劑和醫(yī)用材料制造；其中，血和血漿等血液制品的生產(chǎn)不屬于原料藥制造，系生物、生化制品制造；按照制藥的方法分為化學(xué)制藥、生物制藥、中藥制藥。藥物制劑需要借助傳遞過程工程技術(shù)、材料成型工程技術(shù)以及潔凈工程技術(shù)等共同構(gòu)成的制藥工程技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。

1.2藥品、藥品制造與制藥工程第12頁，共72頁。

1.2藥品、藥品制造與制藥工程藥品的制造過程通常包括（化學(xué)的和/或生物的）反應(yīng)或/和分離、加熱、冷卻、混合、溶解以及顆粒的大小與形狀的形成與改變等步驟（工序），就像其他流程工業(yè)生產(chǎn)過程一樣，藥物的生產(chǎn)過程也需要有相應(yīng)的設(shè)備，并通過一定的條件（工藝、物流器件、裝備與廠房）將過程與設(shè)備連接在一起。其過程以及為其提供保障的（HVAC）和水系統(tǒng)等都必須符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求。GMP要求制藥企業(yè)，采用潔凈技術(shù)消除污染，采取嚴(yán)格的人流物流和其他技術(shù)措施消除混藥以及差錯，采用精細(xì)成型加工技術(shù)和在線監(jiān)控技術(shù)保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定和均一。［具有特殊性］第13頁，共72頁。

1.2藥品、藥品制造與制藥工程制藥工程運(yùn)用藥學(xué)理論和化學(xué)工程與生物工程原理等，研發(fā)制藥技術(shù)和設(shè)備，指導(dǎo)藥品生產(chǎn)所需系統(tǒng)和設(shè)施的設(shè)計與建設(shè)，實(shí)施制藥技術(shù)與過程管理，進(jìn)行藥品生產(chǎn)。制藥工程學(xué)科是藥學(xué)、化學(xué)、化學(xué)工程與技術(shù)和生物工程為主并相互交叉的新型學(xué)科。利用相關(guān)自然學(xué)科的研究成果和本學(xué)科專業(yè)領(lǐng)域的工程技術(shù)基礎(chǔ)及原理研究并揭示制藥過程的基本規(guī)律，為制藥工業(yè)技術(shù)的開發(fā)實(shí)施與藥品的生產(chǎn)提供理論和技術(shù)支撐。（在一定程度上是）特殊的化學(xué)工程？應(yīng)用藥學(xué)？第14頁，共72頁。

空氣凈化系統(tǒng)流程（圖）空氣凈化系統(tǒng)的流程圖1、新回風(fēng)混合段；2、初效過濾段；3、一次表冷段；4、二次表冷段；5、風(fēng)機(jī)段；6、加熱段；7、加濕段；8、消音段；9、中間消毒段；10、中效過濾段；11、送風(fēng)段；12、高效過濾段過濾稀釋凈化1潔凈空氣排風(fēng)凈化2第15頁，共72頁。反滲透純水設(shè)備注射用蒸餾水設(shè)備飲用水軟化水蒸餾水至車間用水點(diǎn)來自城市供水管網(wǎng)

制水系統(tǒng)（與設(shè)備）第16頁，共72頁。CompanyLogo第17頁，共72頁。生產(chǎn)過程裝備與設(shè)施生產(chǎn)過程工程與技術(shù)

工程設(shè)計（圖紙等）科學(xué)與工程技術(shù)研究

學(xué)科、專業(yè)與知識制藥工程的體現(xiàn)形式制藥工程是研究批量與規(guī)模化制造藥物以及改變藥物的物理、力學(xué)和生物性質(zhì)的工程技術(shù)學(xué)科，是典型的過程工程。

1.2藥品、藥品制造與制藥工程第18頁，共72頁。制藥產(chǎn)業(yè)需要制藥過程和產(chǎn)品雙向定位的專業(yè)技術(shù)人才。

具有多種能力，掌握最新技術(shù)和交叉學(xué)科的知識，了解密集工業(yè)信息，熟悉全球和本國政策法規(guī)。

能夠利用所學(xué)專業(yè)知識和掌握的技能去分析解決藥物生產(chǎn)及技術(shù)開發(fā)過程的實(shí)際問題，能有效地優(yōu)化藥物的開發(fā)和制造過程，為社會提供質(zhì)量可靠的藥品。

在不違反法律并堅守從業(yè)基本道德的前提下為企業(yè)創(chuàng)造經(jīng)濟(jì)效益。第19頁，共72頁。大多數(shù)人認(rèn)為制藥工藝驗證是美國人“發(fā)明的”-此項藥品質(zhì)量技術(shù)管控是US的FDA的TheodoreE.Byers和BernardT.Loftus提出的。

Thetruthis

thatmanyofourfundamentalconceptsof

pharmaceuticalprocessvalidationcametousfrom“ValidationofManufacturing

Processes,”

FourthEuropeanSeminaronQualityControl,September25,

1980,Geneva,Switzerland,andValidationinPractice,editedbyH.Sucker,

WissenschaftlicheVerlagsegesellschaft,GmbH,Stuttgard,Germany,1983.2.工藝驗證第20頁，共72頁。三個關(guān)聯(lián)詞Qualification確認(rèn)-針對設(shè)施、儀器和設(shè)備、原料和產(chǎn)品等，注重“做的結(jié)果”，保證“做的東西正確”。Validation驗證-針對方法，注重“過程”，保證“做得正確”。Certification認(rèn)證-依法認(rèn)可制度。藥品GMP認(rèn)證-國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）和藥品品種實(shí)施GMP監(jiān)督檢查并取得認(rèn)可的一種制度，是國際藥品貿(mào)易和藥品監(jiān)督管理的重要內(nèi)容，也是確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性和有效性的一種科學(xué)的先進(jìn)的管理手段。法定認(rèn)證機(jī)構(gòu)-中國藥品認(rèn)證委員會（chinacertificationcommitteefordrugs,縮寫為cccd）第21頁，共72頁。比如你要找一個（男/女）朋友：

首先必須是一個（男/女）的，你進(jìn)行qualification（合格，限制）然后她必須合乎你的要求：帥氣/漂亮，能干大度/賢惠，你要進(jìn)行Verification（確認(rèn)）,主要是看看是否帥氣/漂亮，能干大度/賢惠。最后還要看是不是適合你：這時要進(jìn)行validation（驗證）。第22頁，共72頁。

原輔料可以利用化學(xué)合成、發(fā)酵、酶促反應(yīng)合成、重組DNA、從天然產(chǎn)物中提取或這些方法組合的工藝技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)。間歇生產(chǎn)工藝提供的原料是可追溯的，連續(xù)過程可能在連續(xù)反應(yīng)器中進(jìn)行，對其唯一性識別或可追溯是不可行的。在經(jīng)濟(jì)上，對許多新的藥物活性成分的生產(chǎn)，連續(xù)操作是不合適的而普遍采用間歇生產(chǎn)工藝；大多數(shù)藥物用相同的輔料加工，且用量比活性成分高得多，因此，輔料生產(chǎn)工藝常常涉及連續(xù)過程。

1.1原輔料生產(chǎn)工藝驗證原輔料生產(chǎn)工藝驗證-ProcessValidationof

PharmaceuticalIngredients原料藥-Bulkdrug第23頁，共72頁。

藥劑的生產(chǎn)，在所有步驟（單元操作）都在工藝驗證范圍內(nèi)。例如，清洗、稱重、量取、混合、混配、包裝和貼簽。原料藥的生產(chǎn)，納入工藝驗證的是一些關(guān)鍵步驟（單元操作）。但關(guān)鍵步驟并不是僅限于最后一步，能夠包括引入主要分子結(jié)構(gòu)元素、導(dǎo)致主要化學(xué)轉(zhuǎn)化，以及引入重大雜質(zhì)或除去重要雜質(zhì)的步驟。第24頁，共72頁。為了達(dá)到驗證的目的，制造商應(yīng)該確定、管控和監(jiān)控影響活性成分（API）重要質(zhì)量指標(biāo)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。與質(zhì)量不相關(guān)的工藝參數(shù)，比如，控制使能耗或設(shè)備使用最低的變量是不必包括在工藝驗證中的。第25頁，共72頁。確定關(guān)鍵工藝參數(shù)的途徑涉及制訂“關(guān)鍵步驟的分析”。在為了確定那些可以影響整個工藝特性的關(guān)鍵過程變量的工藝確認(rèn)階段，制造商面臨單元操作（反應(yīng)步驟、結(jié)晶和沉淀分離）的挑戰(zhàn)。第26頁，共72頁。Figure1WorkinginparallelAPI生產(chǎn)初始配方研發(fā)API藥品藥物發(fā)現(xiàn)分析方法研發(fā)化學(xué)工藝研發(fā)配方研發(fā)新藥注冊申請臨床API生產(chǎn)臨床藥品生產(chǎn)分析方法驗證化學(xué)工藝持續(xù)研發(fā)混配工藝研發(fā)工藝驗證新藥申請與許可前審查藥品生產(chǎn)化學(xué)工藝研究可單用分析方法作為API和藥品之間的重要技術(shù)橋梁。從開發(fā)、臨床研究、工藝研發(fā)和工藝驗證到生產(chǎn)各階段。第27頁，共72頁。工藝驗證應(yīng)證實(shí)每個API雜質(zhì)情況在限定的范圍內(nèi)，在工藝開發(fā)或用于臨床和毒理研究的批量生產(chǎn)期間確定的雜質(zhì)情況是可比較的或比歷史的數(shù)據(jù)更好。

A.雜質(zhì)第28頁，共72頁。FDA指南對藥用物質(zhì)的雜質(zhì)要求單雜不超過0.1%并應(yīng)該是用一個可驗證的分析方法充分地表征和定量。USP允許在藥物活性成分中存在不超過2%的一般無毒性雜質(zhì)。雜質(zhì)包括：殘留原料、中間體、試劑、副產(chǎn)、降解產(chǎn)物、催化劑、重金屬

、電解質(zhì)、助濾劑和殘留溶劑等對APIs成功的驗證項目的目標(biāo)之一是雜質(zhì)情況控制維護(hù)以及保證污染物和雜質(zhì)量盡可能的小。第29頁，共72頁。為了實(shí)現(xiàn)可追溯，對生產(chǎn)的每一批API都應(yīng)該在批結(jié)束的報告中列出以下信息：

批號和量

Batchidentityandsize生產(chǎn)日期

Dateofmanufacture生產(chǎn)地點(diǎn)

Siteofmanufacture生產(chǎn)工藝說明

Specificsofthemanufacturingprocess雜質(zhì)含量（單和總雜）Impuritycontent(individualandtotal)所用分析方法參考

Referencetoanalyticalproceduresused

批處理

Dispositionofthebatch第30頁，共72頁。B.API

目前，APIs的絕大多數(shù)是有機(jī)的、碳基

、化學(xué)治療劑，通過化學(xué)合成或發(fā)酵技術(shù)制備，或經(jīng)由天然產(chǎn)物分離。90%以上的活性藥物是固體，其多數(shù)是白色和晶體，并具有精確的熔點(diǎn)或范圍。其余室溫下是液體，還有少量的是醫(yī)學(xué)氣體。APIs的分子量范圍100~1000，傾向于300左右；熔點(diǎn)在100~300°C。ActivePharmaceuticalIngredient第31頁，共72頁。B.API

APIs本質(zhì)上屬于下面四類化學(xué)品之一:1.弱酸及其鹽（磺胺醋酰鈉、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、水楊酸鎂，等）約占30%2.弱堿及其鹽（鹽酸奧昔布寧、硫酸苯乙肼、磷酸氯喹、氫溴酸東莨菪堿、枸櫞酸它莫西芬，等）約占45%3.有機(jī)非電解質(zhì)（中性分子：水合三氯乙醛、氫化可的松、睪酮、甘露醇，等）約占15%4.四元化合物（取代銨鹽、氯化乙酰甲膽堿、溴美噴酯、及碘依可酯，等）約占10%第32頁，共72頁。FDA原則

“Youarewhatyouclaimyouare”

同食品、藥品和化妝品一樣適用于APIs。比如，葡萄糖：

它被用作為烘焙食品的甜味劑時，它是食品原料（成分）并符合食品的要求。它用作為片劑、膠囊或液體制劑的甜味劑或稀釋劑的時候，它是一個輔料。它用于無菌葡萄糖注射劑的時候，它是活性藥物成分，而一個API就必須通過內(nèi)毒素和5-羥甲基呋喃含量的檢測和測試。第33頁，共72頁。藥用輔料（非活性成分）-不同于藥物活性物質(zhì)的或（經(jīng)過安全評價的）藥品的物質(zhì)，其在藥物劑型中具有以下功能：

（１）輔助藥品加工(例如，粘結(jié)劑、

崩解劑、潤滑劑、懸浮劑,助濾劑)（２）保護(hù)、支撐，或提高穩(wěn)定性、生物利用度或病人的順應(yīng)性(如,螯合劑,表面活性劑,甜味劑)（３）幫助產(chǎn)品的識別(如，色素,香料,成膜物)（４）提高藥物在存儲或使用期間的整體安全性和有效性的其他功能（如，惰性氣體、防腐劑、避光劑）。第34頁，共72頁。

與APIs一樣，藥用輔料也是通過化學(xué)合成、發(fā)酵、從天然產(chǎn)物中提取等工藝生產(chǎn)的。在粘土、纖維素、淀粉和天然膠類藥用輔料的生產(chǎn)中通常的純化工序可以不用。另外，在加工期間的某些輔料物理化學(xué)變化是不罕見的。

與APIs不一樣,許多輔料具有復(fù)雜的化學(xué)和物理結(jié)構(gòu)難以用現(xiàn)代分析和色譜方法檢測的。

估計目前有超過1000種藥用輔料在全球使用。第35頁，共72頁。InternationalPharmaceuticalExcipientCouncil.藥用輔料的GMP規(guī)則.與

APIs的GMP相關(guān)的基本信息包含在有關(guān)技術(shù)規(guī)范文件中：

EuropeanChemicalIndustryCouncil/EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesAssociation.GMPGuide(Aug.1996).FDA’smanufacturing,processing,orholdingAPIsdraftguidance(March1998).ThePharmaceuticalInspectionConvention.APIguide(revisedApril1998).InternationalConferenceonHarmonisation.GMPGuideforAPIs(Nov.2000).WorldHealthOrganization(WHO).GMPguideforAPIs(July2001,alsoreflectsICHguidancedocumentation).ICH.GuidanceforIndustry:Q1BPhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts(Nov.1996).FDA.GuidanceforIndustry,ANDAs:ImpuritiesinDrugSubstances(June1998).FDA.GuidanceforIndustry,BACPACI:IntermediatesinDrugSubstanceSynthesis(Feb.2001).SFDA.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010修訂版，2011-01頒布）SFDA.《藥品注冊管理辦法》（修訂稿2014-07，）第36頁，共72頁。

上述指南文件的確沒有cGMPs那樣重要和正式，但是它們確反映監(jiān)管當(dāng)局的最佳考量。ICH的指南文件涵蓋下列基本要點(diǎn)：（1）概況(包括指導(dǎo)對象和指導(dǎo)范圍)、質(zhì)量管理(內(nèi)部審核和檢查)、人員(資質(zhì),衛(wèi)生和咨詢)，建筑和設(shè)施(設(shè)計,構(gòu)造,用水,容器,照明,污水和衛(wèi)生環(huán)境)。（2）工藝設(shè)備(設(shè)計,構(gòu)造,維修,清潔,校準(zhǔn)和計算機(jī)軟件系統(tǒng))。（3）文件和記錄(體系,規(guī)范,原料,中間體,標(biāo)簽,包裝材料,產(chǎn)品和批記錄,實(shí)驗室管理記錄,批生產(chǎn)記錄審核）。（4）材料管理(接收,檢疫,取樣,檢測,存儲和再審核)。（5）生產(chǎn)和過程控制（操作單元,時間期限,過程取樣,中間體或原料藥的調(diào)配,污染控制）。（6）包裝和原料藥以及中間體的鑒定。第37頁，共72頁。ICH的指南文件涵蓋下列基本要點(diǎn)（續(xù)）(7)儲存和配送(倉庫和運(yùn)輸)(8)實(shí)驗室管理(中間體和原料藥的測試,分析方法驗證,分析證書,原料藥使用期限內(nèi)穩(wěn)定性檢測,留樣)(9)驗證(政策,文件,資質(zhì),驗證方法,定期檢查驗證系統(tǒng),衛(wèi)生檢查和分析方法驗證)(10)變更控制(11)投訴與反饋(12)合同制造商和實(shí)驗室(13)代理商、經(jīng)銷商、再包裝和貼簽的廠家(14)涉及細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵的原料藥制造的專門指南(15)用于臨床的API(質(zhì)量,儀器,設(shè)備,原料控制,生產(chǎn),

驗證,變更控制,實(shí)驗室管理和文件管理)第38頁，共72頁。

大多數(shù)合成化學(xué)反應(yīng)所及工藝過程簡化如圖2所示。

工藝驗證取決于最終活性藥物部分或API(A)、最終中間體(B和C)以及生產(chǎn)B的關(guān)鍵中間體(D和E)和生產(chǎn)C的關(guān)鍵中間體(F和G)。

最終產(chǎn)品A和最終中間體(B和C)的特性和純度等都應(yīng)該是主要經(jīng)過過程試驗的，而關(guān)鍵中間體(D,E,F,和G)所經(jīng)歷的過程試驗的密集度要小一些。

DEGFBCA關(guān)鍵中間體CatalystCatalystCatalyst最終中間體API圖2API工藝驗證路徑第39頁，共72頁。

如果生產(chǎn)鏈上較前的中間體來源于相同的工廠車間，則不必嚴(yán)格遵循與關(guān)鍵中間體、最終中間體、最終活性物質(zhì)同樣的化學(xué)、生物和微生物標(biāo)準(zhǔn)。但是，所在車間的產(chǎn)品原料（無論它是否為cGMP標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證的產(chǎn)品），都應(yīng)該符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)方法和檢驗標(biāo)準(zhǔn)。在任何情況下，工作的重點(diǎn)都在質(zhì)量控制和質(zhì)量保證上，以確保能持續(xù)提供符合外包公司質(zhì)量要求的產(chǎn)品。

更高的中間體標(biāo)準(zhǔn)會受到原料藥的制造商和供應(yīng)商的歡迎。第40頁，共72頁。Figure3APIprocess.(PharmEng13(4),1993.)反應(yīng)沉淀離心/過濾干燥粉碎/過篩混配標(biāo)貼包裝預(yù)混混合器組分稱重有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑添加成分至倉庫有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑圖3是為只有單步反應(yīng)步驟的化學(xué)合成工藝框圖第41頁，共72頁。Figure4TypicalfermentationAPIprocess.(PharmEng13(4),1993.)發(fā)酵凝膠分離溶劑萃取bulkpreparation組分稱重有機(jī)溶劑或水有機(jī)溶劑至倉庫滅菌滅活產(chǎn)品提取產(chǎn)品純化有機(jī)溶劑終產(chǎn)品純化保護(hù)圖4是一個典型的單一生產(chǎn)發(fā)酵工藝框圖。第42頁，共72頁。兩個流程圖包括相同數(shù)量的操作單元，并且都是從原料稱重開始。兩圖之間的本質(zhì)區(qū)別在于，在發(fā)酵過程中設(shè)有滅菌，滅活和保護(hù)單元設(shè)置。

應(yīng)當(dāng)檢測和優(yōu)化重要的操作步驟是涉及到可提高原料藥產(chǎn)率和降低副產(chǎn)物的反應(yīng)和發(fā)酵步驟。對于那些（如藥物劑型生產(chǎn)的）終端用戶尤其重要的其他關(guān)鍵步驟包括沉淀或結(jié)晶、研磨、定形、純化操作。這些操作可能會影響藥劑的物理性質(zhì)（顆粒大小和形狀，粉末的流動性，混合均勻度，和可壓縮性）。第43頁，共72頁。理論上，工廠的每一項操作都應(yīng)在“cGMP罩”下進(jìn)行，這樣才符合驗證文件要求。這不僅包括最終產(chǎn)物，也包括了生產(chǎn)中的最終中間體、用于合成最終中間體的關(guān)鍵中間體以及購買的的起始原料和其下步中間體。在多步反應(yīng)和生產(chǎn)過程中，控制尺度和驗證文件要求越靠近最終產(chǎn)物（如最終中間體和最終產(chǎn)物）的應(yīng)當(dāng)更加嚴(yán)格（如增加測試和更嚴(yán)的規(guī)定）。第44頁，共72頁。

如果關(guān)鍵或最終中間體來源于其他公司，必須有有關(guān)的分析證書（CofA），加上質(zhì)保人員的全面檢測。

特別重要的反應(yīng)步驟，需通過對過程變量的分析和它們各自測得的相應(yīng)分析結(jié)果來評價。最佳反應(yīng)條件通常出自實(shí)驗室（放大X1）和中試車間（放大X10）。第45頁，共72頁。Table

反應(yīng)步驟需評價的重要參數(shù)

參數(shù)

結(jié)果

溫度

產(chǎn)率和純度時間

產(chǎn)率和純度氧壓

產(chǎn)率和純度

CO2

壓

產(chǎn)率和純度溶劑

產(chǎn)率和純度催化劑（類型、量、純度）

產(chǎn)率和純度攪拌器（類型、速度）

顆粒大小和分布配料比

顆粒形狀和立體定向試劑純度

催化效果投料順序和速度

產(chǎn)率、純度、形狀第46頁，共72頁。

若要研制出良好的藥物劑型，必須了解原料藥的物化性質(zhì)，以選擇做好的藥用輔料（賦形劑）。

表3：原料藥的藥典中的檢測和標(biāo)準(zhǔn)宏觀外觀，包括色澤，氣味，味道紅外和紫外光譜，包括比旋光度，折射率，和拉曼光譜分析顆粒形態(tài)，包括掃描電子顯微鏡粒徑分布，包括光散射方法和光學(xué)顯微鏡X射線衍射熱力學(xué)分析方法,包括差示熱分析和差示掃描量熱（DSC）色譜定性和純度，包括薄層層析（TLC），氣相色譜（GC）和高效液相色譜（HPLC）干燥和水分含量損失(KarlFischer)熾灼殘渣比表面積（BET吸附等溫線）表觀粉末密度(疏松或緊實(shí))粉末流動性和壓縮性特重金屬和砷含量合適溶劑的溶解度,包括顏色和澄清度pH值（如果原料藥是水溶性的）微生物限度測試。第47頁，共72頁。第48頁，共72頁。第49頁，共72頁。C.原料藥的驗證依據(jù)FAD工藝驗證基本原則指南，在長期的認(rèn)證過程中，無論是原料藥還是藥品的驗證，都被定義為：“建立文件化的證據(jù)，提供高可信度的保證，即一個特定工藝步驟（如一個原料藥的生產(chǎn)），會一直制造出符合特定標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量的產(chǎn)品?！?/p>

制備一個原料藥包含一系列的步驟，何為工藝認(rèn)證以及如何使認(rèn)證文件化往往是人們不太清楚的方面。采用系統(tǒng)認(rèn)證基本上涵蓋了所有cGMP所關(guān)注的方面，主要包括設(shè)備，儀器，組件，方法和過程管理。具體的系統(tǒng)認(rèn)證在最后階段以及產(chǎn)品的擴(kuò)大生產(chǎn)中也應(yīng)當(dāng)保留。

第50頁，共72頁。C.原料藥的驗證

開發(fā)和規(guī)模化的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)歸納成正式的，草案式的形式，三個批次的工藝驗證應(yīng)當(dāng)出自實(shí)際操作的步驟驗證。

失敗的工藝驗證通常是由于對生產(chǎn)過程能力不充分或者錯誤的估計。換句話說，一個已有的操作平臺不能滿足預(yù)定的操作需要。

最終形成的三個批次的驗證可以提供必要的驗證文件（FDA所需的文件，可向FDA表明原料藥的可重現(xiàn)性和過程把控）。第51頁，共72頁。表4.原料藥生產(chǎn)檢查的FDA指南要點(diǎn)1.防止污染/交叉污染（需要單獨(dú)的空氣處理系統(tǒng)）。2.水系統(tǒng)/空氣質(zhì)量（可用于的非無菌操作水）。3.無菌/無菌處理。（Eto是可以接受的）4.多用途設(shè)備/清潔/封閉的系統(tǒng)，—可戶外存儲5.環(huán)保節(jié)約6.產(chǎn)品接觸表面的清潔（清潔程序/抽樣計劃/分析方法）;要求：可實(shí)際執(zhí)行的，可實(shí)現(xiàn)的和可核查的。7.原料.(可戶外存儲.)8.容器，密封蓋，包裝零部件。9.母液(可二次回收)10.原料混合(不可混合不符合規(guī)定的物質(zhì).)11.再檢驗（用于故障和失敗原因的調(diào)查）。12.驗證（影響化學(xué)/物理/微生物特性的變量，建立相關(guān)性和再現(xiàn)性）。13.流程變更控制體系。14.控制產(chǎn)品/工藝雜質(zhì)。15.過程中測試。16.包裝和標(biāo)簽。17.產(chǎn)品使用和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。18.實(shí)驗室控制和分析方的驗證。注：修訂1998年3月，2000年11月InternationalConferenceonHarmonization采納第52頁，共72頁。C.原料藥的驗證

驗證的第一步是建立一個能考慮生產(chǎn)過程全方位的記錄保存體系，包括控制或測試，為將進(jìn)行的驗證操作提供書面材料。為了復(fù)制一個有利的結(jié)果，避免重復(fù)的不利結(jié)果，我們必須用文件證明執(zhí)行過的操作以便我們有可以回顧（審查）、解釋和評判的記錄。我們不能依靠記憶和口述，同時，撰寫記錄可以提供一段可供閱讀和學(xué)習(xí)的歷史。例如，可以從失敗記錄中尋找原因。

記錄保存體系包括:標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)、技術(shù)指標(biāo)、檢驗程序、批記錄、制造說明和審批過程，共六個文檔。第53頁，共72頁。C.原料藥的驗證

1.SOP編寫的是在一個工廠如何執(zhí)行基本操作的程序。作為驗證基礎(chǔ)的某些最低要求的操作工藝控制水平是必須確保的，且應(yīng)當(dāng)可以運(yùn)用到制造過程的各個不同的方面。這些規(guī)程應(yīng)當(dāng)被撰寫成能讓一個未經(jīng)訓(xùn)練的非專業(yè)人員也能讀懂的簡明文字。并且，經(jīng)驗不足的新員工也應(yīng)當(dāng)能夠明白這些規(guī)程。

包括：設(shè)施、設(shè)備、計量校準(zhǔn)、人員、控制。SOPs不可能涉及到制造工廠所有需求的方面。第54頁，共72頁。C.原料藥的驗證

2.技術(shù)指標(biāo)是第二套記錄，用于描述一個特殊材料的特征。每一個參數(shù)都有一個可接受的范圍，運(yùn)用給定的測試程序是可以被檢測出來的。通過給定的測定方法分析，規(guī)范一項最高水平的規(guī)定，XX含量不得超過1.0%?；蛞?guī)范一項最低水平的規(guī)定,XX不得低于97.0%。一些官方藥典列出的物料和終產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)-能代表許多制造商和政府對以往的物料或產(chǎn)品的意見。

APIs技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)包括以下項目：a.描述（性狀和物質(zhì)外觀）；b.鑒定，如分光光度法，色譜法，比色法，或光學(xué)特性；c.用于測試目的具體的穩(wěn)定性指標(biāo)分析方法。d.雜質(zhì)分布，包括有機(jī)和無機(jī)物質(zhì)。第55頁，共72頁。C.原料藥的驗證

3.參數(shù)的檢測程序?qū)懙氖侨绾芜M(jìn)行SOPs中技術(shù)指標(biāo)測定的逐步細(xì)節(jié)。它們指明了應(yīng)該被使用的試劑、化學(xué)材料，如何配制這些試劑以及這些試劑的使用期限。并且也描述了需使用的設(shè)備和需要遵循的特殊的處理方法和自我防護(hù)手段。實(shí)驗室技術(shù)人員不應(yīng)該在沒有撰寫操作過程的情況下進(jìn)行一項檢測。第56頁，共72頁。C.原料藥的驗證4.批記錄批次記錄是單位量終產(chǎn)品的原材料的列表，包括名稱和定量（重量或體積）計算。大多數(shù)廠家會給各個原材料編號，使原材料的批次記錄和標(biāo)簽書寫更加簡便，尤其是當(dāng)這一步驟是計算機(jī)化的。這一系統(tǒng)包含兩種獨(dú)立的記錄—主指令單和數(shù)據(jù)表—它們被用來記錄各種操作參數(shù)。為了符合GMP要求，被報告的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確并且能夠滿足被認(rèn)證的主管批次記錄的要求。一個標(biāo)準(zhǔn)的API主批次記錄應(yīng)當(dāng)包含：a.注明關(guān)鍵生產(chǎn)步驟b.批次審查號和日期C.額外的數(shù)據(jù)表（不包含在被認(rèn)可的主管批次記錄中的數(shù)據(jù)）d.具體每一步的生產(chǎn)步驟以及把控說明，可接受的操作范圍和條件，過程規(guī)范，和遵循的危險預(yù)防措施e.過程樣本采集要求f.對具體某項操作和終產(chǎn)物的一些合理的限制和保持時間g.批鑒定和最終混合過程h.在合適的步驟中計算實(shí)際產(chǎn)率并與理論產(chǎn)率比較。第57頁，共72頁。C.原料藥的驗證

5.制造指令-用來指導(dǎo)員工在實(shí)際生產(chǎn)批操作而撰寫的過程說明。指令必須將所用的模塊化設(shè)備和材料以及需要執(zhí)行的單元操作文件化。主文件還應(yīng)當(dāng)包括每步的生產(chǎn)指令，以及前面列在批次記錄部分的GMP要求要素。第58頁，共72頁。C.原料藥的驗證

6.審批流程-記錄保存部分中的最后一項，同時也是最重要的一項。所有的文件都應(yīng)當(dāng)在得到允許后才能使用，如果需要更改，在更改實(shí)施前這些（被修改的）文件必須再次得到許可。一旦一個文件被通過并發(fā)布，那么相應(yīng)的人員就有責(zé)任去遵循并采用它。制造商必須為他的記錄建立一個審核條目，簽署關(guān)于此條目的文件對于那些難以管理的條目是十分有意義的，并且可以為增加這些條目的準(zhǔn)確性。理論上，至少應(yīng)當(dāng)在這種文件上簽兩個名：一個代表生產(chǎn)方，一個代表質(zhì)量控制方。通常還需要另外一個簽名，即編寫或發(fā)起更改這一過程說明的人員簽名。必要牢記的是當(dāng)遇到一個嚴(yán)重的生產(chǎn)問題時，隨意的更改已經(jīng)設(shè)立的程序往往弊大于利；只在意眼前的解決方案而不去思考可能造成的長期影響會帶來損失。第59頁，共72頁。D.藥品管理檔案

藥品管理檔案（DMF）被定義為一個參考資料，可以為具體的設(shè)施，生產(chǎn)過程或者用于生產(chǎn)的文獻(xiàn)，加工，包裝，用于試驗性新藥申請（IND）的化合物（藥物）的保管，新藥申請（NDA），簡略新藥報審（注：專用名詞，ANDA），或者抗生素類6或7提供詳細(xì)的信息。

藥品管理檔案起草于1943，其還包含被提交的化學(xué)物質(zhì)的信息，用于幫助指導(dǎo)藥物生產(chǎn)應(yīng)用，并保證了化學(xué)物質(zhì)合成方法的保密性。

一個DMF文件并不像cGMP規(guī)范一樣具有法律效力，它提供的是API認(rèn)證文件的基本需求信息。

API要求的新（II）DMF需要提交關(guān)于藥物中間體，以及所有在制備藥物過程中所用到的材料信息。第60頁，共72頁。D.藥品管理檔案API要求的新（II）DMF包含以下要素：

制造公司和制造步驟

在生產(chǎn)過程中使用的設(shè)施和設(shè)備的介紹

關(guān)于清潔和廢物處置的清潔系統(tǒng)的介紹進(jìn)行

機(jī)構(gòu)組織，資質(zhì)和人員培訓(xùn)

原材料和包裝物料，包括規(guī)范，過程，儲存，和把控文件

質(zhì)量控制和檢驗程序的說明

無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)和把控（如果有此類產(chǎn)品的話）

質(zhì)量保證計劃的說明

穩(wěn)定性文件

環(huán)境影響報告書

變更或修訂DMF的通知

承諾遵守DMF中包含信息的官方承諾書第61頁，共72頁。E.手性原料藥根據(jù)FDA頒布于1995年的關(guān)于對手性藥物（APIs）的上市指導(dǎo)，藥物公司可以選擇開發(fā)外消旋體藥物（D和L構(gòu)型各50%或?qū)?yīng)異構(gòu)體）或者單一構(gòu)象的藥物。

大多數(shù)公司如今都傾向于開發(fā)具有單一構(gòu)型的活性藥物。由外消旋體轉(zhuǎn)化為活性單一異構(gòu)體可以通過以下反應(yīng)步驟來完成：中空纖維膜固定化脂肪酶、非對稱雙羥基反應(yīng)、非對稱環(huán)氧化反應(yīng)、發(fā)酵合成法、與環(huán)內(nèi)酰胺中間體反應(yīng)、與甘氨酸和醛縮酶反應(yīng)、分步結(jié)晶等單構(gòu)型的對應(yīng)體的優(yōu)勢在于在大多數(shù)情況下，它們的活性是外消旋體的兩倍而潛在毒性則只有一半。固體或溶液的活性API的藥效穩(wěn)定性是過程認(rèn)證中的一個重要的指標(biāo)。第62頁，共72頁。F.藥劑成分的穩(wěn)定性

為APIs的穩(wěn)定性特征建立一個嚴(yán)格的檢測步驟是應(yīng)當(dāng)。藥劑其他成分也應(yīng)當(dāng)經(jīng)過類似但稍松些的穩(wěn)定性測試。這些檢測的結(jié)果用于選擇合適的儲存條件和保質(zhì)期限。檢測項目應(yīng)當(dāng)包括足量的批次，樣本量，和檢測頻率，加上合適的儲存條件和穩(wěn)定性指標(biāo)測試方法，以保證的得到合理的藥物材料的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

穩(wěn)定性強(qiáng)化試驗-用于幫助分析在苛刻的溫度，光照，和濕度條件下藥物材料的在有或無氧（或空氣）時的分解路徑。這些穩(wěn)定性測試方案是藥物材料認(rèn)證項目的一個重要的方面。第63頁，共72頁。F.藥劑成分的穩(wěn)定性

穩(wěn)定性強(qiáng)化試驗-測試藥物材料在加速升高的溫度下（相對于儲存條件，如50℃-75%RH,40℃-75%RH,and30℃-60%RH（注:RH相對濕度））的內(nèi)在物理和化學(xué)穩(wěn)定性。

在加速儲存條件下的檢測頻率通常為間隔0,1,3,6月分別測試，或者測試長期穩(wěn)定性（第一年每三月測試一次），之后在自然溫度條件下每半年測試一次。

對于準(zhǔn)備儲存于冰箱或冷柜中的物質(zhì)：用25℃-60%RH或5℃和?15℃-自然的相對濕度條件。藥物材料的耐光性測試可使藥物材料暴露于氙燈，金屬鹵化物燈，近紫外線等，或冷白色熒光燈照射下檢測。典型的穩(wěn)定性測試包括：外觀，藥物效力，手性測試，相關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)，產(chǎn)品分解物質(zhì)和污染物，此項目可用HPLC檢測），水含量（