藥為動力學(xué)模型

藥物動力學(xué)模型一般說來，一種藥物要發(fā)揮其治療疾病的作用，必定進入血液，隨著血流到達作用部位。藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為藥物的吸取，而借助于血液循環(huán)往體內(nèi)各臟器組織轉(zhuǎn)運的過程稱為藥物的散布。藥物進入體內(nèi)此后，有的以原型發(fā)揮作用，并以原型經(jīng)腎臟排出體外；有的則發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變——稱為藥物的代謝。代謝產(chǎn)物可能擁有藥理活性，可能沒有藥理活性。不論是原型藥物或其代謝產(chǎn)物，最后都是經(jīng)過必然的路子(如腎臟、膽道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等)走開機體，這一過程稱為藥物的排泄。有時，把代謝和排泄統(tǒng)稱為除掉。藥物動力學(xué)(Pharmacokinetics)就是研究藥物、毒物及其代謝物在體內(nèi)的吸取、散布、代謝及消除過程的定量規(guī)律的科學(xué)。它是介于數(shù)學(xué)與藥理學(xué)之間的一門新興的邊緣學(xué)科。自從20世紀30年代Teorell為藥物動力學(xué)確定基礎(chǔ)以來，由于藥物解析技術(shù)的進步和電子計算機的使用，藥物動力學(xué)在理論和應(yīng)用兩方面都獲得迅速的發(fā)展。到此刻，藥物動力學(xué)仍在不斷地向深度和廣度發(fā)展。藥物動力學(xué)的研究方法一般有房室解析；矩解析；非線性藥物動力學(xué)模型；生理藥物動力學(xué)模型；藥物藥效學(xué)模型。下面我們僅就房室解析作一簡單介紹。為了揭穿藥物在體內(nèi)吸取、散布、代謝及排泄過程的定量規(guī)律，平時從給藥后的一系列時間(t)采用血樣，測定血(常為血漿，有時為血清或全血)中的藥物濃度(C)；此后對血藥濃度——時間數(shù)據(jù)數(shù)1據(jù)(C——t數(shù)據(jù))進行解析。一一室模型最簡單的房室模型是一室模型。采用一室模型，意味著可以近似地把機體看作一個動力學(xué)單元，它適用于給藥后，藥物剎時散布到血液、其余體液及各器官、組織中，并達成動向平衡的情況。下面的圖(一)表示幾種常有的給藥路子下的一室模型，其中C代表在給藥后時間t的血藥濃度，V代表房室的容積，常稱為藥物的表觀散布容積，K代表藥物的一級除掉速率常數(shù)，故除掉速率與體內(nèi)藥量成正比，D代表所給劉劑量。圖(a)表示迅速靜脈注射一個劑量D，由于是迅速，且藥物直接從靜脈輸入，故吸取過程可略而不計；圖(b)表示以恒定的速率K，靜脈滴注一個劑量D；若滴注所需時間為丅，則K=D/丅。圖(c)表示口服或肌肉注射一個劑量D，由于存在吸取過程，故圖中分別用F和K0代表吸取分數(shù)和一級吸取速率常數(shù)。迅速靜脈注射在圖(a)中所示一室模型的情況下，設(shè)在時間t，體內(nèi)藥物量為x，則按一級除掉的假設(shè)，體內(nèi)藥量減少速率與當(dāng)時的藥量成正比，故有以下方程：dx=-Ktdt(5.1)2迅速靜脈注射恒速靜脈滴注口服或肌肉注射K0FK0V,CV,CV,CKKKa(b)c圖(一)初始條件為t=0，x=0，簡單解得x=De-Kt..(5.2)注意到房室的容積為V，故c=x/V；記t=0時血藥濃度為C0，因此C0=D/V，則有C=C0e-Kt.(5.3)這就是迅速靜脈注射(簡稱靜注)一個劑量D時，吻合一室模型的藥物及其血藥濃度隨時間遞減的方程。對方程3兩邊取對數(shù)得lnC=lnC0-Kt這表示在一室模型的情況下，將實測的C—t數(shù)據(jù)在以t為橫軸，lnC為縱軸的坐標(biāo)系上作圖，各個數(shù)據(jù)點應(yīng)呈直線散布趨勢。據(jù)此，用圖測法或最小二乘法擬合一條直線，其斜率為K，截距為lnC0，于是和C0即可求得。自然，若是數(shù)據(jù)點的散布顯然地不是呈直線趨勢，則可斷言不宜采用一室模型來講解該藥物在迅速靜脈注射時的體內(nèi)動力學(xué)過程。在實質(zhì)應(yīng)用中，表征藥物除掉快慢常用的參數(shù)是生物半3衰期，記為t1/2，它是指藥物濃度降至原定值的一半所需的時間。在方程(3)中令t=t1/2，C=C0/2，可得t1=ln2?0.692(5.4)2KK可見半衰期是常數(shù)，且與除掉速率常數(shù)成反比。比方，給一名志愿者一次靜脈注射某藥物100mg，測得給藥后一些時辰的血藥濃度見下表，和在坐標(biāo)系上作出各數(shù)據(jù)點，它們是呈直線散布趨勢，故可采用一室模型。一次靜注100mg所得數(shù)據(jù)t(h)C(mg/ml)lnCtlnCt20.55.521.70840.85420.2525.421.69013.3802435.321.67155.0144964.801.56869.411736124.101.411016.9318144242.941.078425.881857647.59.128061.4741769.25如用最小二乘法擬合以下的直線方程lnC=a+bt..(5.5)利用實測的C一t數(shù)據(jù)計算直線斜率和截距的公式為：ìnnn?1驏驏?邋瓏鼢鑭tlnC-瓏t?lnCi鼢i?in桫?i=1桫?b=nn2?驏?1÷?邋2?íti-?ti÷?÷?i=1n桫?i=1..(5.6)?nn??1驏÷??lnCi-bti?a=?÷秣n邋÷?i=1i=14其中n為C一t數(shù)據(jù)點的個數(shù)。將上表中的有關(guān)數(shù)據(jù)代入(6)式得b=-0.02744a=1.7386于是，擬合數(shù)據(jù)點的直線方程為與方程(4)比較，便得C0和K的估計值為C0=5.689(mg/ml),K=0.0274(h-1)進而，可得該藥物的生物半衰期t1/2和表觀散布容積V為t/2=0.693=25.3h)V=D=100=17.6(l)10.0274(C05.6892.恒速靜脈滴注在圖(b)所示一室模型的情況不，體內(nèi)藥量x隨時間t變化的微分方程以下：dx=K0-Kxdt(5.7)在初始條件t=0，x=0之下，可得其解為x=KK0(1-e-Kt)..(5.8)其中0＃tT,，這里T為滴注連續(xù)的時間。利用x=VC，由(8)式得C=K01-e-Kt)(5.9)VK(這就是恒速靜脈滴注時期，吻合一室模型的藥物濃度隨時間遞加的方程。5若是t=丅時，所給劑量D滴注達成，則此后的血藥濃度便按靜注射時的規(guī)律下降(如圖二)，但是此時初始濃度為K0(1-e-KT)/VK，故滴注停止后的C一t方程(為差異起見，特記為C'-t')以下：'=K0(1-e-KT)-Kt'..(5.10)CeVK因此可知，我們可以從滴注停止后測得C'-t'數(shù)據(jù)，求得K和的估計值(K0和丅皆已知)若是滴注總是連續(xù)進行，則由(10)式可知，血藥濃度將趨于一個極限，記作Css=limK0(1-e-Kt)=K0..(5.11)tVKVK這個血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)濃度，又稱坪水平。記在時辰t的血藥濃度達到坪水平的分數(shù)為fss，則有-0.693tfss=C=1-e-Kt=1-et1/2Css..(5.12)6可見達到穩(wěn)態(tài)的快慢取決于除掉速率常數(shù)K或半衰期，與滴注速率K沒關(guān)。比方，當(dāng)?shù)巫⑦B續(xù)時間等于5倍半衰期時，由(12)式算得fss=0.969，此時血藥濃度約為坪水平徹97％。口服或肌肉注射在圖（c）所示一室模型的情況下，設(shè)在時辰t，體內(nèi)藥量為x，吸取部位的藥量為xa，則可建立以下的微分方程組ì?dx?=Kaxa-Kx??dtídx(5.13)??a=Kaxa?-?dt?在初始條件t=0，xa=FD，x=0之下，可解得KaFD-Kt-Kat)x=Ka-K(e-e(5.14)進而血藥濃度隨時間變化的方程為KaFD-Kt-Kat)C=V(Ka-K)(e-e(5.15)令M=KaFD/V(Ka-K)，則上式可寫為C=M(e-Kt-e-Kat)(5.16)在平時情況下，吸取比除掉快的多，即Ka?K，故對于足夠大的t，血藥濃度實際上是時間的單項指數(shù)函數(shù)，為差異起見，記為CMeKt(5.17)lnClnMKt(5.18)7據(jù)此可得K和M的估計值，此后計算足夠大的t從前各個實測濃度與按(5.17)式計算的C*與C值之差稱為“節(jié)余濃度”Cr:Cr=C*-C=Me-Kat(5.19)或lnCrlnMKat(5.20)據(jù)此可得K的估計值。上述這種估計除掉和吸取速率常數(shù)的方法稱為節(jié)余法。(二)二室型二室模型是從動力學(xué)角度把機體設(shè)想為兩部分，分別稱為中央室和周邊室。中央室一般包括血液及血流豐富的組織(如心、肝、腎等)，周邊室一般指血液供應(yīng)少，藥物不易進入的組織(如肌肉、皮膚、某些脂肪組織等)。在迅速靜注的情況下常有的二室模型如圖4-2所示。圖中V1代表中央室的容積，k10代表藥物從中央室除掉的一級速率常數(shù)，k12和k21分別代表藥物從中央室到周邊室和反方向的一8級轉(zhuǎn)運速率常數(shù)，其余符號同前。設(shè)在時辰t，中央室和周邊室中的藥物量分別為x1和x2，則可寫出以下微分方程組：dx1k21x2k12k10x1dtdx2k12x1k21x2(5.14)dt在初始條件t0,x1D,x20之下，可解得x1Dk21etDk12etxDk12etet(5.15)2其中α和β由以下關(guān)系式?jīng)Q定：k10k12k21k10k21(5.16)往老例定α＞β。由于x1V1C，故描述血藥濃度隨時間變化的方程為Dk21etDk21etCV1V1(5.17)令A(yù)Dk21/V1,BDk21/V1則有CAeatBet(4.18)依照(4.18)式，利用實測C——t數(shù)據(jù)，用節(jié)余法或電子計算機9作曲線擬合，可得α、β、及A、B的值，此后按以下公式計算模型參數(shù)：V1DABk21ABABk10k21(4.19)k12k10k21這組公式不難從(4.17)、(4.18)式及A、B的定義導(dǎo)出。(三)多次給藥在臨床藥物治療中絕大多數(shù)藥物都需要多次給藥，以使血藥濃度在足夠長的一段時間內(nèi)處于安全，有效的治療范圍。因此，認識多次給藥下血藥濃度的變化規(guī)律是制定合理的給藥方案的基礎(chǔ)。這里，我們只談?wù)撘皇夷Ｐ投啻沃貜?fù)靜活的情況。假設(shè)某藥在迅速靜注下，吻合一室模型的動力學(xué)規(guī)律，那么，每隔一段時間，靜注一個劑量D時，血藥濃度C隨時間t將怎樣變化呢？靜注第一劑后，C—t關(guān)系為CC0ekt其中C0D/V,0t，顯然，最高濃度為C0，最低濃度為Cek，記為0CCCCek1max01min010不難理解，靜注第二劑后，則有C2maxCCeKC1e000C2minC2maxeKC01e靜注n劑后，就有

KeKCnmaxC1eKen1KC1e001e

nK(5.21)CCnmaxeKC1enmin01e

nKKeK(5.22)由此可知，重復(fù)靜注n劑后，血藥濃度隨時間的變化規(guī)律為1eCnC01e

nKKeK(5.23)0t若是n充分大，使血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)，那么，對(5.22)式取n→∞的極限，使得穩(wěn)態(tài)濃度的變化規(guī)律為CC0eK(5.24)1eK最高和最低穩(wěn)態(tài)濃度分別為CC0D(5.25)max1eKV1eKCminC0KeKC0D(5.26)1eK1VKee1在一個給藥間隔時間內(nèi)，平均穩(wěn)在濃度為11Css1TCdt1T1C0eKtdtD(5.27)00eKVK圖4-4表示每隔6小時重復(fù)靜注一個劑量D產(chǎn)生的C——t曲線最后，我們舉一個實例?？敲顾氐闹委熝帩舛确秶綍r為10——25％/ml。假設(shè)該藥在某個病人的生物半衰期為3小時，表觀散布容積為15l，試問多次重復(fù)靜注方案應(yīng)該怎樣？第一，注意到