肝豆狀核變性

概述

肝豆狀核變性，是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病。以肝硬化和腦部基底節(jié)變性為主的遺傳性疾病。是由Wilson（1912）首先報道和描述，故亦稱Wilson病(WD).臨床主要表現(xiàn)為進行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化癥狀、精神癥狀、腎功能損害癥狀及角膜色素環(huán)(K-F環(huán)）。第一頁，共45頁。遺傳:常染色體隱性世界范圍發(fā)病率1/10萬-1/3萬人群雜合子頻率1/100~1/200,家族史達25%~50%P型銅轉運ATP酶(WD蛋白)3個功能區(qū)金屬離子結合區(qū)ATP酶功能區(qū)跨膜區(qū)WD基因（ATP7B）位于13q14-21多種突變型基因突變位點位于ATP酶功能區(qū)基因突變功能蛋白異常腦\肝\腎&角膜銅沉積自由基損傷結構功能改變P型銅↑病因&發(fā)病機制第二頁，共45頁。循環(huán)中90%的銅與銅藍蛋白結合，銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。第三頁，共45頁。病因&發(fā)病機制Cu＋＋白蛋白銅藍蛋白,結合緊密氧化酶活性,呈藍色Cu＋＋α-2球蛋白肝細胞中P型銅,結合疏松容易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝臟腎臟角膜腦Cu＋＋WD基因13q14-21突變臨床癥狀

P型銅轉運ATP酶第四頁，共45頁。神經元顯著減少\脫失,軸突變性,星形膠質細胞增生殼核病變明顯,蒼白球&尾狀核次之,皮質亦可受侵病變累及肝\腦\腎&角膜等細胞脂肪變性\含銅顆粒增加\線粒體破壞肝細胞灶性壞死\纖維增生→結節(jié)性肝硬變緣后彈力層、內皮細胞漿內棕黃色細小銅顆粒沉積肝腦角膜病理第五頁，共45頁。病理

由于90%以上的患者血清銅藍蛋白與銅結合存在障礙，因而認為銅藍蛋白的合成障礙是本病最基本的遺傳缺陷。致病因子造成銅藍蛋白合成障礙和膽道銅排泄障礙，線粒體銅沉積導致自由基和氧化損傷在本病發(fā)病機制中起重要作用。第六頁，共45頁。病理

由于上述諸因素導致血清中過多游離銅大量沉積于肝臟內，造成小葉性肝硬化。當肝細胞溶酶體無法容納時，銅即通過血液向各個器官散布和沉積?；坠?jié)的神經元和其正常酶的轉運對無機銅的毒性特別敏感，大腦皮質和小腦齒狀核對銅的沉積也產生癥狀。銅對腎臟近端小管的損害可引起氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的流失。銅在眼角膜彈力層的沉積產生K-F環(huán)（Kayser-Fleischerring).與此同時，肝硬化可產生門靜脈高壓的一系列變化。第七頁，共45頁。臨床表現(xiàn)

多于青少年期起病，少數(shù)可遲至成年期，發(fā)病年齡3~55歲。初起癥狀42%為肝病表現(xiàn)，34%為神經系統(tǒng)，10%為精神癥狀，12%為繼發(fā)于肝病的內分泌或血液系統(tǒng)癥狀，1%為腎損害表現(xiàn)，約25%患者同時出現(xiàn)兩個以上系統(tǒng)受累表現(xiàn)。起病多較緩慢，少數(shù)可由于外傷、感染或其他原因而呈急性發(fā)病。第八頁，共45頁。臨床表現(xiàn)

⒈神經系統(tǒng)癥狀：尾狀核\殼核受損征:常以細微的震顫、輕微的言語不清或動作緩慢為其首發(fā)癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現(xiàn)為四肢肌張力強直性增高，運動緩慢，面具樣臉，語言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動作以震顫最多見，常在活動時明顯，嚴重者除肢體外頭部及軀干均可波及、此外也可有扭轉痙攣、舞蹈樣動作和手足徐動癥等。第九頁，共45頁。臨床表現(xiàn)

大腦皮層受損征:精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見，嚴重者面無表情，口常張開、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作小腦受損征：共濟失調&語言障礙第十頁，共45頁。臨床表現(xiàn)

⒉肝臟癥狀：兒童期患者常以肝病為首發(fā)癥狀，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝臟腫大，質較硬而有觸痛，肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn)肝硬化癥狀，脾臟腫大，脾功亢進，腹水，食管靜脈曲張破裂及肝昏迷等。

第十一頁，共45頁。臨床表現(xiàn)

⒊角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerring，K-F環(huán))：角膜邊緣可見寬約2～3mm左右的棕黃或綠褐色色素環(huán)，用裂隙燈檢查可見細微的色素顆粒沉積，為本病重要體征。第十二頁，共45頁。K-F環(huán)第十三頁，共45頁。年齡為是否出現(xiàn)角膜K-F環(huán)的獨立相關因素，一般于7歲之后可見。角膜K-F環(huán)出現(xiàn)與否與Wilson病的類型有關。腦型99.18%、慢性肝病型47.22%、肝功能衰竭型82.16%、腎型83.33%。角膜K-F是否減弱或消失與臨床癥狀的改善程度并不一致。臨床神經病學雜志，2006,32:8-11第十四頁，共45頁。臨床表現(xiàn)

⒋腎臟損害：

因腎小管尤其是近端腎小管上皮細胞受損，可出現(xiàn)蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及腎性佝僂病等。

第十五頁，共45頁。臨床表現(xiàn)

⒌血液系統(tǒng):

病程中常出現(xiàn)急性血管內溶血，至少15%的患者溶血表現(xiàn)明顯。導致溶血的原因不明，有人認為是由于肝臟在短期內大量釋放銅入血，紅細胞大量攝取銅，導致對細胞膜和血紅蛋白的氧化損傷，也有人認為銅的毒性作用是對細胞膜磷脂的氧化作用。

本病所致溶血常是短暫性的和自限性的，常較肝病表現(xiàn)超前數(shù)年，溶血發(fā)生時常無K-F環(huán)發(fā)生。第十六頁，共45頁。臨床表現(xiàn)

⒍骨骼及其他疾病:可有膝關節(jié)或其他大關節(jié)疼痛和僵硬?？捎忻撯}，骨質軟化，佝僂病，自發(fā)性骨折，關節(jié)下囊腫，骨關節(jié)痛，分離性骨軟骨炎等表現(xiàn)。7.心臟：可有心律失常，心肌病和植物神經功能異常；8.皮膚：色素沉著，尤以面部及雙小腿伸側明顯；指甲弧呈藍色，含銅量增加；9.內分泌：胰腺受損有胰功能不全和糖尿??；繼發(fā)于肝病的內分泌變化，年青女性有閉經，男性發(fā)育遲緩，乳房發(fā)育等。

第十七頁，共45頁。出現(xiàn)下列情況者均高度懷疑Wilson病1）其它原因不能解釋的肝臟疾?。ㄈ绯掷m(xù)轉氨酶升高，但無肝臟疾病；不明原因的肝脾大、肝硬化、短暫性黃疸、食管靜脈曲張破裂出血及爆發(fā)性肝衰竭伴或不伴溶血性貧血）2）其它原因不能解釋的神經精神系統(tǒng)疾病（如不明原因的錐體外系癥狀，尤其是肢體振顫；發(fā)音含糊不清或聲音低沉、流涎、吞咽困難等，但無第IX、X、XII顱神經損害，也無肌無力癥狀。）第十八頁，共45頁。3）不明原因的步態(tài)不穩(wěn)和（或）動作不協(xié)調。4）精神癥狀伴肝臟病史和（或）肝臟癥狀。5）不明原因的腎小管病變或骨骼病變。6）不明原因反復出現(xiàn)的溶血性貧血。7）家族中相同或類似患者，特別是先證者的近親，例如同胞、堂或表兄弟姊妹等。出現(xiàn)下列情況者均高度懷疑Wilson病第十九頁，共45頁。臨床分型肝性、腦型、肝腦混合型國內指南：1、肝型：(1)持續(xù)性轉氨酶升高(2)急性或慢性肝炎(3)肝硬化（代償或失代償）(4)暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血）第二十頁，共45頁。臨床分型2、腦型：1）帕金森綜合癥2）運動障礙3）口-下頜肌張力障礙4）精神癥狀3、其它類型：腎臟、骨骼和關節(jié)或溶血性貧血為主4、混合型：以上各型的組合。

第二十一頁，共45頁。臨床分型不僅突出了主要受累器官，更重要的是能夠幫助臨床醫(yī)師選擇恰當?shù)闹委煷胧?。如：肝型?1)(2)(3)亞型如能早期診斷并盡早給予青霉胺或鋅制劑治療，大多預后良好。暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血），應首選肝移植挽救生命，驅銅以不是首選。但腦型中幾種亞型對青霉胺療效差異很大。帕金森綜合癥震顫為主，效果良好；肌張力效果欠佳肢體痙攣明顯尤其肢體畸形，應用后加重癥狀口-下頜肌張力障礙，應慎用或不用青霉胺。其它腎病、骨骼關節(jié)、溶血為主者均可應用。

第二十二頁，共45頁。輔助檢查⒈血清銅藍蛋白:血清銅藍蛋白降低是診斷本病的重要依據之一。正常人血清銅藍蛋白值為0.20~0.50g/l。<0.20g/l為異常；<0.08g/l是診斷肝豆狀核變性的強有力證據。

g/l，極少<0.20g/l應注意血清銅藍蛋白降低還可見于腎病綜合癥、慢性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、某些吸收不良綜合癥、蛋白-熱量不足性營養(yǎng)不良等。中華神經科雜志，2005,38:57-59.第二十三頁，共45頁。輔助檢查⒉人體微量銅測定:

尿銅：大多數(shù)患者24小時尿銅含量顯著增加。尿銅的變化可作為臨床排銅藥物劑量調整的參考指標。正常人尿銅排泄量小于40μg/24小時，未經治療患者多為200~400μg/24小時，個別高達1200μg/24小時，亦有少數(shù)患者尿銅量正?；蛏愿?。在某些肝臟疾病，如慢性活動性肝炎、原發(fā)性肝硬化等，尿銅量可增高。第二十四頁，共45頁。輔助檢查3.肝腎功能：以錐體外系癥狀為主要表現(xiàn)的肝豆狀核變性患者，早期可無肝功能異常。以肝損害為主要表現(xiàn)者，可出現(xiàn)不同程度的肝功能異常，如血清總蛋白降低、γ-球蛋白增高等；以腎功能損害為主者可出現(xiàn)尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。

第二十五頁，共45頁。輔助檢查4.骨關節(jié)X線檢查：無論是否有臨床癥狀，約96%患者有骨關節(jié)X線異常。陽性率比臨床關節(jié)癥狀的發(fā)生率高。最常見受損部位在雙腕關節(jié)以下，主要表現(xiàn)骨質疏松、骨關節(jié)炎、骨軟化、脊椎骨軟骨炎、關節(jié)周圍或者關節(jié)內鈣化、自發(fā)性骨折等第二十六頁，共45頁。輔助檢查5。頭顱CT掃描及核磁共振：早期無特異性表現(xiàn)。CT可顯示雙側豆狀核對稱性低密度；MRI比CT特異性高，表現(xiàn)為豆狀核、尾狀核、中腦、丘腦、小腦及額葉皮質T1加權像低信號和T2加權像高信號，或殼核和尾狀核在T2加權像高低混雜信號，還有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大等。

第二十七頁，共45頁。輔助檢查第二十八頁，共45頁。輔助檢查基因診斷限制性片段長度多態(tài)性分析微衛(wèi)星標記分析半巢式PCR-酶切分析熒光PCR癥狀前診斷可檢出雜合子第二十九頁，共45頁。診斷及鑒別診斷診斷根據四條標準①肝病史或肝病征/錐體外系體征②血清CP顯著降低和/或肝銅增高③角膜K-F環(huán)④陽性家族史確診WD--符合①②③或①②④很可能的典型WD--符合①③④很可能的癥狀前WD--符合②③④可能的WD--符合4條中的2條第三十頁，共45頁。診斷&鑒別診斷

鑒別診斷

肝損害表現(xiàn)應與急性\慢性肝炎&肝硬化鑒別神經系統(tǒng)異常應與以下鑒別:小舞蹈病青少年起病Huntington病扭轉痙攣帕金森病精神病第三十一頁，共45頁。治療治療的基本原則是低銅飲食、用藥物減少銅的吸收和增加銅的排出.1、低銅飲食：應盡量避免食用含銅多的食物，如堅果類、巧克力、豌豆、蠶豆、玉米、香菇、貝殼類、螺類和蜜糖、各種動物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白質飲食能促進尿銅的排泄。每日銅攝入低于1.5毫克，飲用水應軟化。第三十二頁，共45頁。治療2、藥物治療近年來改為以降低身體內銅含量為治療目標。重視鋅制劑的使用（1）鋅劑：通過競爭機制抑制銅在腸道吸收，致使糞銅排泄增多。也有報道鋅可誘發(fā)腸細胞與肝細胞合成金屬硫蛋白，從而減弱游離銅的毒性。口服鋅劑后，血漿鋅濃度增高，則銅含量可相應減少，尿銅排泄也有一定增加。常用為硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等，藥量以鋅元素計算，每日給予鋅元素25-200毫克，每天3~4次餐后1h口服最佳。副作用輕，偶有惡心、嘔吐等消化道癥狀。第三十三頁，共45頁。治療驅銅藥物治療青霉胺(penicillamine)個體化治療銅螯合劑、清除P型銅首次用藥須青霉素皮試盡早用藥,需終生用藥觀察:血清銅水平及K-F環(huán)成人1~1.5g/d,兒童20mg/kg.d,分3次服第三十四頁，共45頁。治療驅銅藥物治療D-青霉胺(D-penicillamine)藥理作用不僅在于能絡合血液及組織中的過量游離銅，并從尿中排出，而且能與銅在肝中形成無毒的復合物，從而消除銅在游離狀態(tài)下的毒性。成人1~1.5g/d,兒童20mg/kg.d,分3次服。自小劑量開始給藥，檢測24h銅尿（1次/周），當其水平開始下降時，再緩慢增加劑量，防治肝臟等組織中沉積的銅一次性動員過多，導致腦組織中銅離子水平暫時性升高。副作用：少數(shù)患者可有發(fā)熱、藥疹、白細胞減少、肌無力、震顫等暫時加重，極少數(shù)可發(fā)生骨髓抑制、狼瘡樣綜合征、腎病綜合征、視神經炎等嚴重副作用。長期應用可誘發(fā)自身免疫病。第三十五頁，共45頁。治療驅銅藥物治療三乙基四胺(TrietylTetramine)療效\藥理類似D-青霉胺,成人1.2g/d,p.o藥源困難,價格昂貴,副作用小用于青霉胺毒性反應患者二巰基丁二酸鈉(Na-DMS)含雙巰基的低毒高效重金屬絡合10%Glucose40ml+1g緩慢i.v,1~2次/d,5~7d間斷用幾個療程副作用:牙齦出血&鼻衄等第三十六頁，共45頁。治療驅銅藥物治療其他銅螯合劑:四環(huán)硫代鉬(Tetrathiomolybdate)二巰基丙醇(BAL)二巰基丙磺酸(DMPS)依地酸鈣鈉(EDTA-Na-Ca)第三十七頁，共45頁。治療對癥治療肌強直&震顫:安坦\金剛烷胺,癥狀明顯者用美多芭\息寧精神癥狀:抗精神病藥智力減退:促智藥護肝治療第三十八頁，共45頁。治療

手術治療脾切除術嚴重脾功能亢進→白細胞&血小板顯著↓者肝移植（國外報道1年存活率79%）治療無效的嚴重肝衰竭病例第三十九頁，共45頁。附病歷患者，女，17歲

以“雙手抖動2年，行走不穩(wěn)5天”為主訴入院患者于2年前無明顯誘因出現(xiàn)左上肢抖動，后逐漸進展為雙上肢，活動后加劇，未在意。10天前出現(xiàn)雙眼視物重影伴言語不清，5天前出現(xiàn)行走不穩(wěn)走路前傾，到當?shù)蒯t(yī)院MRI：雙側背側丘腦，基底節(jié)，腦干異常信號改變，后出現(xiàn)精神異常，四肢不自主運動，煩躁不安，大小便失禁，急來我院就診。

查體：T36.5oC，P78次/分，R19/分，Bp137/69mmHg，神清，皮膚粘膜無黃染，淺表淋巴結無腫大，心肺檢查無陽性體征，腹平軟，脾肋下4cm可觸及。NE：神清，顱神經（-）四肢肌力正常，雙下肢肌張力偏高，左上肢肘以下感覺減退可疑，左下肢膝部以下淺感覺減退，深