復(fù)旦內(nèi)科新理論新技術(shù)骨髓增生異常綜合癥

發(fā)生MDS的易感性

◆某些遺傳性疾病，如Fanconi貧血、Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病，其家系中MDS/AML發(fā)生率明顯高于一般人群◆家族性血小板病伴發(fā)白血?。‵PD/AML）家系中易發(fā)生MDS/AML，其易感位點已被定位于21q22，累及CBFA2（AML1）基因◆7單體綜合征（家族性MDS伴有7q異常）的7q異常不是本綜合征的原發(fā)原因；其原發(fā)性易感位點是在目前尚無法檢測的其他染色體部位◆苯醌氧化還原酶（NQO1）在解毒苯代謝產(chǎn)物中有重要作用，編碼此酶的NQO1基因有多態(tài)性。苯接觸者如其NQO1基因為609（C→T）無功能型等位基因，則發(fā)生MDS/AML的危險性增高第一頁，共43頁。單克隆性造血

◆MDS的各個亞型，包括早期亞型，都可檢測到單克隆造血的證據(jù)

◆單克隆造血現(xiàn)象出現(xiàn)在用現(xiàn)有方法能夠檢出的細胞遺傳學(xué)異常改變之前

◆由MDS轉(zhuǎn)化的AML經(jīng)化療完全緩解之后，其原有的細胞遺傳學(xué)異常完全消失，但造血仍為單克隆性

◆MDS經(jīng)治療完全緩解后可恢復(fù)為正常的多克隆造血

◆關(guān)于MDS異?？寺〉钠鹪此?，多數(shù)報告均證明所有髓系細胞都來自同一異?？寺?，而淋巴細胞仍為多克隆性；個別報告證明B淋巴細胞也來自同一異?？寺?；但均未證明T淋巴細胞的單克隆性

第二頁，共43頁。染色體異常

◆診斷時40%—60%有染色體異常，隨著病程的進展可高達80%◆染色體異常在早期MDS（RA/RARS）發(fā)生率相對較低（15%—30%），而且多為單一異常

◆晚期MDS（RAEB/RAEBT）發(fā)生率高（45%—60%），而且復(fù)雜異常（≥3種）增多

第三頁，共43頁。MDS的常見染色體核型異常+三體

易位

缺失

其他-單體

-5t(1;3)(p36;q21)5(q13-q33)Inv(3)(q21;q26)t(3;3)(q21;q26)-7t(1;7)(p11;p11)7(q22-q34)iso(17q)t(5;7)(q11;p11)t(5;17)(p11;p11)t(7;17)(p11;p11)-17t(2;11)(p21;q23)11(q14-q22)-Y12(p11-p13)+8t(11;21)(q24;q11)13(q14)17(p13)+2120(q11-q13)第四頁，共43頁。

癌基因與抑癌基因異常

◆3%—40%的MDS患者有ras家族基因突變，以N–ras基因第12，13或61密碼子突變最為常見

◆約10%的MDS患者有fms基因突變

◆5%—10%的MDS患者可檢出p53基因突變

◆約30%—50%的MDS患者有p15抑癌基因失活

第五頁，共43頁。免疫學(xué)異常

◆MDS患者的T細胞在體外抑制CFU-GM和CFU-E生長◆MDS骨髓細胞與環(huán)孢霉素（CSA）共同孵育或去除其中T細胞可增加祖細胞集落產(chǎn)率◆MDS患者體內(nèi)T細胞處于激活狀態(tài)◆MDS患者的T細胞受體β鏈變區(qū)（TCRVβ）基因分析，顯示明顯偏頗性，只有其Vβ基因庫（Vβrepertoire）中有限的幾個基因◆10%或更多的MDS患者并發(fā)免疫性疾病◆某些MDS患者用免疫抑制劑（ATG，CSA）治療有效第六頁，共43頁。骨髓造血干、祖細胞體外培養(yǎng)

◆CFU—GEMM、BFU—E、CFU—E、CFU—GM、CFU—MK集落均減少或無生長

◆CFU—GM集簇增多

◆CFU—GM集落內(nèi)細胞分化成熟障礙，主要由原始細胞組成

◆對造血刺激因子反應(yīng)異常

◆在Dexter長期培養(yǎng)體系中不能形成健康的黏附層；MDS骨髓細胞在正常黏附層上也生長不良

第七頁，共43頁。MultisteppathogenesisofMDS

★summary

由于環(huán)境、職業(yè)或生活中的毒害因素或自發(fā)性突變，在易感個體中造成造血干、祖細胞的初始性變故（initiatingevent），這種受損的干、祖細胞一方面逐漸對正常干、祖細胞形成生長或活存優(yōu)勢，成為單克隆造血，伴有基因組不穩(wěn)定性，易于發(fā)生繼發(fā)性細胞遺傳學(xué)異常。另一方面誘發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致T細胞介導(dǎo)的自身免疫骨髓抑制，進一步損害造血細胞的增殖和成熟。

第八頁，共43頁。MultisteppathogenesisofMDS

★summary

持續(xù)性自身免疫性攻擊誘發(fā)單個核細胞和基質(zhì)細胞過多產(chǎn)生TNF-α，INF-γ等細胞因子，后者誘發(fā)造血細胞過度凋亡，導(dǎo)致無效造血。過度的增殖和凋亡導(dǎo)致端粒過度縮短，后者進一步加劇基因組不穩(wěn)定性，繼發(fā)MDS常見的5q-、7q-、20q-等染色體異常。同時有其相應(yīng)抑癌基因如p53、p15INK4B的滅活，從而造成細胞周期失控和更加劇基因組不穩(wěn)定性，終至轉(zhuǎn)化為MDS后AML。

第九頁，共43頁。MDS診斷指南◆病史詢問時應(yīng)注意放射和化學(xué)治療病史、家族性MDS/AML史、感染和出血病史及輸血頻度和量?！舨轶w時注意貧血、感染和出血等相關(guān)體征及有無肝、脾腫大。

第十頁，共43頁。MDS診斷指南★實驗室檢查

◆全血細胞包括網(wǎng)織紅細胞計數(shù)和血涂片的白細胞分類計數(shù)和血細胞發(fā)育異常（dysplasia）的形態(tài)學(xué)觀察，注意血細胞減少的系別數(shù)，有無大紅細胞、單核細胞和血小板增多

◆骨髓穿刺和骨髓組織活檢，骨髓涂片至少要分類計數(shù)200個骨髓細胞和20個巨核細胞，注意骨髓增生程度、造血細胞成熟異常的程度和相對的比例、原始細胞的比例、環(huán)狀鐵粒幼細胞的比例和有無網(wǎng)狀和膠原纖維增多及其程度

第十一頁，共43頁。MDS診斷指南★實驗室檢查◆血清鐵蛋白、促紅細胞生成素（EPO）、葉酸和VitB12測定

◆骨髓細胞遺傳學(xué)分析

◆如有指征和/或條件還應(yīng)進行以下實驗室檢查：①骨髓流式細胞術(shù)CD34+細胞測定；②骨髓造血干/祖細胞培養(yǎng)；③HIV感染和PNH的篩排；④嚴(yán)重血小板減少需血小板輸注患者進行HLAA和B位點分型；⑤年齡≤55歲或>55歲但≤65歲而一般狀況好（ECOG1-2）者進行患者與同胞的HLA配型

第十二頁，共43頁。MDS的FAB分型★問題(一)◆RA的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)◆標(biāo)準(zhǔn)中提出RA的形態(tài)學(xué)異常常僅限于紅系，但形態(tài)學(xué)異常累及2～3系的RA相當(dāng)常見，而且預(yù)后與僅累及紅系的RA有所不同◆將無貧血的難治性血細胞減少也納入RA無法解釋其減少，而方案中無另外的相應(yīng)亞型◆鐵粒幼細胞性貧血是一組異質(zhì)性疾病，不應(yīng)都歸入MDS◆Auer小體并不提示不良預(yù)后第十三頁，共43頁。MDS的FAB分型★問題(二)◆

RAEB-t與原發(fā)性伴有三系發(fā)育異常的AML是否同一疾病◆CMML是MDS還是骨髓增殖性疾病(MPD)◆增生低下性MDS是否為一獨立亞型◆治療相關(guān)性MDS與原發(fā)性MDS有所不同，方案中未包括前者◆伴有某些MPD特征的MDS應(yīng)如何確定亞型等第十四頁，共43頁。MDS的WHO分型★與FAB的主要不同(一)◆明確提出RA骨髓細胞發(fā)育異常僅限于紅系◆增設(shè)RCMD,包括同時有粒系和(或)巨核系發(fā)育異常的RARS和RA◆將RAEB再分為兩亞型:RAEB-Ⅰ和RAEB-Ⅱ◆增加5q-綜合征亞型，特指那些原發(fā)性單純del(5q)的難治性貧血◆將MDS和AML骨髓原始細胞的分界降低為0.20，取消了RAEB-t亞型第十五頁，共43頁。MDS的WHO分型★與FAB的主要不同(二)◆增加了“MDS,不能分類亞型”◆將CMML歸屬為一個新的髓系疾病大類---骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病,并根據(jù)外周血和骨髓中原始細胞比例將其分為CMML-Ⅰ和CMML-Ⅱ◆在髓系白血病分型中將“急性髓系白血病和MDS,治療相關(guān)性（烷化劑相關(guān)性；拓撲異構(gòu)酶Ⅱ相關(guān)性；其他類型）”單列第十六頁，共43頁。MDS的WHO分型★標(biāo)準(zhǔn)(一)分型血象骨髓象RA貧血僅有紅系發(fā)育不良原始細胞無或少見原始細胞<5%環(huán)狀鐵粒幼細胞<15%RARS貧血僅有紅系發(fā)育不良無原始細胞環(huán)狀鐵粒幼細胞>15%原始細胞<5%RCMD細胞減少(兩系或兩個或兩個以上髓系細胞發(fā)全血細胞減少)育不良細胞數(shù)>10%原始細胞無或少見原始細胞<5%無Auer小體無Auer小體單核細胞<1×109/L環(huán)型鐵粒幼細胞<15%第十七頁，共43頁。MDS的WHO分型★標(biāo)準(zhǔn)(二)分型血象骨髓象RCMD-RS同RCMD環(huán)狀鐵粒幼細胞≥15%

余同RCMDRAEB-1血細胞減少一系或多系發(fā)育不良原始細胞<5%原始細胞5-9%單核細胞<1×109/L無Auer小體

無Auer小體RAEB-2血細胞減少一系或多系發(fā)育不良原始細胞5-19%原始細胞10-19%單核細胞<1×109/LAuer小體+/-Auer小體+/-第十八頁，共43頁。MDS的WHO分型★標(biāo)準(zhǔn)(三)分型血象骨髓象5q-綜合征貧血巨核細胞數(shù)正?；蛟龆?核低分葉原始細胞<5%原始細胞<5%血小板數(shù)正?；蛟龈邿oAuer小體單純del(5q)MDS-U細胞減少粒系或巨核系一系發(fā)育不良(不能分類)原始細胞無或少見原始細胞<5%無Auer小體無Auer小體第十九頁，共43頁。MDS的國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）

參數(shù)

分

值

０

0.51.01.52.0骨髓原始細胞

＜0.05

0.05～0.10-0.11～0.200.21～0.3染色體核型*

好

中等

差-

血細胞減少系列數(shù)**

0/1系2/3系---注*好：正常,-Y,5q-,20q-;差：復(fù)合染色體異常（≥３種異常）或７號染色體異常；中等：其它異常。**血細胞減少標(biāo)準(zhǔn)：血紅蛋白<100g/L;中性粒細胞<1.8×109/L;血小板<100×109/L.危變評定：低危：０分;中危Ⅰ分;中危Ⅱ:1.5-２.0分;高危：≥2.5分第二十頁，共43頁。

IPSS的預(yù)后意義

病例

危度組

總數(shù)

低危

中危I中危II高危中位生存時間

816病例數(shù)（%）

267(33)314(38)176(22)59(7)中位生存時間,年

5.73.51.20.425%患者轉(zhuǎn)白時間

759病例數(shù)（%）

235(31)295(39)171(22)58(8)中位轉(zhuǎn)白時間,年

9.43.31.10.2第二十一頁，共43頁。MDS治療指南★支持治療●紅細胞輸注和祛鐵治療

◆現(xiàn)今尚無確定是否需要紅細胞輸注的血紅蛋白值界定值，主要根據(jù)貧血相關(guān)癥狀的臨床判斷，一般來說，當(dāng)血紅蛋白<80g/L時應(yīng)考慮紅細胞輸注◆當(dāng)反復(fù)出現(xiàn)非溶血性發(fā)熱性輸血反應(yīng)后應(yīng)輸少白細胞的紅細胞◆當(dāng)患者接受的鐵超過5g(約25單位紅細胞)而需繼續(xù)紅細胞輸注患者應(yīng)考慮采用祛鐵治療，祛鐵胺,20-40mg/Kg,皮下輸注12小時，或1g/d,皮下注射，5-7天/周，至鐵蛋白濃度<1000ug/L,當(dāng)鐵蛋白濃度<2000ug/L后，祛鐵胺劑量不要超過25mg/kg

第二十二頁，共43頁。MDS治療指南★支持治療●血小板輸注

◆慢性血小板減少患者只需觀察而不必進行預(yù)防性血小板輸注◆血小板計數(shù)10×109/L為預(yù)防性血小板輸注的指征◆當(dāng)有發(fā)熱、感染時應(yīng)提高到20×109/L

第二十三頁，共43頁。MDS治療指南★支持治療●感染的處理

◆中性粒細胞減少的MDS患者尚無證據(jù)支持常規(guī)給予預(yù)防性抗細菌或真菌藥物。◆嚴(yán)重中性粒細胞減少患者可以考慮預(yù)防性小劑量G-CSF治療以維持中性粒細胞計數(shù)>1×109/L(推薦水平B)?！粲忻鞔_感染灶時采用靜脈抗生素治療。

第二十四頁，共43頁。MDS治療指南★造血生長因子(一)

◆療效較肯定的方案為重組人紅細胞生成素(rHuEpo)±粒細胞集落刺激因子（G-CSF）◆有貧血癥狀、不需或紅細胞輸注量每月少于2單位及血清EPO水平<200U/L的RA、RAEB患者應(yīng)首先單獨用rHuEpo，10000U/d,連用6周，無效者可再用6周或加用G-CSF◆rHuEpo+G-CSF可作為有貧血癥狀、紅細胞輸注量每月少于2單位及血清EPO水平<500U/L的RAS患者的首選治療

第二十五頁，共43頁。MDS治療指南★造血生長因子(二)◆G-CSF用量按從75μg/d→150μg/d→300μg/d每周遞增，使白細胞計數(shù)維持在（6～10）×109/L。有效患者，在達到最佳療效后，G-CSF用量減為每周三次◆rHuEpo間隔4周調(diào)整一次用量，改為每周5-4-3天至維持最佳療效的最低用量

第二十六頁，共43頁。MDS治療指南★免疫抑制劑治療

需進行治療的低?；蛑形＂窕颊?，如果不適合進行化療或造血干細胞移植，應(yīng)接受一療程ATG或Cy-A治療（推薦等級B）

,特別是那些骨髓低增生或HLA-DRB1-15單倍體患者（推薦等級A）。

第二十七頁，共43頁。MDS治療指南★小劑量單藥化療

◆已有充分的證據(jù)表明不要使用小劑量Ara-C治療（推薦等級B）?！舾呶＃ā葜形＂颍?，特別是有克隆性染色體異?；颊?，年齡<75歲但不適合SCT或AML樣化療者，應(yīng)接受一療程decitabine或azacytidine（推薦等級B）?！艚ㄗh采用小劑量治療方案（decitabine不要超過130mg/m2,azacytidine不要超過335mg/m2）（推薦等級C）。

第二十八頁，共43頁。MDS治療指南★AML方案化療

◆年齡≦60~65歲

，確診后時間不長，PS良好，IPSS中危-Ⅱ和高危的MDS患者可選擇強烈聯(lián)合化療（推薦等級A）◆屬中危Ⅱ或高危組的年齡在55歲至65歲患者，如果體能狀況好（ECOG0-1）,也可以采用AML方案化療（推薦等級D）?！艚ㄗh采用標(biāo)準(zhǔn)或大劑量Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類或氟糖胞苷（fludarabine）方案（推薦等級B）。

第二十九頁，共43頁。MDS治療指南★allo-HSCT

◆年齡<55歲的中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危組患者建議采用HLA匹配的同胞供體allo-SCT（推薦等級B）。◆年齡<40歲的中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危組患者可以采用HLA匹配的無關(guān)供體allo-SCT（推薦等級D）。◆SCT前是否進行化療尚無統(tǒng)一意見。干細胞來源建議采用外周血干細胞（推薦等級B）。預(yù)處理方案建議采用馬利蘭/環(huán)磷酰胺方案且馬利蘭血漿濃度應(yīng)達600-900ng/ml（推薦等級C）。第三十頁，共43頁。MDS治療指南★auto-HSCT

◆AML樣化療后達完全緩解的患者如果無HLA匹配的同胞供體建議進行auto-SCT（推薦等級D）?！艚ㄗh采用清髓性預(yù)處理和外周血來源的造血干細胞（推薦等級B）。

第三十一頁，共43頁。MDS治療指南★實驗性治療

◆13順式維甲酸、全反式維甲酸、9順式維甲酸、維生素D3、干擾素、維生素B6、維甲酸聯(lián)合小劑量Ara-C治療等均不推薦使用?！舻s胞苷（azacytidine）、5-氮-2`-脫氧胞苷（5-aza-2`-deoxycyti-dine,decitabine）、馬法蘭、拓撲替康（Topotecan）、反應(yīng)停、磷酸氨基硫醇(amifostine)、己酮可可堿(pentoxifilline)只能在嚴(yán)格設(shè)計的臨床試驗中使用。

第三十二頁，共43頁。MDS療效判斷標(biāo)準(zhǔn)★改變疾病自然病史

◆完全緩解●骨髓

★重復(fù)檢查骨髓示原始細胞<0.05,各系細胞比例正常且無發(fā)育異常形態(tài)學(xué)改變;

★當(dāng)紅系細胞比例小于骨髓有核細胞0.50時，原始細胞百分比按所有有核細胞來確定；當(dāng)紅系細胞為0.50或以上時，原始細胞百分比按非紅系細胞來確定。第三十三頁，共43頁。MDS療效判斷標(biāo)準(zhǔn)★改變疾病自然病史◆完全緩解●血象(絕對值至少保持2個月)★血紅蛋白>110g/L(脫離輸血及紅細胞生成素治療)★中性粒細胞絕對數(shù)≥1.5×109/L(脫離髓系刺激因子治療)★血小板≥100×109/L(脫離促血小板生成藥物治療)★原始細胞,0★無發(fā)育異常形態(tài)學(xué)改變。第三十四頁，共43頁。MDS療效判斷標(biāo)準(zhǔn)★改變疾病自然病史

◆部分緩解(PR)

其它條件均達到CR標(biāo)準(zhǔn)(凡治療前有異常者),但骨髓原始細胞僅較治療前減低50%或以上或轉(zhuǎn)變?yōu)檩^治療前更輕的FAB亞型

◆病情穩(wěn)定

未獲PR但至少2個月內(nèi)病情無進展

第三十五頁，共43頁。MDS療效判斷標(biāo)準(zhǔn)★改變疾病自然病史◆失敗

治療期間死亡或病情進展，表現(xiàn)為細胞減少加重、骨髓原始細胞%增高或進展為較治療前更重的FAB亞型?！鬋R或PR后復(fù)發(fā)

有下列一項或一項以上：★骨髓原始細胞%回升至治療前水平★粒細胞或血小板數(shù)較達最佳療效時下降50%或以上★血紅蛋白至少下降20g/L或依賴輸血第三十六頁，共43頁。MDS療效判斷標(biāo)準(zhǔn)★改變疾病自然病史◆病情進展★原始細胞<0.05的患者,原始細胞增加>50%或以上，以至達到0.05或以上;原始細胞0.05～0.10的患者,原始細胞增加>50%或以上，以至達到0.10或以上;