B型糖尿病的藥物治療

2型糖尿病的藥物治療口服降糖藥的分類(lèi)和應(yīng)用胰島素的分類(lèi)和應(yīng)用糖尿病治療模式的革新當(dāng)前1頁(yè)，總共48頁(yè)。在診斷為2型糖尿病時(shí)，胰島素抵抗和胰島素分泌不足早已同時(shí)并存糖尿病進(jìn)程正常代償期糖尿病胰島素抵抗空腹血糖胰島素分泌2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制WeyerC,etal..JClinInvest.1999;104(6):787-94當(dāng)前2頁(yè)，總共48頁(yè)。口服降糖藥分類(lèi)針對(duì)胰島素不足的藥物

1、β細(xì)胞修復(fù)劑或再生劑2、胰島素制劑3、胰島素降解抑制劑4、胰島素促泌劑（1）磺脲類(lèi)藥物（2）苯丙酸衍生物（3）氨基酸衍生物（4）類(lèi)胰高糖素肽-1針對(duì)胰島素抵抗的藥物

1、噻唑烷二酮類(lèi)（胰島素增敏劑）2、雙胍類(lèi)藥物3、胰島素受體激動(dòng)劑4、L-酪氨酸衍生物5、化學(xué)元素6、11β-羥類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑針對(duì)葡萄糖產(chǎn)生過(guò)多的藥物

1、α-葡萄糖苷酶抑制劑2、糖異生抑制劑3、葡萄糖促用劑4、糖原合成促進(jìn)劑5、糖原水解抑制劑6、胰高糖素抑制劑當(dāng)前3頁(yè)，總共48頁(yè)。KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖藥物的作用位點(diǎn)葡萄糖胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑磺脲類(lèi)和氯茴苯酸雙胍類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)藥物當(dāng)前4頁(yè)，總共48頁(yè)?？诜堤撬幍倪x擇原則療效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1C）安全性（低血糖發(fā)生率低、肝腎副作用小）依從性（服藥的方便性）個(gè)體化（合理選擇病人）當(dāng)前5頁(yè)，總共48頁(yè)。胰島素促泌劑β細(xì)胞生成胰島素并儲(chǔ)存在分泌小體中ATPADP丙酮酸電壓門(mén)控鈣通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(Glut2)GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻斷──細(xì)胞膜建立極性SRK+相關(guān)產(chǎn)品資料當(dāng)前6頁(yè)，總共48頁(yè)?；请孱?lèi)分類(lèi)第一代磺脲類(lèi)甲磺丁脲－Tolbutamide,D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲類(lèi)格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)格列齊特(Gliclazide,達(dá)美康)格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、優(yōu)達(dá)靈、瑞易寧)格列喹酮(Gliquidone,糖適平)格列波脲(Glibornuride,克糖利)第三代磺脲類(lèi)格列美脲(亞莫利?)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素,降低空腹和餐后血糖當(dāng)前7頁(yè)，總共48頁(yè)?；请孱?lèi)降糖藥的作用機(jī)理主要刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素與β細(xì)胞膜上特異性磺脲類(lèi)藥物受體結(jié)合（第一、二代同140亞單位，第三代同65亞單位結(jié)合）使K+通道關(guān)閉，膜電位改變鈣通道開(kāi)放，胞內(nèi)鈣含量升高，促使胰島素分泌胰外效應(yīng)當(dāng)前8頁(yè)，總共48頁(yè)?；请孱?lèi)降糖藥的治療效果大多數(shù)2型糖尿病開(kāi)始治療時(shí)有效空腹與餐后血糖均可降低HbA1c降低1~2%隨著療程延長(zhǎng)，效果漸差，出現(xiàn)繼發(fā)性失效，每年約有10%的患者失效當(dāng)前9頁(yè)，總共48頁(yè)?；请孱?lèi)的特點(diǎn)多用于胰島功能尚存的非肥胖T2DM可與多種OAD聯(lián)合使用，近年有胰島素聯(lián)合使用的報(bào)道原發(fā)性失效:應(yīng)用SU三個(gè)月,血糖無(wú)明顯下降繼發(fā)性失效:使用SU至少一年,FBG曾經(jīng)二次降至8mmol/L以下,SU用至最大劑量3個(gè)月,FBG>10mmol/L,HbA1C>9.5%當(dāng)前10頁(yè)，總共48頁(yè)。臨床常用的磺脲類(lèi)口服降糖藥

藥物半衰期(h)峰值(h)作用時(shí)間(h)日劑量(mg)相對(duì)強(qiáng)度優(yōu)降糖（格列苯脲）2~4420~242.5~20150美吡噠（格列吡嗪）1~51~212~142.5~30100達(dá)美康（格列齊特）6~153~610~1540~32015糖適平（格列喹酮）1.52~34~615~120<1克糖利（格列波脲）1.52~38~1212.5~70.540亞莫利（格列美脲）93~5241~8180當(dāng)前11頁(yè)，總共48頁(yè)。去極化Ca++KATP+Ca++65kDa(格列美脲)ATP結(jié)合位點(diǎn)Kir6.2SUR1140kDa(傳統(tǒng)磺脲類(lèi))不同的與磺脲類(lèi)受體的結(jié)合位點(diǎn)格列美脲─促進(jìn)胰島素的分泌與其他磺脲類(lèi)藥物不同，格列美脲與胰島β細(xì)胞磺脲類(lèi)受體的65kDa

亞單位結(jié)合KramerW,etal.BiochimBiophysActa.1994;1191(2):278-90當(dāng)前12頁(yè)，總共48頁(yè)。血漿內(nèi)結(jié)合有格列美脲的蛋白質(zhì)以游離形式存在的格列美脲格列美脲的作用機(jī)制

99%游離格列美脲1%游離格列美脲1%與細(xì)胞膜之SU受體結(jié)合，刺激胰島素分泌，降低血糖結(jié)合快，解離快擬胰島素作用，增強(qiáng)胰島素敏感性經(jīng)肝臟代謝后,由糞便(35%)和腎臟(58%)雙通道排泄半衰期長(zhǎng)Dataonfile當(dāng)前13頁(yè)，總共48頁(yè)。MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa.1994191(2):267-77格列美脲與結(jié)合受體的解離速度比格列本脲

快8-9倍0102030405060708090分鐘格列美脲格列本脲10080604020結(jié)合的3H磺脲類(lèi)(%)格列美脲與受體的結(jié)合速度比格列本脲

快2.5-3倍結(jié)合的3H磺脲類(lèi)(最大%)格列美脲

格列本脲051015202530354045分鐘806040201003H磺脲類(lèi)與β-細(xì)胞的解離動(dòng)力學(xué)與受體快速結(jié)合、迅速解離快速起效、減少低血糖3H磺脲類(lèi)與β-細(xì)胞的結(jié)合動(dòng)力學(xué)當(dāng)前14頁(yè)，總共48頁(yè)。生理性促胰島素分泌(μmol/L)血糖濃度(mmol/L)胰島素分泌量*(μU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲血藥濃度*分離的人胰島格列美脲的生理性胰島素分泌依賴于血糖濃度水平DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41當(dāng)前15頁(yè)，總共48頁(yè)。

有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多項(xiàng)血糖指標(biāo)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究249例飲食不佳的2型糖尿病（FBG151-300mg/dL）患者隨機(jī)接受格列美脲（123例）或安慰劑（126例）治療22周格列美脲1-8mgqd安慰劑A1C空腹血糖餐后2小時(shí)血糖0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2N=106P<0.001N=108P<0.001N=117P<0.001N=99N=118N=1010-20-40-60-80-100A1C(%)血糖(mg/dL)格列美脲全面改善血糖水平A1C下降2.4%SchadeDS,etal.JClinPharm1998;38:636-41當(dāng)前16頁(yè)，總共48頁(yè)。格列美脲降低A1C，不增加體重與基線相比，A1C從基線的8.4%降至4個(gè)月時(shí)的7.1%和18個(gè)月的6.9%WeitgasserR,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice2003;61:13-9<25kg/m225-30kg/m2>30kg/m2*P=0.045，與基線相比4個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月-1.4*-1.5*-1.7*?-2-1.8-1.6-1.4-1.2-1?與12個(gè)月相比，P=0.005*與基線相比，P<0.001A1C的平均變化（％）按BMI分組，A1C的平均變化（％）-1.8*-1.9*-2-1.8-1.6-1.4-1.2-1-1.4*當(dāng)前17頁(yè)，總共48頁(yè)。格列美脲早期治療階段：

低血糖發(fā)生危險(xiǎn)低治療第一個(gè)月

n=2891.75.0*格列美脲1~16mg/天格列本脲1.25~20mg/天發(fā)生率（％）n=288*P=0.014DillsDG,etal.HormMetabRes1996;28(9):426-9研究時(shí)間:1年當(dāng)前18頁(yè)，總共48頁(yè)。新一代的磺酰脲類(lèi)降糖藥①每天一次，服用方便，不受進(jìn)餐時(shí)間影響②

雙重作用，同時(shí)改善胰島素分泌和胰島素抵抗療效卓越，全面控制空腹及餐后血糖節(jié)約胰島素的分泌不增加體重低血糖更少③

第三代磺脲，同時(shí)適用于非肥胖及肥胖2型糖尿病患者的一線治療SchadeDS,etal.JClinPharm1998;38:636-41MüllerG,etal.DiabRes.andClin.Pract.1995;28:S115-37SonnenbergGE,etal.Ann.Pharmacother.1997;31:671-76當(dāng)前19頁(yè)，總共48頁(yè)。非璜脲類(lèi)促胰島素分泌劑與磺脲類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)完全不同作用機(jī)制：關(guān)閉KATP通道與磺脲類(lèi)差別作用更快，持續(xù)時(shí)間更短恢復(fù)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著更符合生理性控制餐后高血糖的效果更好 食物吸收后低血糖發(fā)生率較低控制餐后血游離脂酸水平的作用較強(qiáng)β細(xì)胞選擇性較強(qiáng)單獨(dú)或與雙胍類(lèi)，-葡萄糖苷酶抑制劑聯(lián)合瑞格列奈可慎用于腎功能輕度減退者瑞格列奈那格列奈當(dāng)前20頁(yè)，總共48頁(yè)。苯甲酸衍生物作用特點(diǎn)作用依賴于血糖濃度和藥物劑量，過(guò)高或過(guò)低的血糖均不利于藥物作用的發(fā)揮與磺脲類(lèi)藥物不同，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌，因此，不導(dǎo)致β細(xì)胞衰竭模擬胰島素的生理性分泌口服后迅速吸收，15min起效，1小時(shí)內(nèi)達(dá)峰值半衰期1小時(shí)左右，4小時(shí)后作用基本消失當(dāng)前21頁(yè)，總共48頁(yè)。苯甲酸衍生物作用特點(diǎn)進(jìn)餐時(shí)服藥，可刺激胰島素分泌，降低餐后血糖兩餐之間給藥，不刺激胰島素釋放，但可保護(hù)胰島細(xì)胞功能，控制全日血糖，減少并發(fā)癥有重要意義當(dāng)前22頁(yè)，總共48頁(yè)。苯甲酸衍生物代謝特點(diǎn)通過(guò)肝內(nèi)P450肝藥酶系統(tǒng)代謝成3種無(wú)降糖活性的代謝產(chǎn)物92%經(jīng)過(guò)膽汁，由腸道經(jīng)糞便排除，其余8%經(jīng)過(guò)尿排泄缺點(diǎn)：可引起低血糖反應(yīng)與多種藥物有相互作用病人依從性因每日多次服藥而受到影響當(dāng)前23頁(yè)，總共48頁(yè)。雙胍類(lèi)降糖機(jī)制：胰島素敏感性增加；肝糖輸出降低副作用：乳酸酸中毒；消化道副反應(yīng)相關(guān)產(chǎn)品資料當(dāng)前24頁(yè)，總共48頁(yè)。雙胍類(lèi)降糖藥的作用機(jī)理增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性加強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取抑制肝內(nèi)糖異生，減少葡萄糖輸出減少腸道葡萄糖吸收不刺激胰島素分泌增加纖溶作用，抑制PAI-1產(chǎn)生當(dāng)前25頁(yè)，總共48頁(yè)。二甲雙胍的作用特點(diǎn)以抑制肝糖輸出為主的胰島素增敏劑作用機(jī)制：抑制細(xì)胞表面漿細(xì)胞抗原-1(PC-1)表達(dá)降低空腹及餐后作用皆效果顯著對(duì)血脂譜具有利影響不增加體重，有輕度降體重作用不刺激胰島素分泌單用甚少引起低血糖降低PAI-1適用于IGT，T2D早期，及較后作聯(lián)合治療肥胖患者效果顯著胃腸道不適乳酸堆積當(dāng)前26頁(yè)，總共48頁(yè)。寡糖拜唐蘋(píng)小腸細(xì)胞降糖機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制-糖苷酶減慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低-糖苷酶抑制劑副作用：主要為胃腸道作用─排氣相關(guān)產(chǎn)品資料當(dāng)前27頁(yè)，總共48頁(yè)。α-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖特點(diǎn)抑制α-糖苷酶，延緩單糖吸收減輕餐后高血糖減少餐后胰島素分泌：節(jié)省胰島素 減輕β細(xì)胞負(fù)擔(dān)單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖不增加體重，反而可降低體重當(dāng)前28頁(yè)，總共48頁(yè)。阿卡波糖特點(diǎn)及進(jìn)展可促進(jìn)進(jìn)餐后期(60～240分鐘)腸道分泌GLP-1，對(duì)糖尿病起有益影響：抑制胰高糖素、抑制食欲增加胰島素敏感性，尤其對(duì)較早期、血糖控制較佳者作用明顯阿卡波糖可用于2型糖尿病的全過(guò)程糖耐量減退期防止2型糖尿病，恢復(fù)正常糖耐量早期、血糖升高較輕，β細(xì)胞功能尚可，單獨(dú)用藥奏效較后期，可與各類(lèi)降糖藥聯(lián)合用藥取得效果當(dāng)前29頁(yè)，總共48頁(yè)。α-葡萄糖苷酶抑制劑1996年在美國(guó)上市1、阿卡波糖(Acarbose)：拜糖蘋(píng)2、米格列醇(Miglibose)3、伏格列波糖(Voglibose)：倍欣當(dāng)前30頁(yè)，總共48頁(yè)。α-葡萄糖苷酶抑制劑商品名倍欣拜唐蘋(píng)分類(lèi)選擇性雙糖水解酶抑制劑多糖酶抑制劑化學(xué)名伏格列波糖Voglibose阿卡波糖Acarbose生產(chǎn)廠家日本武田德國(guó)拜耳片劑量0.2mg50mg作用機(jī)制選擇性抑制雙糖水解酶抑制多糖酶，雙糖酶當(dāng)前31頁(yè)，總共48頁(yè)。噻唑烷二酮類(lèi)-胰島素增敏劑

─針對(duì)胰島素抵抗Rosiglitazone（羅格列酮）Ciglitazone（環(huán)格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）Troglitazone（曲格列酮）Englitazone（恩格列酮）當(dāng)前32頁(yè)，總共48頁(yè)。噻唑烷二酮類(lèi)β-細(xì)胞胰島素分泌？脂肪細(xì)胞噻唑烷二酮類(lèi)肝臟肝糖產(chǎn)生葡萄糖攝取肌肉↓血漿FFA↑胰島素敏感性=↑葡萄糖轉(zhuǎn)化、↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪細(xì)胞數(shù)目↓脂連素和TNF-α分泌(?)?降糖機(jī)制：激活PPAR-γ減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗減少肝內(nèi)糖原異生促進(jìn)外周組織的葡萄糖攝取副作用：頭痛、乏力、腹瀉部分患者體重增加，加重水腫可引起貧血和紅細(xì)胞減少相關(guān)產(chǎn)品資料當(dāng)前33頁(yè)，總共48頁(yè)。胰島素增敏劑的作用機(jī)理減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗減少肝內(nèi)糖原異生促進(jìn)外周組織胰島素引起Glut4介導(dǎo)的葡萄糖攝取激活PPAR-γ，后者為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄當(dāng)前34頁(yè)，總共48頁(yè)。噻唑烷二酮類(lèi)藥物的作用特點(diǎn)95%經(jīng)過(guò)肝臟代謝藥物半衰期在16~34小時(shí)左右，每日服藥一次即可可以降低空腹以及餐后血糖使HbA1C降低約1%極少引起低血糖當(dāng)前35頁(yè)，總共48頁(yè)。噻唑烷二酮類(lèi)藥物的副作用頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類(lèi)及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加?？杉又厮[可引起貧血和紅細(xì)胞減少當(dāng)前36頁(yè)，總共48頁(yè)。潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化形成作用改善血脂譜降低高血壓降低微量白蛋白尿改善內(nèi)皮功能降低炎癥標(biāo)志物水平，如CRP降低PAI-1其他抗動(dòng)脈粥樣硬化形成的特性當(dāng)前37頁(yè)，總共48頁(yè)。各種胰島素的作用時(shí)間時(shí)間（小時(shí)）正規(guī)胰島素，6-10hNPH（中效低精蛋白鋅胰島素）,10-20h門(mén)冬、賴脯、谷賴胰島素（短效／速效），4-6h甘精胰島素,24h246810121416182022240長(zhǎng)效胰島素，16-20hLeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.相對(duì)胰島素作用當(dāng)前38頁(yè)，總共48頁(yè)。不同胰島素的藥效動(dòng)力學(xué)時(shí)間（小時(shí)）特慢效胰島素鋅懸液4.03.02.01.00242016128400 4 8 12 16 2024mg/kg/minmmol/kg/minNPH胰島素皮下注射LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.1型糖尿病n＝20甘精胰島素胰島素泵持續(xù)皮下輸注當(dāng)前39頁(yè)，總共48頁(yè)。糖尿病的控制目標(biāo)理想一般較差空腹血糖(mmol/L)4.4-6.1≤7.0＞7.0非空腹血糖(mmol/L)4.4-8.0≤10.0＞10.0HbA1C(%)＜6.56.5-7.5＞7.5《中國(guó)糖尿病防治指南》當(dāng)前40頁(yè)，總共48頁(yè)。7698HbA1Ｃ

(%)10單一口服降糖藥治療飲食和鍛煉口服降糖藥聯(lián)合治療口服降糖藥+

基礎(chǔ)胰島素單一口服降糖藥治療劑量遞增糖尿病病程

口服降糖藥+

每日多次胰島素注射保守的傳統(tǒng)的階梯式降糖治療HbA1Ｃ

=6.5%CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.HbA1Ｃ

=7%當(dāng)前41頁(yè)，總共48頁(yè)。積極血糖控制：早期聯(lián)合治療口服降糖藥+

基礎(chǔ)胰島素口服降糖藥+

每日多次胰島素注射飲食和鍛煉單一口服降糖藥治療單一口服降糖藥治療劑量遞增口服降糖藥聯(lián)合治療糖尿病病程7698HbA1Ｃ

(%)10起效點(diǎn):HbA1Ｃ=7%HbA1Ｃ=6.5%當(dāng)前42頁(yè)，總共48頁(yè)。藥物聯(lián)合方案的選擇近期收益：血糖達(dá)標(biāo)控制患者依從性等治療成本、不良反應(yīng)遠(yuǎn)期收益：致死、致殘率下降當(dāng)前43頁(yè)，總共48頁(yè)。降糖藥的選擇:有效性1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281–303.

2LebovitzHE.EndocrinolMetabClinNorthAm2001;30:909–933.

3MatthaeiS,etal.EndocrineReviews2000;21:585–618.

4RaptisSA&DimitriadisGD.JExpClinEndocrinol;2001;109(Suppl.2):S265–S287.=水平降低=水平升高=無(wú)明顯作用胰島素促泌劑雙胍類(lèi)噻唑烷二酮對(duì)FPG/HbA1Ｃ的作用1對(duì)血漿胰島素的作用1,2對(duì)胰島素抵抗的作用3–對(duì)胰島素分泌的作用4有效性胰島素–降糖藥α-糖苷酶抑制劑–當(dāng)前44頁(yè)，總共48頁(yè)。降糖藥的選用：安全性與耐受性1DeFron