06章-病例對照研究

1.掌握病例對照研究的概念、特點、分類及用途2.熟悉病例、對照的選擇3.了解樣本量的決定因素；研究因素的選擇，資料的收集、整理;偏倚4.掌握病例對照研究成組設(shè)計和1：1配比資料的分析，比值比的概念、計算方法及其意義5.熟悉病例對照研究的優(yōu)、缺點教學目的與要求第一頁，共76頁。第一節(jié)概述一、概念

病例對照研究是按照有無所研究的疾病或某種衛(wèi)生事件，將研究對象分為病例組和對照組，分別追溯其既往所研究因素的暴露情況，并進行比較，以推測疾病與因素之間有無關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)強度大小的一種觀察性研究。研究對象所具有的與結(jié)局有關(guān)的特征或狀態(tài)，或曾接觸與結(jié)局有關(guān)的某種因素有害的、有益的時間順序因果回顧性研究方法第二頁，共76頁。

例如：用病例對照研究方法研究吸煙和肺癌之間的聯(lián)系第一節(jié)概述病例組肺癌患者對照組未患肺癌分別調(diào)查他們過去的吸煙（暴露）歷史通過比較兩組吸煙史的差別，檢驗吸煙與肺癌有因果聯(lián)系的假設(shè)第三頁，共76頁。以確診患某種特定疾病的病人作為病例以不患該病但具有可比性的個體作為對照通過詢問、實驗室檢查或復(fù)查病史，搜集既往危險因素暴露史比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)二、基本原理與特點第四頁，共76頁。a/(a+c)b/(b+d)研究對象暴露未暴露暴露未暴露某病患者(病例)非患者(對照)可比acbd比較工作時序發(fā)病時序過去現(xiàn)在基本原理示意圖第五頁，共76頁。病例對照研究特點

屬于觀察性研究：客觀地收集暴露情況，暴露因素是自然存在而非人為控制的設(shè)立對照：平衡研究因素以外的因素對研究結(jié)果的影響，使其與病例組之間進行有比較的研究由果推因的研究：回顧性，疾病暴露論證強度：不強，為隊列研究或?qū)嶒炐匝芯刻峁┭芯烤€索和方向，一般不能確定因果關(guān)系二、基本原理與特點第六頁，共76頁。三、用途廣泛探索影響因素：從可疑因素中篩選相關(guān)因素深入檢驗?zāi)硞€或某幾個病因假說：在描述性研究初步形成病因假說的基礎(chǔ)上，進一步檢驗假設(shè)研究健康狀態(tài)等事件發(fā)生的影響因素疾病預(yù)后因素的研究：同一疾病不同結(jié)局的影響因素臨床療效影響因素的研究：相同治療方法不同療效的影響因素第七頁，共76頁。四、研究類型1非匹配病例對照研究匹配病例對照研究2病例的選擇對照的選擇是否匹配頻數(shù)匹配：成組匹配個體匹配：1︰M第八頁，共76頁。非匹配病例對照研究

病例與對照之間的關(guān)系不作限定從設(shè)計所規(guī)定病例和對照人群中，分別抽取一定量的研究對象對照組人數(shù)≥病例組人數(shù)四、研究類型病例組對照組研究對象患病人群未患病人群＝<第九頁，共76頁。匹配病例對照研究

匹配/配比(matching)要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致目的對兩組進行比較時去除這些因素對研究結(jié)果的干擾分類成組匹配/頻數(shù)匹配個體匹配四、研究類型第十頁，共76頁。四、研究類型目標人群患病人群未患病人群某些特征5/102/103/10匹配病例對照研究——成組匹配/頻數(shù)匹配匹配因素所占的比例在對照組與病例組一致第十一頁，共76頁。某些特征配對目標人群患病人群未患病人群四、研究類型匹配病例對照研究——個體匹配以個體為單位使病例和對照在某種（某些）因素方面相同或接近1:1匹配第十二頁，共76頁。目標人群患病人群未患病人群某些特征1:2,1:3…1:R四、研究類型匹配病例對照研究——1：R個體匹配第十三頁，共76頁。

匹配注意事項慎重選擇匹配因素可疑病因不作為匹配因素比例一般為1:1，最多不超過1:4

避免“匹配過度”

匹配的目的提高研究效率控制混雜因素的作用四、研究類型第十四頁，共76頁。第三節(jié)研究設(shè)計與實施設(shè)計和實施研究目的與類型研究因素資料收集樣本量估計研究對象第十五頁，共76頁。提出病因假設(shè)制定研究計劃收集資料整理和分析資料并提交研究報告第三節(jié)研究設(shè)計與實施一般步驟第十六頁，共76頁。根據(jù)以往疾病分布研究或現(xiàn)況調(diào)查結(jié)果并結(jié)合文獻，提出病因假設(shè)。如：影響肺癌的因素吸煙、“二手煙”、空氣污染、廚房油煙、家族史等等具體實施第三節(jié)研究設(shè)計與實施一、提出病因假設(shè)第十七頁，共76頁。原則廣泛探索病因，采用不匹配或頻數(shù)匹配罕見病采用個體匹配1:R的匹配法，R值不宜超過4二、確定研究目的與類型第三節(jié)研究設(shè)計與實施第十八頁，共76頁。對照的選擇是整個研究的關(guān)鍵之一研究得出的結(jié)論是否可靠，首先要看對照的選擇是否合理。病例與對照選擇的基本原則：

代表性可比性（往往更重要）

選擇方法抽樣匹配第三節(jié)研究設(shè)計與實施三、確定研究對象第十九頁，共76頁。1.病例選擇病例定義在研究時已經(jīng)患病的人確定診斷標準（防止錯分偏倚）使用金標準疾病分型和嚴重程度原則選擇病例的原則是進入病例組的病例足以代表總體(即產(chǎn)生這組病人的目標人群)中該病的全部病例。第二十頁，共76頁。醫(yī)院住院或門診的病例代表性好工作開展比較困難耗費人力物力社區(qū)病例比較合作資料易得到且比較可靠與對照的可比性好代表性差病例的來源患有所研究疾病且符合研究入選標準

病例的來源

醫(yī)院：一家或多家醫(yī)院住院或門診已明確診斷病例。

社區(qū)人群：普查結(jié)果；疾病發(fā)病或死亡登記報告資料。第二十一頁，共76頁。病例的類型新發(fā)病例(首選)：回憶偏倚低；代表性好；受生存因素影響少；易合作現(xiàn)患病例、死亡病例：易發(fā)生Neymanbias第二十二頁，共76頁。2.對照選擇對照的定義：研究時不患所研究疾病的人，包括其他病人和健康人設(shè)立對照的目的和選擇原則：代表性、可比性對照的來源以人群為基礎(chǔ)的病例對照研究以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究第二十三頁，共76頁。對照的來源

研究的總體人群或抽樣人群醫(yī)院中患有其它疾病的病人親屬、鄰居、同事、同學等第二十四頁，共76頁。成組比較法匹配法頻數(shù)匹配個體匹配對照的形式匹配因素：年齡、性別、居住地、出生地、社會經(jīng)濟水平等匹配的因素不宜過多，避免發(fā)生“匹配過頭”把患某種疾病的病人作為病例組，不患該病的人作為對照組，比較這兩組人群的暴露史第二十五頁，共76頁。病例和對照常用的選擇方法病例對照一個醫(yī)院所有已診斷的病例同個醫(yī)院內(nèi)患其他病的病例一個門診部所有已診斷的病例同個門診部診斷的其他病例多個醫(yī)院或門診部診斷的病例多個醫(yī)院或門診部診斷的其他病例以上任何一種方法選出的病例病例所在同一街道或住宅區(qū)中的健康人在人群中普查或抽查出的所有病例在人群中抽查的非病例社會團體中所有診斷的病例社會團體中抽樣的非病例以上任何方法選出的病例病例的配偶、同胞、同事、親朋、同班同學等第二十六頁，共76頁。四、樣本含量估計有關(guān)參數(shù)病例組的暴露率（P1

）和對照組暴露（P0

）估計的該因素暴露的比值比(0R)α值把握度1-β估計方法公式法查表法軟件法注意所估計的樣本含量并非絕對精確的數(shù)值樣本量并非越大越好（樣本量過大，影響質(zhì)量，增加負擔、費用）病例組和對照組樣本含量相等時效率最高。舉例（略）第三節(jié)研究設(shè)計與實施第二十七頁，共76頁。病例組暴露率對照組暴露率非匹配或成組匹配設(shè)計樣本量估計（兩組n相等）第二十八頁，共76頁。

例

擬進行吸煙與肺癌關(guān)系的病例對照研究。據(jù)調(diào)查，該地區(qū)人群吸煙率為20%，預(yù)期吸煙者的相對危險度為2.0，設(shè)α=0.05，β=0.10，計算樣本量。第二十九頁，共76頁。1:1匹配設(shè)計總對子數(shù)第三十頁，共76頁。1.收集內(nèi)容主要收集一般情況、疾病情況和暴露史3個方面的資料。一般情況：姓名、性別、民族、職業(yè)等。疾病情況：包括發(fā)病時間、診斷依據(jù)、診斷醫(yī)院等。暴露史：包括是否暴露、暴露時間和劑量等。五、資料收集第三節(jié)研究設(shè)計與實施第三十一頁，共76頁。2.收集方法包括查閱現(xiàn)有記錄資料、訪問調(diào)查、體檢和實驗室檢查等。由統(tǒng)一培訓的調(diào)查員按照專門設(shè)計的調(diào)查表進行。暴露的測量要盡量采用客觀的定量或半定量方法。病例組和對照組在調(diào)查項目、調(diào)查員和調(diào)查方式等方面應(yīng)相同，必要時可采用盲法。實驗室檢查或特殊檢查項目在方法、儀器、試劑等方面要一致。第三節(jié)研究設(shè)計與實施第三十二頁，共76頁。

1.描述性統(tǒng)計

檢驗兩組在研究因素以外其它主要特征有否可比性兩組間非研究因素均衡可比，才能認為兩組暴露率差異與發(fā)病有關(guān)均衡性檢驗，應(yīng)把兩組的這些特征逐一加以比較，必要時作顯著性檢驗均衡性檢驗第四節(jié)資料分析第三十三頁，共76頁。描述性統(tǒng)計描述一般特征均衡性檢驗第四節(jié)資料分析第三十四頁，共76頁。2、統(tǒng)計性推斷成組比較法資料的分析1:1配對資料的分析分層分析與分級分析暴露與疾病關(guān)聯(lián)性分析關(guān)聯(lián)強度分析第四節(jié)資料分析第三十五頁，共76頁。

（1）非匹配或成組設(shè)計病例對照研究資料整理表病例組的暴露比a/(a+c)/c/(a+c)=a/c對照組的暴露比b/(b+d)/d/(b+d)=b/d成組病例對照研究的資料分析第三十六頁，共76頁。（2）分析病例組與對照組的暴露率差異有無統(tǒng)計學意義?χ2檢驗

四格表公式

第三十七頁，共76頁。（3）關(guān)聯(lián)強度分析（計算OR及OR95%CI）在病例對照研究中RR一般無法計算比值比(Oddsratio，OR)病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值。OR的含義：暴露組的疾病危險性為非暴露組的多少倍第三十八頁，共76頁。與RR相似——優(yōu)勢比反映暴露者患某種疾病的危險性是無暴露者的倍數(shù)。OR≈RR當研究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低（5%）病例對照研究中所選擇的研究對象代表性好第三十九頁，共76頁。OR>1說明疾病的危險度因暴露而增加，暴露與疾病之間為“正”關(guān)聯(lián)OR<1說明疾病的危險度因暴露而減少，暴露與疾病之間為“負”關(guān)聯(lián)OR=1說明疾病的危險度與暴露無關(guān)第四十頁，共76頁。OR的95%可信區(qū)間Woolf法：LnOR的95%可信區(qū)間Miettinen法：（常用）第四十一頁，共76頁。例Doll和Hill關(guān)于吸煙與肺癌關(guān)系的病例對照研究第四十二頁，共76頁。第四十三頁，共76頁。第四十四頁，共76頁。

1∶1配對病例對照研究資料分析對照組病例組合計有暴露史無暴露史有暴露史無暴露史合計acbda+bc+da+cb+dt第四節(jié)資料分析第四十五頁，共76頁。

食管癌發(fā)病因素的研究中發(fā)現(xiàn)，男性吸煙與發(fā)病有關(guān)的資料χ2=11.28,OR=4.33表明男性吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的4.3倍OR95%可信限第四節(jié)資料分析第四十六頁，共76頁。47(三)分級分析分級分析意義是分析暴露和疾病的劑量反應(yīng)關(guān)系，以增加因果關(guān)系推斷的依據(jù)。1.按某暴露因素不同暴露水平（暴露分級）整理行×列表2.分析指標：各暴露水平的χ2、OR及

OR95%CI

(趨勢卡方)總χ2

第四十七頁，共76頁。分級資料分析整理表暴露分級病例對照合計

01234….合計

a1a2a3a4….m1

b1b2b3b4….m0

n1n2n3n4….ta0(=c)a0(=c)a0(=c)b0(=d)

n0第四十八頁，共76頁。

劑量反應(yīng)關(guān)系分析Doll和Hill研究男性吸煙與肺癌關(guān)系

每日吸煙量

01－5－15－合計肺癌2(c)33(a1)250(a2)364(a3)649(n1)對照27(d)55(b1)293(b2)274(b3)649(n2)合計29(mo)88(m1)543(m2)638(m3)1298(n)OR1.08.1011.5217.932趨勢檢驗,2=40.01，v=12=43.15,自由度＝3，P<0.001第四十九頁，共76頁。趨勢檢驗2=151.9,p<0.001每日酒精消費量與食管癌發(fā)病危險的關(guān)系第五十頁，共76頁。（四）分層分析分層分析是將研究人群按可能的混雜因素分成若干層，如按性別可分為男女兩層，按年齡可分為20～39歲、40～59歲及60歲及以上三層，然后分別分析各層中暴露與疾病的關(guān)聯(lián)。分層分析提供了控制混雜因素對結(jié)果影響的最基本的分析方法。第五十一頁，共76頁。1．分層資料的整理2．計算各層的OR，分析研究因素與疾病的關(guān)聯(lián)強度3．計算總的卡方值及總OR值第五十二頁，共76頁。

計算Mantel-Haenszel卡方值∑E(ai)=∑m1in1i/ti第五十三頁，共76頁。計算合并OR值

OR的95%CI=

計算OR的95%可信區(qū)間

第五十四頁，共76頁。

分層分析的意義：可以排除這種混雜因素的干擾注意：1分層后，需先判斷各層的OR是否齊性（Woolf法）2混雜方向：若分層后的ORMH或X2MH比不分層的OR或X2大，則為負混雜；反之，則為正混雜第五十五頁，共76頁。例口服避孕藥（OC）與心肌梗死關(guān)系的病例對照研究X2=7.70p<0.01OR=2.20OR95%C.I.:1.26～3.84第五十六頁，共76頁。

OR1＝2.80OR2=2.78ORMH＝2.79ORMH95％C.I.：3.18～2.22X2MH＝11.79ν＝4-1=3P<0.01

結(jié)果顯示：分層后總OR=2.79，與分層前的粗OR=2.2差別不大，說明年齡對口服避孕藥與心肌梗死的關(guān)聯(lián)影響不大。第五十七頁，共76頁。第五節(jié)偏倚及其控制回顧性觀察BCA選擇性偏倚

信息偏倚混雜偏倚第五十八頁，共76頁。一、選擇性偏倚1234入院率偏倚檢出癥候偏倚時間效應(yīng)偏倚現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚第五節(jié)偏倚及其控制第五十九頁，共76頁。1.入院率偏倚：Berkon偏倚。由于患某病的人及具有某特征的人住院機會不一樣，就可能使與疾病無關(guān)的某特征與疾病出現(xiàn)假關(guān)聯(lián)。控制：在多個醫(yī)院選擇病例，同時選擇醫(yī)院和社區(qū)的對象。第五節(jié)偏倚及其控制第六十頁，共76頁。2.現(xiàn)患病例－新發(fā)病例偏倚：Neymanbias

病例對照研究或橫斷面研究中，尤其是病死率高的疾病研究對象通常只是那些存活的病例，這些幸存者，可能會改變他們原來的暴露狀況，如改變其生活習慣。由此造成的偏倚就是現(xiàn)患病例－新發(fā)病例偏倚?？刂疲哼x用新發(fā)病例與隊列研究結(jié)合起來進行第五節(jié)偏倚及其控制第六十一頁，共76頁。3、檢出癥候偏倚：病人因某些與致病無關(guān)的癥狀而就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，導致過高地估計了暴露程度，而產(chǎn)生的偏倚。控制：選擇中、晚期病例作為對象。第五節(jié)偏倚及其控制第六十二頁，共76頁。4、時間效應(yīng)偏倚：將處于潛伏期或疾病早期的病人選為對照所造成的偏倚?？刂疲翰捎妹舾械募膊≡缙跈z查技術(shù)；開展觀察期充分長的縱向調(diào)查。第五節(jié)偏倚及其控制第六十三頁，共76頁。二、信息偏倚（informationbias）回憶偏倚病例對照研究的主要弱點，很難完全避免調(diào)查偏倚調(diào)查對象調(diào)查者

第五節(jié)偏倚及其控制第六十四頁，共76頁?；貞浧胁±龑φ昭芯恐饕钦{(diào)查研究對象既往的暴露情況，由于被調(diào)查者記憶失真或不完整造成結(jié)論的系統(tǒng)誤差。原因與調(diào)查時間和事件發(fā)生的時間間隔、事件的重要性、被調(diào)查者的構(gòu)成以及詢問技術(shù)有關(guān)控制選擇不易為人們所忘記的重要指標做調(diào)查重視問卷的提問方式和調(diào)查技術(shù)第六十五頁，共76頁。三、混雜偏倚（confoundingbias）病例對照研究遇到很多混雜因素不易識別不易確定控制混雜因素作為匹配因素分層分析進行多因素分析(限制）第五節(jié)偏倚及其控制第六十六頁，共76頁。病例對照研究的優(yōu)點特別適用于少見病、罕見病的研究省力、省錢、省時間，并易于組織實施還可用于疫苗免疫學效果考核及暴發(fā)調(diào)查等可同時研究多個因素與某種疾病的聯(lián)系對研究對象多無損害第六節(jié)優(yōu)點與局限性第六十七頁，共76頁。

病例對照研究的局限性不適于研究暴露比例很低的因素選擇偏