流行病學(xué)第四章隊(duì)列研究

隊(duì)列研究CohortStudy中南大學(xué)流行病學(xué)教研室劉愛忠教授22

流行病學(xué)？病因研究？隊(duì)列研究：吸煙與肺癌通過直接觀察暴露于某因素不同狀況人群的結(jié)局來探討該因素與所觀察結(jié)局的關(guān)系。引言33隊(duì)列研究（cohortstudy）是分析流行病學(xué)研究中兩大重要方法之一。前瞻性研究，發(fā)病率研究，隨訪研究，縱向研究。44

概念隊(duì)列(cohort)

有共同經(jīng)歷或有共同暴露特征的一組人群（如出生隊(duì)列和暴露隊(duì)列）。暴露(exposure)

指研究對象接觸過某種待研究的物質(zhì)或具有某種研究的特征或行為。55危險(xiǎn)因素（riskfactor）泛指能引起某特定不良結(jié)局（e），或使其發(fā)生的概率增加的因子，包括個(gè)人行為、生活方式、環(huán)境和遺傳等多方面的因素。危險(xiǎn)因素的反面稱為保護(hù)因素（protectivefactor），兩者可統(tǒng)稱為決定因素（determinantfactor）。

概述定義隊(duì)列研究是選定暴露和未暴露于某因素的兩組人群，隨訪觀察一定時(shí)期內(nèi)各自的某生物學(xué)事件(如疾病)的發(fā)生情況，通過比較兩組人群該生物學(xué)事件的發(fā)生率，從而判斷該暴露因素與該事件之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度的一種觀察性研究方法。

現(xiàn)在將來調(diào)查方向

暴露生物學(xué)事件人數(shù)比較

+a

+a/（a+b）

-b

研究人群

+c-c/（c+d）

-d概述

特點(diǎn)

觀察性研究

設(shè)立對照由“因”推“果”

能確證暴露與疾病等生物學(xué)事件的因果關(guān)系

目的

檢驗(yàn)病因假設(shè)

描述疾病的自然史評價(jià)預(yù)防效果（populationnaturalexperiment）新藥的上市后監(jiān)測概述

研究類型前瞻性隊(duì)列研究（prospectivecohortstudy）歷史性隊(duì)列研究（historicalcohortstudy）雙向性隊(duì)列研究（ambispectivecohortstudy）概述

過去

現(xiàn)在

將來時(shí)間暴露組歷史性隊(duì)列研究非暴露組雙向性隊(duì)列研究

暴露組前瞻性隊(duì)列研究非暴露組

（歷史性）研究開始（前瞻性）

三種隊(duì)列研究示意圖

概述11111212前瞻性隊(duì)列研究

（prospectivecohortstudy）研究隊(duì)列的確定是現(xiàn)在(concurrent)根據(jù)研究對象現(xiàn)在的暴露分組需要隨訪(followup)結(jié)局在將來某時(shí)刻出現(xiàn)1313優(yōu)點(diǎn)時(shí)間順序增強(qiáng)了病因推斷的可信度直接獲得暴露與結(jié)局資料，結(jié)果可信能獲得發(fā)病率缺點(diǎn)所需樣本量大，花費(fèi)大，時(shí)間長影響可行性1414前瞻性隊(duì)列研究應(yīng)用條件有明確的檢驗(yàn)假設(shè)所研究疾病的發(fā)生率較高,一般不低于5‰明確規(guī)定暴露因素和結(jié)局變量有可靠的測量手段足夠的觀察人群和暴露情況能完成隨訪的人群足夠的人、財(cái)、物力1515歷史性隊(duì)列研究

historicalcohortstudy，non-concurrent根據(jù)研究開始時(shí)研究者掌握的有關(guān)研究對象在過去某時(shí)點(diǎn)的暴露情況的歷史材料做出的不需要隨訪，研究開始時(shí)結(jié)局已出現(xiàn)1616優(yōu)點(diǎn)短期內(nèi)完成資料的收集和分析時(shí)間順序仍是由因到果省時(shí)、省力、出結(jié)果快缺點(diǎn)資料積累時(shí)未受到研究者的控制，內(nèi)容上未必符合要求需要足夠完整可靠的過去某段時(shí)間有關(guān)研究對象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料

1717雙向性隊(duì)列研究

ambispectivecohortstudy研究隊(duì)列的確定是過去根據(jù)研究對象過去某時(shí)刻的暴露情況分組需要隨訪部分結(jié)局可能已出現(xiàn)18181919確定研究因素確定研究結(jié)局確定研究現(xiàn)場與研究人群確定樣本量資料的收集與隨訪質(zhì)量控制設(shè)計(jì)與實(shí)施要點(diǎn)暴露因素

通常是在病例對照研究或描述性研究的基礎(chǔ)上，將與疾病發(fā)生有因果聯(lián)系可能性較大的因素作為暴露因素，由于隊(duì)列研究中的研究因素較單一，因而應(yīng)慎重選擇、確定。明確的定性或定量可能影響結(jié)局的因素：混雜因素及人口學(xué)特征等。

確定研究因素研究結(jié)局結(jié)局（e）是指隨訪觀察中出現(xiàn)的預(yù)期結(jié)果事件。結(jié)局可以是發(fā)病或死亡等各種生物學(xué)事件，也可以是各種實(shí)驗(yàn)檢測指標(biāo)、健康指標(biāo)等。正面（生命延長）和負(fù)面（發(fā)?。┒ㄐ曰蚨靠啥鄠€(gè)或多方面

設(shè)計(jì)與實(shí)施2222

一次研究可有多個(gè)結(jié)局吸煙吸煙

慢性支氣管炎冠心病肺癌結(jié)局的測量采用國際或國內(nèi)通用的標(biāo)準(zhǔn)2323有足夠符合條件的研究對象領(lǐng)導(dǎo)重視、群眾支持醫(yī)療條件較好，交通較便利發(fā)病率較高有代表性確定研究現(xiàn)場與研究人群研究現(xiàn)場研究對象

包括暴露組和非暴露組（對照組）

兩組人群均應(yīng)由未患所研究疾病的個(gè)體組成。暴露人群的選擇特殊暴露人群職業(yè)人群

一般人群(FraminghamHeartStudy)有組織的人群團(tuán)體

設(shè)計(jì)與實(shí)施2525FraminghamHeartStudy多個(gè)隊(duì)列研究的綜合體2626Eachsubjectwasexaminedatthebeginningofthestudyandwasreexaminedevery2yearsthereafter.Thepopulationwasfollowedover64yearstoidentifysubjectswhosufferedamyocardialinfarction,stroke,orotheradversecardiovascularevent.Thisprotocolallowedinvestigatorstodetermineifanindividualwithhypertension,forexample,wasmorelikelytosufferastrokethansomeonewithnormalbloodpressure.對照組的選擇

原則：可比性，即對照組除了未暴露于所研究的因素外，其它各種因素或人群特征（如年齡、性別、職業(yè)、文化程度、經(jīng)濟(jì)收入等）的構(gòu)成都應(yīng)盡可能與暴露組相同或相近。設(shè)計(jì)與實(shí)施對照的形式（或來源）內(nèi)對照(internalcontrol)外對照(externalcontrol)總?cè)丝趯φ?totalpopulationcontrol)多重對照(multiplecontrols)

設(shè)計(jì)與實(shí)施

樣本含量

樣本含量的決定因素一般人群或非暴露人群中所研究疾病的發(fā)病率（p0）：N與p0q0成正比，p0越接近于0.5，p0q0值越大，N也就越大。暴露組與對照組的發(fā)病率之差:d=p1-p0

，d值越大，所需樣本量越小。

顯著性水平（α）

把握度（1—β）設(shè)計(jì)與實(shí)施

樣本大小的估計(jì)隊(duì)列研究樣本大小的估計(jì)通常有查表法計(jì)算法

考慮到失訪的可能性，尚需再加10%的樣本量設(shè)計(jì)與實(shí)施3131

已知p0=0.003，RR=2.5，α=0.05，β=0.1

計(jì)算樣本量根據(jù)上述條件

zα=1.96，zβ=1.282，q0=0.997

p1=p0×RR=0.0075，q1=0.9925

代入公式得n=5420

即HBsAg陽性組與陰性組各需5420人實(shí)例

資料的收集基線資料隨訪收集與暴露有關(guān)、與結(jié)局有關(guān)的材料，以及其它一些可能與產(chǎn)生混雜作用有關(guān)的因素信息三方面的基本素材。設(shè)計(jì)與實(shí)施3333隨訪(followup)隨訪間隔：Thefrequencyofexaminationandthedurationoffollow-updependonthetypeofexposureandtheeunderinvestigation.Acohortstudyoftherelationshipbetweenexposuretoperinatalasphyxiaanddeathwithinthefirstweekoflifewouldhaveashortfollow-upperiod.3434DefiningFollow-upTimeFollow-uptimediffersfromexposuretime.Supposeaminimuminductiontimeof5years.Thefollow-uptimeforanexposedpersonshouldbegin5yearsafterthatpersonmeetsthedefinitionofexposure.Thetimebeforethenmaybeconsideredrelatedtonon-exposureordisregarded.3535DefiningFollow-upTime:HypotheticalExampleConsiderthehypothesisthatheavyworkactivityprotectsagainstcardiovasculardeath.Supposethatheavyactivityhadnoeffectunless15yearsofsuchactivityhadaccumulated.Supposefurtherthattheprotectiveeffectpersistedfor5yearsbeyondtheendoftheheavyactivity.3636Time(yrs)0510152025Begin

HeavyWorkEndHeavyWorkBeginProtectionEndProtectionBlue=PeriodofheavyworkRed=PeriodofProtectionDefiningFollow-upTime3737

調(diào)查員的選擇調(diào)查員培訓(xùn)制定調(diào)查員手冊監(jiān)督質(zhì)量控制

資料分析率的計(jì)算累積發(fā)病率（cumulativeincidence，CI）

觀察人口流動(dòng)性小，比較穩(wěn)定時(shí)使用。

CI=n/N

式中，n表示觀察期內(nèi)的發(fā)病或死亡人數(shù)；

N表示觀察開始時(shí)的人數(shù)3939FixedCohort人時(shí)的計(jì)算常用方法：

精確法、近似法、壽命表法。

資料分析發(fā)病密度（incidencedensity，ID）觀察人口的流動(dòng)性較大，不穩(wěn)定時(shí)使用。此時(shí)以人時(shí)（person-time）為單位進(jìn)行率的計(jì)算比較適宜，即以觀察人數(shù)乘以觀察時(shí)間作為分母。

ID=n/(PT)

式中，n表示觀察期內(nèi)的發(fā)病或死亡人數(shù)；

PT表示觀察人時(shí)的總和。

4141DynamicCohort

關(guān)聯(lián)強(qiáng)度

隊(duì)列研究整理歸納表

病例非病例合計(jì)發(fā)病率暴露組aba+b=n1a/n1非暴露組cdc+d=n0c/n0

合計(jì)a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t

資料分析相對危險(xiǎn)度（relativerisk,RR）

是表示暴露與疾病等生物學(xué)事件關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大小最重要的指標(biāo)，又稱作率比（rateratio）或危險(xiǎn)比（riskratio），是暴露組與非暴露組人群發(fā)病率或死亡率的比值，表明暴露組發(fā)病或死亡的危險(xiǎn)性是對照組的若干倍。

RR=Ie/I0=（a/n1）/（c/n0）式中，Ie和I0分別表示暴露組和非暴露組的發(fā)病率或死亡率。資料分析

RR的流行病學(xué)意義

RR的數(shù)值從0～正無限大

RR=1，暴露與疾病的發(fā)生無關(guān)；

RR>1，暴露可增加疾病發(fā)生的危險(xiǎn)性，是可能的病因；

RR<1，暴露可減少疾病的危險(xiǎn)性，是保護(hù)因素資料分析RR95%可信區(qū)間：計(jì)算及意義4545RR的大小與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的關(guān)系目前尚無明確的規(guī)定，下表可供參考。相對危險(xiǎn)度（RR）與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度

RR關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度

0.9～1.01.0～1.1無

0.7～0.81.2～1.4弱

0.4～0.61.5～2.9中等

0.1～0.33.0～9.9強(qiáng)

<0.110～

很強(qiáng)資料分析例1：Doll和Hill在1951年對40701名男性醫(yī)生隨訪觀察4年零5個(gè)月，發(fā)現(xiàn)吸煙與不吸煙者肺癌的死亡率分別為0.9‰和0.07‰，有顯著性差別。請問：吸煙導(dǎo)致肺癌死亡的相對危險(xiǎn)度是多少？根據(jù)RR的計(jì)算公式得：

RR=0.9‰/0.07‰=12.86

表示吸煙者肺癌的死亡率為不吸煙者的12.86倍。RR>1，說明吸煙組肺癌的死亡率高于不吸煙組，即吸煙可增加肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。資料分析

歸因危險(xiǎn)度（attributablerisk，AR）也叫特異危險(xiǎn)度、率差（ratedifference，RD）或超額危險(xiǎn)度（excessrisk），為暴露組的率與非暴露組的率之差，表明兩組某事件發(fā)生危險(xiǎn)相差的絕對值，說明單純由于暴露引起或降低該事件發(fā)生的危險(xiǎn)性的大小，即危險(xiǎn)性特異地歸因于該暴露因素的程度。

AR=Ie-I0=a/n1-c/n0資料分析4848心血管疾病170.321.7歸因危險(xiǎn)度百分比（attributableriskpercent,AR%或ARP）是指暴露人群中發(fā)病等事件歸因于暴露的成份占全部病因的百分比。

AR%=（Ie-I0）/Ie×100%

意義該指標(biāo)反映某因素的暴露者中，單純由于該因素引起發(fā)病的危險(xiǎn)占整個(gè)病因的比例。資料分析如例1，可計(jì)算歸因危險(xiǎn)度和歸因危險(xiǎn)度百分比，得：

AR=0.9‰-0.07‰=0.83‰AR%=（0.9‰-0.07‰）/0.9‰×100%=92.2%結(jié)果提示，在吸煙者中由吸煙引起肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性為0.83‰，即比不吸煙者患肺癌的危險(xiǎn)增加了0.83‰；而在肺癌發(fā)生的整個(gè)病因中，由吸煙引起者占到92.2%。資料分析人群歸因危險(xiǎn)度（populationattributablerisk,PAR）和人群歸因危險(xiǎn)度百分比(populationattributableriskpercent,PARP或PAR%)

PAR是人群總發(fā)病率或死亡率與非暴露組發(fā)病率或死亡率之差，表示在整個(gè)人群中，單純由于某因素引起發(fā)病或死亡的危險(xiǎn)性的大小。

PAR=It-I0It和I0分別表示一般人群和非暴露組的發(fā)病率或死亡率

PARP表示人群中由于某因素引起發(fā)病的危險(xiǎn)性占整個(gè)人群發(fā)病的比例。

PARP=（It-I0）/It×100%

資料分析如果全人群肺癌的死亡率為0.56‰，則

PAR=0.56‰-0.07‰=0.49‰PARP=(0.56‰-0.07‰)/0.56‰×100%=87.50%

意義：表示在整個(gè)人群中，由于吸煙引起肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性為0.49‰，占人群肺癌全部病因的87.50%。資料分析5353分級分析隊(duì)列研究中不僅可以按照暴露的有無進(jìn)行暴露因素與疾病的關(guān)聯(lián)分析，也可以按照暴露因素的不同水平分別分析其與疾病之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，進(jìn)而推斷暴露與疾病的劑量反應(yīng)關(guān)系，增加因果聯(lián)系的判斷依據(jù)。資料分析5454不同年齡組每年肺癌死亡率（1/‰）與吸煙量的關(guān)系

年齡不吸煙每日吸煙量（支）1-1415-2425及以上35-45-55-65-75-0.050.000.000.001.110.070.310.482.692.680.000.622.315.167.270.110.753.886.4816.33合計(jì)0.070.571.392.27RR8.1419.8632.43提示：隨著吸煙劑量的增加，肺癌死亡的危險(xiǎn)性增加。資料分析55555656

多因素分析

隊(duì)列研究在研究某因素與某結(jié)果的相互關(guān)系時(shí)也有許多因素干擾兩者之間的關(guān)聯(lián)。如果影響因素較少，可采取匹配或分層分析的方法。

多因素統(tǒng)計(jì)分析方法隊(duì)列研究中較常用的多因素分析方法有：多元線性回歸分析、Logistic回歸分析、Cox分析等，前兩種方法主要用于混雜因素的控制；Cox模型則特別適合于隨訪資料的分析，對于失訪問題予以科學(xué)、合理的估價(jià)和判斷，從而較為客觀地反映了研究的真實(shí)性。資料分析

優(yōu)點(diǎn)與局限性優(yōu)點(diǎn)研究結(jié)論說服力強(qiáng)可充分而直接地分析研究因素的作用適合于罕見因素的研究偏性較小選擇性偏倚較小，且不存在回憶偏倚?？闪私饧膊〉淖匀皇肪窒扌?/p>

不適合研究發(fā)病率很低的疾病失訪偏倚較大研究耗時(shí)間、費(fèi)人力、開支大。未知變量難以控制研究設(shè)計(jì)要求高，實(shí)施難度大。5959Summary?Acohortstudyisacomparative,observationalstudyinwhichsubjectsaregroupedbytheirexposurestatus?Thesubjects,exposedandunexposedtotheriskfactor,arefollowedforwardintimetodetermineifoneormorenewes(