精細有機合成單元反應與合成設計第二章

優(yōu)選精細有機合成單元反應與合成設計第二章當前1頁，總共83頁。第二章鹵化反應常見的鹵代物是氯衍生物。從廣義上講，向有機化合物分子中碳原子上引入鹵素原子的反應，叫做“鹵化”，根據(jù)引入分子的不同，可分為氟化、氯化、溴化、碘化等。當前2頁，總共83頁。鹵化的目的：制備鹵素衍生物作為重要的合成中間體引進鹵素以改進性能通過鹵素的轉(zhuǎn)換制備含有其它取代基的衍生物當前3頁，總共83頁。鹵化劑：鹵素、鹽酸和氧化劑（空氣中的氧、次氯酸鈉、氯酸鈉）、金屬和非金屬的鹵化物（如三氯化鐵、五氯化磷等）；SOCl2、光氣、鹵胺（RNHCl）、鹵酰胺（RSO2NHCl）等鹵化反應類型：取代鹵化（核上取代、側(cè)鏈取代）、加成鹵化和鹵素置換已有取代基（羥基、磺基、硝基、重氮基）。當前4頁，總共83頁。2.1鹵加成反應一、鹵素與烯烴的加成烯烴的加成反應是親電加成反應。常見親電試劑有：Br2、Cl2、HBr、HCl、HOBr、HOCl、H2SO4、HCN、H2O等。當前5頁，總共83頁。烯烴易與Cl2或Br2發(fā)生加成反應，生成鄰二鹵代烷。如將乙烯或丙烯通入Br2/CCl4溶液中，反應可以很快完成。1.烯烴與鹵素的加成反應當前6頁，總共83頁。機理:當前7頁，總共83頁。親電加成反應機理示意絡合物+當前8頁，總共83頁。立體化學問題當前9頁，總共83頁。當前10頁，總共83頁。影響反應的主要因素烯鍵鄰近基團鹵素活潑性由于Cl+的親電性比Br+強，所以氯與烯烴的加成反應速度比溴快，但選擇性比溴差。當前11頁，總共83頁。溶媒：CH2Cl2、CHCl3、CCl4、CS2、CH3COOC2H5等惰性溶劑。

非水介質(zhì)：濃硫酸、氯磺酸、三氯化磷、三氯氧磷、四氯化鈦、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、鄰二氯苯、醋酸

水介質(zhì)：氯苯、鄰二氯苯、硝基苯等當前12頁，總共83頁。當前13頁，總共83頁。溫度：反應溫度一般不宜太高，如烯烴與氯的加成，需控制在較低的反應溫度下進行，以避免取代等副反應的發(fā)生。當前14頁，總共83頁。2．鹵素與烯烴的自由基加成

由于反應條件的不同，鹵素與烯烴的加成可分為離子型和自由基型兩種，后者通常為光或自由基引發(fā)劑催化。游離基加成鹵化是鹵化劑在光的激發(fā)、或高溫、或在引發(fā)劑的存在下，首先生成鹵原子游離基，然后與雙鍵發(fā)生加成反應。其反應歷程是：當前15頁，總共83頁。當前16頁，總共83頁。3．鹵素與丙二烯和共軛雙烯的加成

丙二烯和共軛雙烯與溴或氯的反應，往往得到比較復雜的反應混合物。在這些反應中任何初始生成的烯丙基鹵化物都可能發(fā)生烯丙基重排反應。當前17頁，總共83頁。當前18頁，總共83頁。二、鹵素與炔烴的加成

鹵素與炔烴的加成反應分兩步進行，第一步主要生成二鹵烯烴。第二步生成四鹵代烷。氯與炔烴的加成，多半為光催化的自由基反應。溴與炔烴的加成一般屬離子型親電加成反應，該反應容易控制，產(chǎn)物主要為反式二溴代烯烴。當前19頁，總共83頁。當前20頁，總共83頁。鹵化氫與碳-碳雙鍵的加成，是分兩步進行的。首先是質(zhì)子對分子進行親電進攻，第二步生成一個鹵代化合物.在反應中加入路易斯酸（A1Cl3或FeCl3），將使反應速度加快。例如三、鹵化氫與烯烴的加成

1鹵化氫的親電加成當前21頁，總共83頁。當烯烴有給電子基時，對反應有利。當烯烴上帶存強的吸電性取代基，如-COOH、-CN、-CF3、-N+(CH3)3時，使烯烴的π電子云間取代基方向轉(zhuǎn)移，與鹵化氫加成時質(zhì)子加到帶有負電荷的亞甲基碳原子上，而鹵素加到帶有正電荷的亞甲基碳原子上。當前22頁，總共83頁。因此，它們的加成方向正與馬爾科夫尼科夫規(guī)則相反。當前23頁，總共83頁。當前24頁，總共83頁。當前25頁，總共83頁。烷氧基自由基2鹵化氫的游離基加成當前26頁，總共83頁。當前27頁，總共83頁。例如：當前28頁，總共83頁。對雙鍵加成的鹵化劑，除鹵化氫以外，還有次鹵酸、N-鹵代酰胺和鹵烷。這三類化合物對雙鍵的加成反應都是親電加成反應。第一步都屬于親電進攻。因此在質(zhì)子酸、路易士酸催化下能使反應加速。四、其他鹵化物對雙鍵的加成當前29頁，總共83頁。次氯酸的加成次氯酸水溶液與乙烯或丙烯的加成是十分典型的例子。生成的β-氯乙醇和氯丙醇都是十分重要的有機化工原料，可用以制取環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷。當前30頁，總共83頁。次鹵酸很不穩(wěn)定，極易分解，需現(xiàn)用現(xiàn)制。次氯酸、次溴酸可用氯氣或溴素與中性或含汞鹽的堿性水溶液反應而制得，也可直接用次氯酸鹽或次氯酸叔丁酯在中性或弱酸性條件下與烯烴反應，合成β-氯代醇。當前31頁，總共83頁。92%當前32頁，總共83頁。N-鹵代酰胺與烯烴的加成在酸催化下，N-鹵代酰胺[包括N-溴(氯)代丁二酰亞胺NBS(NCS)、N-溴(氯)代乙酰胺NBA(NCA)、氯代脲素等]與烯烴加成，是制備β-鹵代醇的又一重要方法。該法具有高度的立體選擇性，產(chǎn)率高，純度好，且反應溫和，操作方便。當前33頁，總共83頁。當前34頁，總共83頁。2.2鹵取代反應一、烷烴的鹵取代反應鹵化試劑有氯、溴、硫酰氯、磺酰氯、次鹵酸叔丁酯、N-鹵代仲胺、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)等。鹵素的反應選擇性Br·＞Cl·。次鹵酸叔丁酯、N-鹵代仲胺、N-溴代丁二酰亞胺等的選擇性均好于鹵素。當前35頁，總共83頁。當前36頁，總共83頁。烯丙位和芐位氫原子的化學性質(zhì)比較活潑，在高溫、光照或自由基引發(fā)劑的存在下，容易發(fā)生鹵取代反應。烯丙位芐位二、烯丙位或芐位氫的鹵取代反應當前37頁，總共83頁。機理（自由基)當前38頁，總共83頁。當前39頁，總共83頁。當前40頁，總共83頁。三、羰基α-位氫的鹵代反應羰基α-H比較活潑，在酸(包括路易斯酸)或堿(無機堿或有機堿)催化下，可被鹵原子取代，生成α-H鹵代碳基化合物。當前41頁，總共83頁。當前42頁，總共83頁。當前43頁，總共83頁。當前44頁，總共83頁。羧酸α-H鹵代反應由于羧酸的α-H不夠活潑，因此，一般是先將羧酸轉(zhuǎn)化成α-氫原于活性較大的酰氯或酸酐，然后再用鹵素或N-溴代丁二酰亞胺等鹵化試劑進行α-鹵代。當前45頁，總共83頁。四芳環(huán)上的取代氯化（一）反應理論1.催化劑存在下氯氣的氯化在路易斯酸（如金屬鹵化物三氯化鐵、三氯化鋁、二氯化錳、二氯化鋅、四氯化錫、四氯化鈦等）存在下，芳環(huán)可實現(xiàn)環(huán)上取代氯化。當前46頁，總共83頁。2.以硫酸為催化劑的反應歷程當前47頁，總共83頁。以碘為催化劑是通過氯化碘分解出的碘正離子與氯氣作用，促使生成氯正離子(Cl+)和氯化碘(ICl)，以此反復進行。3以碘為催化劑的反應歷程當前48頁，總共83頁。4.以次鹵酸為催化劑的反應歷捏這類反應歷程，可以認為是反應中有質(zhì)子存在，促使生成鹵正離子而加速了反應的進行。

由于苯環(huán)上的取代氯化反應是典型的親電取代反應。因此，苯環(huán)上有吸電子基團存在時，反應較難進行，常需要加入催化劑。而當苯環(huán)上有給電子基團時，反應容易進行，有的甚至可以不需要催化劑。

當前49頁，總共83頁。溴化的反應歷程與氯化基本相同。催化劑可用鐵、鎂、鋅等金屬的溴化物或碘。溴化時，常常加入氧化劑（氯酸鈉、次氯酸鈉等）來氧化反應中生成的溴化氫，以充分利用溴素。5溴化的反應歷程當前50頁，總共83頁。二氯硫酰也可提供氯正離子而具有催化作用當前51頁，總共83頁。K1>K2>>K3芳環(huán)上的氯化反應屬于連串反應。當前52頁，總共83頁。在芳環(huán)的鹵化反應中，一鹵化后，由于產(chǎn)物對親電取代反應仍具有相當?shù)幕顫娦裕苟u化反應比較容易進行。從下表中可知：反應類型硝化磺化氯化k1︰k2105~107103~104~101苯在硝化、磺化、氯化中k1/k2值的比較當前53頁，總共83頁。6.芳香氯化物的異構化在催化劑三氯化鋁和氯化氫存在下，鄰、對二氯苯混合物經(jīng)160℃加熱能生成含有54%間二氯苯、16%鄰二氯苯和30%對二氯苯的平衡混合物。當前54頁，總共83頁。（二）影響因素（1）氯化深度氯苯的用途比二氯苯大。當前55頁，總共83頁。（2）反應介質(zhì)A水B無機溶劑如硫酸等C有機溶劑如氯苯，乙酸等在反應溫度下為液態(tài)的芳烴，可以在催化劑存在條件下，直接進行鹵化反應，一般不需用其他反應介質(zhì)，或可以認為是以反應物本身為介質(zhì)而直接鹵化。若有機原料為固體則將根據(jù)物料的性質(zhì)、反應的難易，選擇合適的介質(zhì)。當前56頁，總共83頁。(3)操作方式苯的氯化有間歇法和連續(xù)法。間歇法是往反應器中加入苯，然后通入氯氣，直到反應物中苯、氯苯和多氯苯的比率達到規(guī)定數(shù)值為止；連續(xù)法生產(chǎn)時，氯氣和苯連續(xù)地進入反應器，并自反應器連續(xù)地流出達到規(guī)定成分的反應產(chǎn)物，連續(xù)法又有單級塔式、多級槽式之分。多級槽式連續(xù)是在每一級氯化器中都通入新鮮的氯氣。在同樣條件下，三種操作方式所得氯化液組成見表中。當前57頁，總共83頁。氯化方式未反應的苯，%氯苯，%二氯苯，%氯苯/二氯苯間歇63.235.2-35.41.4-1.622-25多級槽式63.234.42.414.3單級塔式63-6632.9-35.61.1-1.425-30不同氯化方式對產(chǎn)物組成的影響當前58頁，總共83頁。（4）原料純度在苯的氯化反應中，一般不希望原料中含有其他雜質(zhì)，特別是噻吩。因為它容易與催化劑作用，生成黑色沉淀，使催化劑失效。而且，生成的產(chǎn)物在精制中，又會放出氯化氫氣體，腐蝕精餾塔。當前59頁，總共83頁。此外，在有機原料中還不希望含有水分。因為水與反應生成的氯化物作用生成鹽酸，它對催化劑三氯化鐵的溶解度大大超過有機物對三氯化鐵的溶解度。水的存在會大大降低有機物中催化劑三氯化鐵的濃度，使反應速度減慢。實驗證明，苯中的含水量大于千分之三時，氯化反應將不能進行。當前60頁，總共83頁。芳環(huán)上帶有較強的供電子基團，一般不用催化劑。對活潑性較低的芳烴的鹵化，一般金屬鹵化物作催化劑。對不活潑的芳烴的直接鹵化，則要求有強烈的鹵化條件和催化劑，一般采用濃硫酸、碘或氯化碘作為催化劑。

當前61頁，總共83頁。有一些催化劑，還能起到改變異構物組成的作用。如在苯氯化制取二氯苯時，加入適當?shù)亩ㄏ虼呋瘎┍交撬峄蛉蚧R，可以使對-二氯苯得到較高的收率。當前62頁，總共83頁。（三）芳烴的側(cè)鏈氯化引入芐基的試劑芐醇苯甲醛苯甲酰氯三氟甲基苯當前63頁，總共83頁。1反應理論（1）反應歷程自由基反應：A鏈引發(fā)光照、高溫、引發(fā)劑BPO、AIBN當前64頁，總共83頁。B鏈增長當前65頁，總共83頁。C鏈終止當前66頁，總共83頁。2甲苯的側(cè)鏈氯化反應避免金屬存在，否則將會導致環(huán)上取代氯化。乙苯、異丙苯或者高級烷基苯類在高溫下都可發(fā)生a氫的取代氯化。當前67頁，總共83頁。通過控制氯化液相對密度來控制氯化深度：要得到一氯代物，可控制相對密度低于1.06；二氯代物，則低于1.28－1.29，三氯代物，相對密度控制高達1.38－1.39。在氯化反應中，產(chǎn)品的組成隨著氯化反應深度的變化而變化。氯化深度越高，多氯化物組成越高。當前68頁，總共83頁。3氯甲基化常用的氯甲基化劑有甲醛或多聚甲醛及氯化氫。質(zhì)子酸（如鹽酸、硫酸、磷酸等）及路易斯酸（如氯化鋅），反應常常使芳烴過量以防止多氯甲基化，當催化劑用量過大和溫度過高時，可導致副產(chǎn)物二芳基甲烷的生成。當芳環(huán)上有給電子基時，有利于氯甲基化；當環(huán)上有吸電子取代基時，則不利于氯甲基化反應。當前69頁，總共83頁。當前70頁，總共83頁。2.3鹵素置換已有取代基2.3.1鹵素置換羥基（1）鹵素置換醇羥基醇羥基活性大?。菏辶u基>仲羥基>伯羥基氫鹵酸活性大?。篐I>HBr>HCl>HFA氫鹵酸B氯化亞砜當前71頁，總共83頁。（2）鹵素置換酚羥基（3）鹵素置換羧羥基三氯化磷的活性較小，僅適用于脂肪羧酸仲羥基的置換當前72頁，總共83頁。氯化亞砜也是制備酰氯的優(yōu)良反應劑，反應生成的HCl、SO2易于產(chǎn)物