粒缺伴發(fā)熱指南 -中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南

中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者

抗菌藥物臨床應(yīng)用指南

定義中性粒細(xì)胞缺乏：指外周血中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）＜0.5×109/L，或預(yù)期48h后ANC＜0.5×109/L；嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏指ANC＜0.1×109/L發(fā)熱：指單次口腔溫度測定≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過1小時(shí)中性粒細(xì)胞缺乏期間應(yīng)避免測定直腸溫度和直腸檢查，以防止定植于腸道的微生物進(jìn)入周圍黏膜和軟組織。腋溫：中國：單次腋溫≥38.0℃或腋溫≥37.7℃持續(xù)超過1h；IDSA：不推薦腋溫，因其不能準(zhǔn)確反映核心溫度。由于患者的臨床表現(xiàn)差異較大，臨床判斷在決定患者是否需要抗菌藥物治療時(shí)起著關(guān)鍵性作用。即使患者不能滿足上述定義，需要醫(yī)生仔細(xì)甄別是否應(yīng)用抗菌藥物治療，例如，對于全身狀況不良的患者，尤其是老年患者應(yīng)警惕感染時(shí)可能無發(fā)熱或低體溫表現(xiàn)。?

腫瘤患者由于化療等細(xì)胞毒藥物的大量使用，有50.09~76.62%患者出現(xiàn)白細(xì)胞和粒細(xì)胞不同程度的減少：

–

ANC<1.0×109/L，白血病患者醫(yī)院感染率高達(dá)94.11~95.28%1–

ANC＜0.5×109/L是死亡率的重要預(yù)測因素之一2–

ANC＜0.1×109/L的患者至少有1/5會發(fā)生菌血癥31.文細(xì)毛,

等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.

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34:730-51.中性粒細(xì)胞缺乏,

增加感染危險(xiǎn)全國11家血液病中心參與的一項(xiàng)多中心、前瞻性、觀察性研究，納入1139例血液病患者，共發(fā)生784例次粒缺伴發(fā)熱，粒缺持續(xù)21d時(shí)，發(fā)熱的累積發(fā)生率為81.9%。粒缺持續(xù)時(shí)間（d）7142128354256發(fā)熱累積發(fā)生率（%）60.975.881.9838387.899.7閆晨華,等.中華血液學(xué)雜志.2016;37(3):177概述應(yīng)用治療策略Lin

MY

et

al：一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入了2001-2005年美國一家大型都市醫(yī)院中1523例由單一細(xì)菌引起的血流感染患者。采用多變量回歸分析評估延遲有效抗生素治療對死亡率的影響。983例次(64.5%)菌血癥在血培養(yǎng)24h內(nèi)接受了有效抗生素；其余的540例次(35.5%)菌血癥為延遲有效抗生素治療。未及時(shí)使用有效抗生素

vs

及時(shí)使用有效抗生素死亡率增加18倍未及時(shí)使用有效抗生素治療將顯著增加粒缺患者死亡率發(fā)熱與感染的發(fā)生率患者在≥1個(gè)療程化療后，發(fā)生與中性粒細(xì)胞缺乏有關(guān)的發(fā)熱的比例1：FreifeldAG,

BowEJ,etal.ClinInfectDis.

2011Feb15;52(4):e56-93胡龍華,.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2002年第12卷第3期：191-192deNauroisJ,

Novitzky-BassoI,

etal.AnnalsofOncology21(Supplement5):v252–v256,2010在國內(nèi)醫(yī)療條件下，當(dāng)外周血WBC＜0.5×109/L時(shí)，感染發(fā)生率可能達(dá)到95.3%~98.1%2。造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者粒缺感染相關(guān)死亡率高達(dá)11%3。不同血液病患者粒缺伴發(fā)熱發(fā)生率不同黃曉軍等.中華血液學(xué)雜志.2016,37(3):177-182.急性白血病、CML、NHL及MDS患者粒缺伴發(fā)熱的累積發(fā)生率明顯高于SAA、HL、MM患者(P<0.001），且粒缺期更長(14d對8d，P=0.003)接收化療患者粒缺伴發(fā)熱發(fā)生率更高黃曉軍等.中華血液學(xué)雜志.2016,37(3):177-182.接受化療的患者粒缺伴發(fā)熱的累積發(fā)生率明顯高于接受HSCT及接受ATG治療(分別為91.0%、83.6%和54.5%，P=0.006）；接受HSCT的患者發(fā)熱的累積發(fā)生率低于接受化療的患者(83.6%對91.0%)，可能與腸道除菌劑的應(yīng)用和入住層流病房有關(guān)常見感染部位肺部上呼吸道肛周血流感染消化道皮膚軟組織最常見的感染部位依次為肺、上呼吸道、肛周組織、血流革蘭陰性菌：大腸埃希菌（11.36%）肺炎克雷伯菌（11.36%）銅綠假單胞菌（9.17%）革蘭陽性菌：表皮葡萄球菌（10.04%）糞腸球菌（5.68%）草綠色鏈球菌（3.98%）金黃色葡萄菌（3.49%）和屎腸球菌（3.49%）真菌：白念珠菌（11.36%）熱帶念珠菌（2.62%）和黃曲霉菌（2.62%）全國多中心研究發(fā)現(xiàn)，中國血液病患者中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱中，革蘭陰性菌感染為44.54%，革蘭陽性菌為37.99%，真菌為17.47%閆晨華,等.中華血液學(xué)雜志.2016;37(3):177國內(nèi)粒缺伴發(fā)熱血液病患者的致病菌分布應(yīng)用革蘭陰性菌73％（57320/78955）革蘭陽性菌27％（21635/78955）CHINET2014（73）CHINET2015（70）CHINET2016（70）國內(nèi)血液病感染以G-菌為主國內(nèi)一些中心的研究數(shù)據(jù)表明：血液病患者致病菌以革蘭陰性菌為主。從上個(gè)世紀(jì)九十年代末起，革蘭陽性菌感染率逐漸上升。而近幾年來，革蘭陽性菌感染率未見明顯增加，處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。常見細(xì)菌病原體中性粒細(xì)胞缺乏患者的常見細(xì)菌病原體1-7常見革蘭陰性菌常見革蘭陽性菌大腸埃希菌凝固酶陰性葡萄球菌肺炎克雷伯菌金黃色葡萄球菌（含耐甲氧西林金葡MRSA）銅綠假單胞菌腸球菌（含耐萬古霉素腸球菌VRE）鮑曼不動桿菌鏈球菌屬嗜麥芽窄食單胞菌除大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌外，非發(fā)酵菌在G-菌中占據(jù)很大比例。凝固酶陰性葡萄球菌在革蘭陽性菌中排第一位。朱駿,丁星等.中國感染與化療雜志.2006;6(1):37-41王秀麗,吳德沛等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2010;20(11):1589-1591葉芳,賈寧等.臨床醫(yī)藥實(shí)踐.2011;20(4):243-244.孫景勇,倪語星.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2006;16(2):20-217.鄧琦,李新等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2009;19(9):1159-1162.李春艷.中華醫(yī)院感染學(xué)雜.2008;18(8):1179-1182.吳蓓倩,冷海燕等.中國醫(yī)藥導(dǎo)刊.2008;10(8):1222-1223歷年主要革蘭陰性桿菌分離率變遷大腸埃希菌（3949~）肺炎克雷伯菌（2136~）鮑曼不動桿菌（2016~）銅綠假單胞菌（2646~）陰溝腸桿菌（641~）嗜麥芽窄食單胞菌（1088~）CHINET2018（主要細(xì)菌分離率，腸桿菌科3個(gè)，非發(fā)酵菌3個(gè)）細(xì)菌耐藥已成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)?

在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成

為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因1?“ESKAPE”耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，但當(dāng)前新型抗菌藥物的研發(fā)逐漸減緩，未來可能面臨無藥可用的局面3

?

2011年，世界衛(wèi)生日主題為”抵御耐藥性”21.

Rice

LB

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al.

The

Journal

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Diseases

2008;

197:1079–812.

/world-health-day/zh/3.

Boucher

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Clinical

Infectious

Diseases

2009;

48:1–12WHO耐藥菌優(yōu)先性列表優(yōu)先1級（（critical）Priority1）——危急碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌碳青霉烯類耐藥、三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌科優(yōu)先2級（Priority2）——高度（high）萬古霉素耐藥屎腸球菌甲氧西林耐藥、萬古霉素中介與耐藥的金黃色葡萄球菌克拉霉素耐藥幽門螺桿菌氟喹諾酮類耐藥彎曲菌氟喹諾酮類耐藥沙門菌三代頭孢菌素耐藥、氟喹諾酮類耐藥的淋病奈瑟菌優(yōu)先3級（Priority3）——中等（medium）青霉素不敏感的肺炎鏈球菌氨芐西林耐藥流感嗜血桿菌氟喹諾酮類耐藥志賀菌27February201710035株不動桿菌屬(鮑曼不動92.9%)對抗菌藥的耐藥率%CHINET20187826株銅綠假單胞菌對抗菌藥的耐藥率%CHINET201814567株克雷伯菌屬對抗菌藥的耐藥率%CHINET2018肺炎克雷伯菌對碳青霉烯耐藥變遷

（CHINET2005-2017）CHINETDATA耐藥菌比例呈增加趨勢耐藥G+菌比例高例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬古霉素腸球菌（VRE）等。在一些血液中心，MRSA的比例超過90%1，甚至達(dá)到100%2。09年細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌中甲氧西林耐藥株(MRSA和MRCNS)平均為52.7%和71.7%3。朱駿,丁星.中國感染與化療雜志.2006;

6(1):37-41吳蓓倩,冷海燕等.中國醫(yī)藥導(dǎo)刊.2008;10(8):1222-1223汪復(fù),朱德妹等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.我國仍需要粒缺伴發(fā)熱患者的大型流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步了解粒缺伴發(fā)熱患者作為特殊疾病人群的臨床特點(diǎn)。????中心靜脈置管胃腸道黏膜炎既往90

d內(nèi)暴露于廣譜抗生素粒缺持續(xù)時(shí)間>7

d

粒缺伴發(fā)熱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素高度關(guān)注粒缺伴發(fā)熱的危險(xiǎn)因素，且具備的危險(xiǎn)因素越多，發(fā)熱發(fā)生率越高

粒缺伴發(fā)熱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

（多因素分析）

粒缺持續(xù)時(shí)間＞7d的患者中，具備不同數(shù)量

其他危險(xiǎn)因素患者分層比較患者風(fēng)險(xiǎn)評估高?；颊撸悍弦韵氯我豁?xiàng)標(biāo)準(zhǔn)均被認(rèn)為是高?；颊邍?yán)重中性粒細(xì)胞缺乏（ANC＜0.1×109/L）或預(yù)期粒缺持續(xù)＞7天。有任一種醫(yī)學(xué)合并癥（包括但并不限于）血液動力學(xué)不穩(wěn)定口腔或胃腸道粘膜炎，吞咽困難或引起嚴(yán)重的腹瀉胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心和嘔吐，或腹瀉新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神狀態(tài)血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管腔道感染新出現(xiàn)的肺部浸潤或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病肝功能不全（定義為轉(zhuǎn)氨酶水平＞5倍正常值）腎功能不全（定義為肌酐清除率＜30ml/min)低?；颊撸褐钢行粤＜?xì)胞缺乏預(yù)期在7天內(nèi)消失，無活動性合并癥，同時(shí)肝腎功能穩(wěn)定?；颊呶ｋU(xiǎn)度分層是中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者治療開始前必要的工作，對于后續(xù)經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物至關(guān)重要；參照IDSA2010版指南，我們將高危和低危患者定義為：FreifeldAG,

BowEJ,

etal.ClinInfectDis.

2011Feb15;52(4):e56-93高?；颊邞?yīng)首選住院接受經(jīng)驗(yàn)性靜脈抗菌藥物治療，不符合低危標(biāo)準(zhǔn)的患者在臨床上均應(yīng)參照高?；颊咧改线M(jìn)行治療。

粒缺伴發(fā)熱患者的耐藥評估

中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者耐藥細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素

1.患者先前有耐藥病原體定植或感染，尤其是：

a.產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL)或產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌

b.耐藥非發(fā)酵菌：銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌

c.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)

d.耐萬古霉素腸球菌

2.先前接觸過廣譜抗菌藥物（尤其是第三代頭孢菌素類、喹諾酮類）

3.重癥感染（晚期腫瘤、膿毒血癥、肺炎）

4.院內(nèi)感染

5.長期和（或）反復(fù)住院

6.使用導(dǎo)尿管

7.老年患者

8.留置重癥監(jiān)護(hù)病房臨床資料采集詳細(xì)的病史詢問和體格檢查是對患者進(jìn)行評估時(shí)的基本工作。中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的炎癥癥狀和體征往往減弱或缺乏，發(fā)熱常為嚴(yán)重潛在感染的唯一征象。輔助檢查微生物學(xué)檢查：重視血培養(yǎng)（做血培養(yǎng)時(shí)推薦至少行兩套培養(yǎng)檢查；經(jīng)驗(yàn)抗菌藥物治療后持續(xù)發(fā)熱患者，可間隔2d重復(fù)1次培養(yǎng)）。特定情況檢查內(nèi)容腹瀉糞便培養(yǎng)、艱難梭菌培養(yǎng)可疑尿路感染中段尿培養(yǎng)有咳痰痰標(biāo)本涂片+細(xì)菌培養(yǎng)胸部影像學(xué)檢查有病因不明浸潤經(jīng)支氣管肺泡灌洗（BAL）取得下呼吸道標(biāo)本有其它特殊需要根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行腦脊液培養(yǎng)，皮膚穿刺活檢等檢查影像學(xué)檢查：對于有呼吸道癥狀和體征的患者應(yīng)行胸部CT檢查，以排除肺炎。有臨床指征時(shí)，應(yīng)對其他部位（頭、鼻竇、腹部和盆腔）進(jìn)行CT檢查。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)：包括完整血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）；血漿肌酐和尿素氮水平測定；電解質(zhì)、肝臟轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素測定等。并應(yīng)至少每3天進(jìn)行復(fù)查。建議診斷流程部位特異性的病史及體檢

?

肺和腔竇

?

皮膚

?

血管內(nèi)植入設(shè)備（如導(dǎo)管）

?

消化道

?

肛周/外陰周圍

?

尿路

?

神經(jīng)系統(tǒng)補(bǔ)充病史

?

主要合并癥

?

癥狀發(fā)生持續(xù)時(shí)間

?

近期抗生素使用/預(yù)防性用藥

?

日常常用藥物發(fā)熱前的暴露因素

?

周圍有類似癥狀患者

?

寵物

?

旅行

?

結(jié)核桿菌暴露

?

新近血制品應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室檢查

?

全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能、電解質(zhì)

?

感染相關(guān)指標(biāo)

?

尿常規(guī)

?

有呼吸系統(tǒng)癥狀者行影像學(xué)檢查兩套血培養(yǎng)（每套2瓶）

?

外周靜脈+中心靜脈置管

?

2處外周靜脈（無中心靜脈置管者）中段尿培養(yǎng)

?

有尿路感染癥狀或體征

?

留置導(dǎo)尿管

?

尿液分析結(jié)果異常部位特異性培養(yǎng)

?

咳痰或呼吸道癥狀（痰培養(yǎng)、支氣管

肺泡灌洗液培養(yǎng)、胸部影像學(xué)檢查）

?

皮膚穿刺/病變部位活檢

?

腹瀉（糞便培養(yǎng)、艱難梭菌培養(yǎng)、腸

道菌群篩選）

?

導(dǎo)管經(jīng)皮入口部位炎癥（常規(guī)、真菌

和分枝桿菌培養(yǎng)）

?

頭痛等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（腦脊液培

養(yǎng)、頭顱或鼻竇CT檢查）

?

導(dǎo)管相關(guān)感染的微生物學(xué)檢查

?

其他相應(yīng)部位影像學(xué)檢查目標(biāo)：降低細(xì)菌感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率。用藥原則：覆蓋可迅速引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和最有毒力的病原菌，直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇標(biāo)準(zhǔn)：殺菌活性抗假單胞菌活性良好的安全性不推薦抗G+藥物作為初始抗菌藥物治療的一部分初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療結(jié)合患者風(fēng)險(xiǎn)及耐藥風(fēng)險(xiǎn)制定抗菌方案升階梯

A降階梯

B考慮患者既往是否有耐藥定植或感染史以及患者所在醫(yī)院耐藥菌流行病學(xué)情況

由于中性粒細(xì)胞缺乏期間發(fā)熱的患者，感染部位不明顯或難以發(fā)現(xiàn)，常常無病原學(xué)陽性的 培養(yǎng)結(jié)果，中國指南推薦對于粒缺患者在出現(xiàn)臨床癥狀后盡早應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，因?yàn)?這些患者的感染有可能迅速發(fā)展。對于治療策略的選擇，無高危因素患者可使用“升階梯”

療法，“降階梯”治療策略適用于高危/重癥患者。治療策略適應(yīng)癥抗菌藥物選擇升階梯策略??無復(fù)雜表現(xiàn)不確定有無耐藥菌定植??此前無耐藥菌感染耐藥菌感染不是本中心中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的常見原因?抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢吡肟、頭孢他啶）??β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）替卡西林/克拉維酸?哌拉西林+慶大霉素降階梯策略???臨床表現(xiàn)復(fù)雜存在耐藥菌定植有耐藥菌感染病史?耐藥菌感染是本中心中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的常見原因?

抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或

喹諾酮類；重癥患者選擇β-內(nèi)酰胺類中的

碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁、美羅

培南、帕尼培南/倍他米?。?

β-內(nèi)酰胺類±利福平?

糖肽類、利奈唑胺等覆蓋革蘭陽性耐藥菌

的藥物（如果存在革蘭陽性菌風(fēng)險(xiǎn)）

升階梯和降階梯策略中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者升階梯和降階梯患者治療策略的適應(yīng)癥和經(jīng)驗(yàn)治性抗菌藥物選擇的建議初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療低?；颊叩闹委煟撼跏贾委熆梢越邮芸诜蜢o脈注射經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療接受氟喹諾酮類預(yù)防的患者應(yīng)接受β內(nèi)酰胺類藥物治療接受門診治療的患者需要保證密切的臨床觀察和恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療護(hù)理病情加重的患者最好能在1小時(shí)內(nèi)到達(dá)醫(yī)院不能耐受口服藥物治療或不能保證病情變化及時(shí)到達(dá)醫(yī)院的患者應(yīng)一開始就住院治療反復(fù)發(fā)熱或出現(xiàn)新的感染征象的患者必需再次住院，按標(biāo)準(zhǔn)的靜脈廣譜抗菌素經(jīng)驗(yàn)性用藥常規(guī)進(jìn)行治療。需要住院治療，靜脈應(yīng)用覆蓋銅綠假單胞菌和其它嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌素。不推薦萬古霉素（或其他抗G+菌藥物）作為標(biāo)準(zhǔn)初始抗菌治療不能縮短發(fā)熱時(shí)間或降低總病死率最常見的凝固酶陰性葡萄球菌病毒力弱，很少引起病情惡化過度應(yīng)用可能導(dǎo)致不必要的不良反應(yīng)、腸球菌耐藥、金葡菌敏感性下降單藥治療伴發(fā)口腔黏膜炎患者頭孢吡肟、碳青霉烯類和哌拉西林-他唑巴坦等單藥治療可以覆蓋草綠色鏈球菌特定情況加入抗G+藥物血液動力學(xué)不穩(wěn)定或有其它嚴(yán)重血流感染證據(jù)X線影像學(xué)確診的肺炎血培養(yǎng)為革蘭陽性細(xì)菌臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染任一部位的皮膚或軟組織感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類藥物且經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢他啶治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎高?；颊叩闹委煟?/p>

初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療流程：發(fā)熱（≥38.3℃）和中性粒細(xì)胞減少（≤0.5×109/L）低危預(yù)期中性粒細(xì)胞減少≤7天且病情穩(wěn)定無內(nèi)科合并癥高危預(yù)期中性粒細(xì)胞減少＞7天病情不穩(wěn)定或任一內(nèi)科合并癥門診應(yīng)用抗菌藥物如能耐受和吸收，口服藥物有看護(hù)，電話，交通工具患者和醫(yī)師共同決定口服環(huán)丙沙星或左氧氟沙星或阿莫西林/克拉維酸于門診治療結(jié)束前，在門診觀察4-24小時(shí)，以保證經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物耐受且患者病情穩(wěn)定住院靜脈應(yīng)用抗菌藥物確診感染需要靜脈應(yīng)用抗菌藥物胃腸道不耐受患者和醫(yī)師共同決定如果有效且滿足出院治療標(biāo)準(zhǔn)（見正文）住院靜脈應(yīng)用抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物單藥治療（以下任一種）哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦碳青霉烯類頭孢吡肟頭孢他啶根據(jù)特定的病情，X線攝片和/或培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。例如：萬古霉素或利奈唑胺用于蜂窩織炎或肺炎治療添加氨基糖胺類并改用碳青霉烯類用于肺炎或革蘭陰性菌血癥治療甲硝唑用于腹部感染或疑有艱難梭菌感染的治療抗菌藥物的調(diào)整調(diào)整原則：根據(jù)以下因素進(jìn)行綜合判斷危險(xiǎn)分類：低?；颊呷缙浒l(fā)熱和臨床癥狀在48h內(nèi)無好轉(zhuǎn)，應(yīng)住院重新評估并開始廣譜抗菌藥物治療確診感染的病原菌：明確病原菌患者可根據(jù)藥敏結(jié)果采用窄譜抗生素治療患者對初始治療的反應(yīng)：抗菌治療無效時(shí)，考慮真菌和其他病原菌感染可能FreifeldAG,

BowEJ,

etal.ClinInfectDis.

2011Feb15;52(4):e56-93接受經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療后，若患者反復(fù)或持續(xù)發(fā)熱＞3d時(shí)，應(yīng)再次進(jìn)行全面的檢查，包括一套新的血培養(yǎng)檢查和按癥狀進(jìn)行的其它檢查以尋找感染源。抗菌藥物的調(diào)整調(diào)整具體方案：患者類型調(diào)整方案對于病情穩(wěn)定但卻有無法解釋的發(fā)熱患者很少需要更換抗菌素，如果發(fā)現(xiàn)感染，則應(yīng)相應(yīng)地調(diào)整抗菌藥物。對于臨床或微生物學(xué)感染明確的患者應(yīng)根據(jù)感染部位和分離細(xì)菌的藥物敏感報(bào)告來調(diào)整初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物。對于初始應(yīng)用萬古霉素或其他抗G+菌抗菌藥物治療患者如果未發(fā)現(xiàn)G+菌感染證據(jù)，應(yīng)盡早停用抗G+菌藥物*。有持續(xù)性發(fā)熱但無明確來源、血液動力學(xué)不穩(wěn)定的中性粒細(xì)胞缺乏患者應(yīng)將其抗菌方案擴(kuò)展至確保能足夠覆蓋耐藥性G-菌和G+菌微生物以及厭氧菌和真菌。RecommendationsoftheHospitalInfectionControlPracticesAdvisoryCommittee(HICPAC).Recommendationsforpreventingthespreadofvancomycinresistance.MMWRRecommRep1995;44:1–13抗菌藥物的調(diào)整調(diào)整具體方案：患者類型調(diào)整方案對于初始經(jīng)驗(yàn)性治療過程中，如果使用碳青霉烯療效不佳的患者（除了考慮真菌和球菌感染以外，還要著重考慮非發(fā)酵菌感染的可能性）建議針對性地選用抗非發(fā)酵菌活性好的藥物，如頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦等。正在接受經(jīng)驗(yàn)性口服或靜脈治療的低危門診患者，如果其發(fā)熱和臨床癥狀在48小時(shí)內(nèi)無好轉(zhuǎn)應(yīng)該住院重新評估，并開始靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療。應(yīng)用廣譜抗菌素治療4-7d后仍有持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱的高危患者和預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)＞10d的患者加用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。抗菌藥物的調(diào)整經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療2-4d后的患者治療流程：經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療2－4d后低危高危持續(xù)性發(fā)熱病情不穩(wěn)定對新發(fā)或感染惡化部位檢查和再次CT及MRI檢查感染惡化處培養(yǎng)/活檢/引流評估給藥劑量和抗菌譜是否適當(dāng)考慮添加經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療對血流動力學(xué)不穩(wěn)定患者擴(kuò)大抗菌譜無法解釋的發(fā)熱無法解釋的發(fā)熱確診感染熱退培養(yǎng)陰性住院（如果為門診患者），靜脈應(yīng)用廣譜抗菌素治療持續(xù)性發(fā)熱病情穩(wěn)定熱退培養(yǎng)陰性根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和/或感染部位更改抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療不變對感染部位進(jìn)行評估持續(xù)口服或靜脈應(yīng)用抗菌藥物直至ANC＞0.5×109/L或更高持續(xù)口服或靜脈應(yīng)用抗菌藥物直至ANC＞0.5×109/L對于確診的感染，持續(xù)應(yīng)用抗菌藥物7-14天或更長，直至ANC＞0.5×109/L。有效無效抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用對耐藥革蘭陰性菌的治療意義重大

抗菌藥物聯(lián)用的主要目的是擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌活性（協(xié)同或相加作用），減少耐藥性發(fā)生。

在當(dāng)前耐藥革蘭陰性菌廣泛傳播、新抗菌藥物缺乏、治療選擇極其有限的形勢下，通過聯(lián)合用

藥治療XDR、PDR革蘭陰性菌感染成為幾乎唯一可行的選擇。抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)對耐藥革蘭陰性菌殺菌作用、減少耐藥的機(jī)制一種抗菌藥破壞細(xì)菌外膜或細(xì)胞壁，增加另一種抗菌藥到達(dá)靶位的穿透性2種藥物同時(shí)作用于不同靶位，加速殺菌作用一種殺菌藥殺滅對另一種抗菌藥耐藥（不論固有或誘導(dǎo)耐藥）的細(xì)菌亞群直接抑制細(xì)菌耐藥的某種機(jī)制抑制細(xì)菌耐藥機(jī)制的某個(gè)重要環(huán)節(jié)聯(lián)合用藥應(yīng)嚴(yán)格掌握指征避免濫用

嚴(yán)格掌握指征

選用具協(xié)同或相加作用的聯(lián)合

藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）達(dá)標(biāo)

避免不良反應(yīng)的疊加

臨床狀況療程有臨床或微生物學(xué)感染證據(jù)的患者療程取決于特定的微生物和感染部位1，具體內(nèi)容見下頁。如存在深部組織感染，心內(nèi)膜炎，化膿性血栓性靜脈炎或接受適當(dāng)抗菌治療拔除導(dǎo)管后仍有持續(xù)性血流感染＞72小時(shí)的患者抗菌藥物療程需要>4周或至病灶愈合、癥狀消失由金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌或分枝桿菌所引起的導(dǎo)管相關(guān)性血流感染在拔除導(dǎo)管的同時(shí)全身應(yīng)用抗菌治療至少需要14天Hans-HeinrichWolf&MalteLeith?user&GeorgMaschmeyerCentralvenouscatheter-relatedinfectionsinhematologyandoncologyAnnHematol2008；87:863–876適當(dāng)?shù)目咕幬飸?yīng)持續(xù)用于至少整個(gè)中性粒細(xì)胞減少期間（直至ANC≥0.5×109/L），如臨床需要，用藥時(shí)間可再延長?？咕幬镏委煹寞煶膛R床狀況療程對耐甲氧西林凝固酶陽性的金葡菌敗血癥糖肽類、利奈唑胺等治療至少14天，合并遷徙性病灶者還要適當(dāng)延長對耐甲氧西林凝固酶陰性的葡萄球菌、腸球菌敗血癥體溫正常后需持續(xù)抗菌藥物治療5-7天1對無法解釋的發(fā)熱患者建議初始治療持續(xù)至血細(xì)胞有明顯的恢復(fù)跡象；一般在ANC≥0.5×109/L時(shí)停藥。如果適當(dāng)?shù)寞煶桃呀?jīng)結(jié)束、已證實(shí)感染的所有癥狀和體征消失、仍舊有中性粒細(xì)胞減少的患者可以考慮執(zhí)行預(yù)防性用藥方案直至血細(xì)胞恢復(fù)2。LindaS.ClinicalInfectiousDiseases1997;25:247–59.RaadII,EscalanteC,etal.Cancer2003;98:1039–47.抗菌藥物治療的療程抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用右邊情況高?；颊?，考慮氟喹諾酮類預(yù)防性用藥。預(yù)計(jì)出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞缺乏（ANC≤0.1×109/L）中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間較長（超過7d）療程最佳的開始給藥時(shí)間和給藥持續(xù)時(shí)間尚無定論，為了更好的預(yù)防效果，推薦從中性粒細(xì)胞缺乏開始應(yīng)用至ANC>0.5×109/L、或出現(xiàn)明顯的血細(xì)胞恢復(fù)的證據(jù)。注意事項(xiàng)長期預(yù)防性用藥將可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加。通常不推薦在氟喹諾酮預(yù)防性用藥中加用抗革蘭陽性菌藥物。對于預(yù)期中性粒細(xì)胞減少＜7天的低?；颊?，不推薦預(yù)防性抗菌用藥。1.KlasterskyJ,etal.AnnOncol.2016Sep;27(suppl5):v111-v118.2.MaertensJ,etal.BoneMarrowTransplantation.2011;46:709–7183.UllmannAJ,etal.ClinMicrobiolInfect.2012Dec;18Suppl7:53-67.4.AJMC:evidence-BasedOncology.2017Oct,:9-13美國指南建議對粒缺伴發(fā)熱高危人群建議預(yù)防性抗菌治療，但歐洲ESMO指南并不建議抗菌預(yù)防中國指南雖建議對高危人群預(yù)防性抗菌用藥，但明確指出長期預(yù)防性應(yīng)用喹諾酮類藥物可能導(dǎo)致陽性球菌感染，并可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加。因此，在耐藥大環(huán)境下，臨床應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎對于真菌感染的高?；颊撸鲊改弦恢抡J(rèn)為需要進(jìn)行預(yù)防性治療。歐洲指南1-3美國指南4中國指南5,6高?；颊叩臀；颊吒呶；颊叩臀；颊吒呶；颊叩臀；颊哳A(yù)防細(xì)菌感染××√×√×預(yù)防真菌感染√-√×√