第9章藥物新劑型常用輔料

第一節(jié)緩釋、控釋制劑1當(dāng)前1頁，總共104頁。

第一代普通制劑第二代緩釋制劑（長效制劑）第三代控釋制劑第四代靶向制劑第五代應(yīng)答式給藥系統(tǒng)藥物制劑的發(fā)展脈沖給藥、自調(diào)試給藥2CPU當(dāng)前2頁，總共104頁。一、基本定義1.

緩釋制劑

指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物以達到長效作用的一類制劑。一般為一級釋藥過程（sustained-releasepreparations,extended-release~,prolongedaction~,repeat-action~,retarted~）緩控釋制劑概述3CPU當(dāng)前3頁，總共104頁。2.

控釋制劑指藥物在預(yù)定時間內(nèi)，以預(yù)定速度恒定釋放，使血濃長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。（controlled-releasepreparations）廣義：控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義：在預(yù)定時間內(nèi)以零級或接近零級速度釋放藥物的制劑4CPU當(dāng)前4頁，總共104頁。中國藥典2005年版緩釋制劑：緩慢地非恒速釋放，給藥頻率↓控釋制劑：緩慢地恒速或接近恒速釋放，給藥頻率↓

血濃平穩(wěn)美國藥典USP26版

不區(qū)分緩釋、控釋

extended-releasepreparationsmodified-releasepreparations5CPU當(dāng)前5頁，總共104頁。二、特點OrdinarypreparationControlrelease~Sustainedrelease~6CPU當(dāng)前6頁，總共104頁。延長給藥間隔，減少服藥頻率，提高服藥順應(yīng)性；血濃平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；降低胃腸道刺激；提高生物利用度；減少給藥總劑量。優(yōu)點：7CPU當(dāng)前7頁，總共104頁。劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如遇到特殊情況，不能立即停止治療；基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù)設(shè)計的，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)特征有所改變時，不能靈活調(diào)整給藥方案；處方成本較高，制造過程復(fù)雜，大生產(chǎn)易出現(xiàn)質(zhì)量問題（特別是膜控型）缺陷：8CPU當(dāng)前8頁，總共104頁。

骨架型（基質(zhì)型）緩、控釋制劑膜控型（包衣型）緩、控釋制劑其它：滲透泵控釋制劑植入型緩、控釋制劑親水凝膠骨架片蠟質(zhì)骨架片不溶性骨架片骨架型小丸等微孔包衣片腸溶膜控釋片膜控小片膜控小丸等三、分類9CPU當(dāng)前9頁，總共104頁。緩控釋輔料骨架型阻滯材料包衣阻滯材料增稠劑水溶性高分子材料不溶性高分子材料腸溶性高分子材料溶蝕性骨架材料親水凝膠骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚鈉明膠、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、

HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑劑、致孔劑10CPU當(dāng)前10頁，總共104頁。四、國內(nèi)外發(fā)展1.

蠟丸→最早的緩釋制劑，其作用緩和而持久。2.

國外：50年代→60年代→70年代→80年代3.

我國：80年代→90年代國內(nèi)部分上市品種：研發(fā)階段（微球、凝膠注射劑、納米混懸液等）

尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；雙氯滅痛、萘普生、鹽酸曲馬多、嗎啡等；硝酸甘油、可樂定、單硝酸異山梨醇酯等；鹽酸噻氯匹啶、阿司匹林等；東莨菪堿（貼劑）、十八甲基炔諾酮（植入劑）等11CPU當(dāng)前11頁，總共104頁。生活中常用的緩控釋制劑12CPU當(dāng)前12頁，總共104頁。S

控制粒子大?。ㄒ葝u素）

Cs制成溶解度小的鹽或酯（青霉素普魯卡因鹽）高分子成難溶性鹽（生物堿鞣酸）一、溶出原理

Noyes-whitney溶出速率方程：

Ct<<Cs溶出速度常數(shù)釋藥原理和方法13CPU當(dāng)前13頁，總共104頁。透膜擴散——膜材料控制型膜孔擴散——多孔膜控制型骨架材料擴散——孔道控制（二）擴散原理

14CPU當(dāng)前14頁，總共104頁。1.結(jié)構(gòu)Fick’s第一定律Higuchi方程零級零級非零級溶出速度>擴散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的藥物擴散15CPU當(dāng)前15頁，總共104頁。

包衣微囊、微球等不溶性骨架制劑（片）增加粘度植入劑藥樹脂乳劑2.制劑手段水溶性的藥物成W/O乳劑型注射劑水不溶性藥物注射液等液體制劑水溶性藥物不同材料、不同厚度囊材種類和用量16CPU當(dāng)前16頁，總共104頁。三、溶蝕與擴散、溶出結(jié)合藥物通過溶出、擴散、溶蝕三種方式釋藥。制劑手段

生物溶蝕型骨架、親水凝膠骨架藥物和聚合物化學(xué)鍵直接結(jié)合制成的骨架（載藥量大，易控速）膨脹型控釋骨架（減少突釋）17CPU當(dāng)前17頁，總共104頁。四、滲透壓原理半滲透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性藥物、水溶性聚合物、電解質(zhì)等激光打孔、加入致孔劑1.結(jié)構(gòu)和原理單室含藥滲透芯H2ODrug18CPU當(dāng)前18頁，總共104頁。2.特點水滲透進入膜內(nèi)的流速:

藥物通過細孔的釋放速率：

片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯的滲透壓膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋放速率恒定，即以零級速率釋放藥物，且與胃腸道pH無關(guān)19CPU當(dāng)前19頁，總共104頁。H2O藥物溶液Drug不含藥滲透芯雙室特點藥物釋放與藥物性質(zhì)無關(guān)造價貴，對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用20CPU當(dāng)前20頁，總共104頁。五、離子交換作用（藥樹脂）X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物從樹脂中擴散藥物釋放速度→擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性制劑形式：片劑、膠囊21CPU當(dāng)前21頁，總共104頁。第二節(jié)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)當(dāng)前22頁，總共104頁。概述經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermaldrugdeliverysystem，TDDS）：也稱為經(jīng)皮治療系統(tǒng)（transdermaltherapeuticsystem，TDS），是指藥物從特殊設(shè)計的裝置釋放，通過完整的皮膚吸收，進入全身血液系統(tǒng)的控釋給藥劑型。當(dāng)前23頁，總共104頁。1981年第一個經(jīng)皮給藥系統(tǒng)上市

東莨菪堿(Alza發(fā)明，Ciba-Geigy上市)

11個藥物：東莨菪堿、硝酸甘油、可樂定、雌二醇（含或不含炔諾酮或左炔諾孕酮）、睪酮、芬太尼、尼古丁和利多卡因40－50種正進行評價、試驗當(dāng)前24頁，總共104頁。透皮給藥系統(tǒng)優(yōu)點：１)避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的降解，藥物的吸收不受胃腸道因素影響，個體差異?。?延長有效作用時間，減少給藥次數(shù)３)血藥濃度恒定，避免血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副反應(yīng)４)使用方便，隨時中斷給藥當(dāng)前25頁，總共104頁。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的類型：膜控釋型─復(fù)合膜型

充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)─骨架擴散型─聚合物骨架型膠粘劑骨架型

當(dāng)前26頁，總共104頁。促進藥物經(jīng)皮吸收的方法藥劑學(xué)方法：透皮吸收促進劑、脂質(zhì)體等化學(xué)方法：藥物結(jié)構(gòu)改造，透皮前體藥物物理學(xué)方法：離子導(dǎo)入、電致孔、超聲波導(dǎo)入、無針技術(shù)等當(dāng)前27頁，總共104頁。一、經(jīng)皮吸收促進劑理想滲透促進劑：無藥理活性、無毒、無刺激性、無致敏性迅速起作用不引起體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)及水分損失與藥物、基質(zhì)和皮膚有良好的相容性無嗅無味當(dāng)前28頁，總共104頁。促進劑促進透皮吸收的機制：改變角質(zhì)層類脂排列當(dāng)前29頁，總共104頁。影響角質(zhì)層水合作用溶解皮脂腺管內(nèi)皮脂擴大汗腺和毛囊開口當(dāng)前30頁，總共104頁。常用的經(jīng)皮吸收促進劑：①表面活性劑(陽離子型、陰離子型、非離子型和卵磷脂)②有機溶劑類(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺)③月桂氮卓酮(laurocapam，azone)及同系物④有機酸、脂肪醇(油酸、亞油酸、月桂醇)⑤角質(zhì)保濕與軟化劑(尿素、水楊酸、吡咯酮類)⑥萜烯類(薄荷醇、樟腦、檸檬烯等)當(dāng)前31頁，總共104頁。吸收促進劑一覽表類型舉例藥物作用機制亞砜類二甲基亞砜，癸基甲基亞砜氫化可的松，水楊酸，溴乙啡啶，茶堿，氟滅酸，丙炎松等角質(zhì)層細胞內(nèi)蛋白質(zhì)變性；破壞角質(zhì)層細胞間脂質(zhì)的有序排列；脫去角質(zhì)層脂質(zhì)和脂蛋白吡咯酮類2-吡咯酮，5-甲基-2-吡咯酮，1，5-二甲基-2-吡咯酮咖啡因，正辛醇，苯甲酸倍他米松，甲滅酸低濃度分配進入角蛋白，高濃度影響角質(zhì)層脂質(zhì)流動性并促進藥物在角質(zhì)層的分配；增加角質(zhì)層的水含量月桂氮艸卓酮及其類似物月桂氮艸卓酮氯林可霉素磷酸酯，褐霉素鈉，氟尿嘧啶，丙縮羥強龍，地塞米松，醋酸環(huán)戊酮縮去炎松滲入皮膚角質(zhì)層，降低細胞間脂質(zhì)排列的有序性；脫去細胞間脂質(zhì)形成孔道；增加角質(zhì)層含水量；降低角質(zhì)層脂質(zhì)的相轉(zhuǎn)變溫度當(dāng)前32頁，總共104頁。脂肪酸及其酯油酸，肉豆蔻酸異丙酯，丙二醇二壬酸酯，癸二酸二乙酯水楊酸，雌二醇，芬太尼，硝酸甘油，肝素，吲哚美辛滲入角質(zhì)層脂質(zhì)，影響其有序排列；降低角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的相轉(zhuǎn)變溫度；引進角質(zhì)層脂質(zhì)固-液相分離和晶型轉(zhuǎn)變；增加藥物在角質(zhì)層的分配表面活性劑月桂醇硫酸鈉，泊洛沙姆氟滅酸，水楊酸使角質(zhì)層脂質(zhì)排列無序化；乳化皮膚表面脂質(zhì)，改善藥物在角質(zhì)層分配醇類乙醇，異丙醇，正十二醇，正辛醇水楊酸，雌二醇，納洛酮，左旋-18-甲基炔諾酮作為溶劑增加藥物在角質(zhì)層的溶解度；脫去角質(zhì)層脂質(zhì)；滲入角質(zhì)層脂質(zhì)，影響其排列的有序性多元醇類丙二醇，丙三醇水楊酸，5-氟尿嘧啶使角蛋白溶劑化，占據(jù)蛋白質(zhì)的氫鍵結(jié)合部位，減少藥物-組織間結(jié)合；增加并用的其他滲透促進劑在角質(zhì)層的分配當(dāng)前33頁，總共104頁。萜烯類桉樹腦，d-苧烯，橙花叔醇普魯卡因，吲哚美辛5-氟尿嘧啶，肝素促進藥物在角質(zhì)層的擴散；破壞角質(zhì)層細胞間脂質(zhì)屏障；提高組織電導(dǎo)率，打開角質(zhì)層極性孔道；增加藥物從基質(zhì)向角質(zhì)層的分配胺類尿素，十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯5-氟尿嘧啶促進角質(zhì)層水化，在角質(zhì)層形成親水性孔道；破壞角質(zhì)層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)酰胺類二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺咖啡因，正辛醇，氫化可的松低濃度時分配進入角蛋白區(qū)，高濃度時影響角質(zhì)層脂質(zhì)的流動性環(huán)糊精類環(huán)糊精，2-羥丙基-環(huán)糊精Liavozolel將藥物形成包合物，提高溶解度，并可把藥物分子傳遞到皮膚表面當(dāng)前34頁，總共104頁。氨基酸及其酯L-異亮氨酸，十二烷基焦谷氨酸酯雌二醇，左旋18-甲基炔諾酮，茶堿松弛皮膚的角蛋白，影響角質(zhì)層脂質(zhì)排列的有序性大環(huán)化合物十五烷酮氫化可的松增加藥物在角質(zhì)層中的溶解度有機溶劑類醋酸乙酯水楊酸破壞角質(zhì)層脂質(zhì)排列的密實性磷脂類卵磷脂，豆磷脂，磷脂酰甘油，磷脂酰乙醇胺二氫麥角胺，異山梨醇硝酸酯，茶堿吲哚美辛促進藥物從基質(zhì)中釋放，增加藥物在皮膚中的擴散；作用于角質(zhì)層細胞膜脂質(zhì)，改善其滲透性當(dāng)前35頁，總共104頁。二、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組成１.復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

背襯膜、藥物貯庫膜、控釋膜、膠粘層和保護膜當(dāng)前36頁，總共104頁。當(dāng)前37頁，總共104頁。背襯膜:鋁塑膜藥物貯庫膜:藥物分散在聚異丁烯等壓敏膠中，加入液狀石蠟作為增粘劑控釋膜:聚丙烯微孔膜膠粘層:聚異丁烯壓敏膠,加入藥物作為負(fù)荷劑量保護膜:復(fù)合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚對苯二甲酸乙酯等。當(dāng)前38頁，總共104頁。２.充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)背襯膜、藥物貯庫、控釋膜、膠粘層及保護膜藥物貯庫:液體或軟膏和凝膠控釋膜:乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均質(zhì)膜壓敏膠:聚硅氧烷壓敏膠和聚丙烯酸酯壓敏膠當(dāng)前39頁，總共104頁。1當(dāng)前40頁，總共104頁。3.聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

骨架:親水性聚合物材料(含有濕潤劑)藥物釋放速度:受聚合物骨架組成與藥物濃度影響當(dāng)前41頁，總共104頁。當(dāng)前42頁，總共104頁。4.膠粘劑分散型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

特點：劑型薄、生產(chǎn)方便，與皮膚接觸的表面都可輸出藥物。膠粘劑:聚丙烯酸酯類、聚硅氧烷類和聚異丁烯類壓敏膠

當(dāng)前43頁，總共104頁。1當(dāng)前44頁，總共104頁。藥物商品名構(gòu)成類型背襯層材料貯庫或骨架材料控釋膜材料膠粘層保護膜東莨菪堿Transderm-Scop膜控鋁塑復(fù)合膜液體石蠟及聚異丁烯骨架微孔聚丙烯膜聚異丁烯壓敏膠硝酸甘油Transderm-Nitro膜控鋁塑復(fù)合膜藥物的硅油混懸液聚乙烯-醋酸乙烯氟碳聚酯薄膜硝酸甘油Nitro-DurⅠ膠粘劑分散鋁箔-紙復(fù)合膜聚維酮/聚乙烯醇甘油/水/乳糖/枸櫞酸鈉鋁箔及紙復(fù)物硝酸甘油Nitro-DurⅡ膠粘劑分散丙烯酸壓敏膠氟碳聚酯薄膜硝酸甘油Deponit微貯庫鋁塑復(fù)合膜含藥的聚異丁烯壓敏膠層骨架聚異丁烯壓敏膠硅化鋁箔當(dāng)前45頁，總共104頁。硝酸甘油Nitrodisc微貯庫鋁箔-聚乙烯復(fù)合膜交聯(lián)硅橡膠骨架鋁箔及紙復(fù)合膜硝酸甘油膠粘劑分散聚氯乙烯塑化聚氟乙烯丙烯酸酯壓敏膠硝酸異山梨醇FrandolCo.膠粘劑分散聚酯含藥壓敏膠丙烯酸酯壓敏膠硅紙可樂定CatapresTTS膜控聚酯液體石蠟-微粉硅膠-聚異丁烯微孔聚丙烯膜聚異丁烯壓敏膠硅紙芬太尼Duragesic膜控聚酯膜羥乙纖維素乙醇凝膠聚乙烯醋酸乙烯共聚物硅酮壓敏膠雌二醇Estraderm膜控聚酯-聚乙烯復(fù)合膜乙醇聚乙烯醋酸乙烯共聚物聚異丁烯壓敏膠雌二醇Vivelle膠粘劑分散EVA膜聚異丁烯壓敏膠、EVA聚酯膜當(dāng)前46頁，總共104頁。雌二醇Menorest膠粘劑分散聚氨酯膜丙烯酸壓敏膠,油酸,丙二醇聚酯膜雌二醇Climara膠粘劑分散聚乙烯膜丙烯酸壓敏膠,硅化聚酯膜雌二醇///炔諾酮Aliatis膠粘劑分散PVP,丙二醇,丙烯酸壓敏膠尼古丁Habitrol鋁箔藥物甲基丙烯酸共聚物溶液分散在纖維墊中丙烯酸壓敏膠鋁箔尼古丁NicoDermCQ膜控聚乙烯/鋁膜/聚酯/EVAEVA聚乙烯膜聚異丁烯壓敏膠睪酮Testoderm膠粘劑分散聚酯乙烯-醋酸乙烯共聚物乙烯-醋酸乙烯共聚物丙烯酸酯壓敏膠睪酮Androderm膜控鋁箔乙醇、卡波普、單甘酯、月桂酸甲酯乙烯-醋酸乙烯共聚物丙烯酸酯壓敏膠當(dāng)前47頁，總共104頁。三、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的高分子材料高分子材料需滿足：1.聚合物的分子量、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、化學(xué)性能必須允許特定的藥物能適當(dāng)?shù)臄U散和釋放2.不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)3.聚合物及其分解產(chǎn)物必須無毒或相容性好4.在儲藏或使用期間，不應(yīng)降解5.容易加工和制成所需產(chǎn)品，允許加入大量的活性藥物6.廉價當(dāng)前48頁，總共104頁。（一）骨架材料對藥物的擴散阻力不能太大骨架穩(wěn)定，能穩(wěn)定地吸留藥物，高溫高濕條件下，保持結(jié)構(gòu)與形態(tài)的完整對皮膚沒有刺激性，最好能粘附于皮膚疏水性的聚硅氧烷與親水性聚乙烯醇當(dāng)前49頁，總共104頁。（二）控釋膜材料均質(zhì)膜:乙烯－醋酸乙烯共聚物（EVA）微孔膜:聚丙烯拉伸微孔膜醋酸纖維素膜核徑跡微孔膜（核孔膜）當(dāng)前50頁，總共104頁。（三）壓敏膠使給藥系統(tǒng)與皮膚緊密貼合，有時又作為藥物的貯庫或載體材料，調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。應(yīng)具有好的生物相容性對皮膚無刺激性，不引起過敏反應(yīng)具有夠強的粘附力和內(nèi)聚強度化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，對溫度與濕氣穩(wěn)定能粘接不同類型皮膚的適應(yīng)性能容納一定量的藥物與經(jīng)皮吸收促進劑而不影響化學(xué)穩(wěn)定性與粘附力具限速膜的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中，它們應(yīng)不影響藥物的釋放速率，而在膠粘劑骨架型給藥系統(tǒng)中，它們應(yīng)控制藥物的釋放速率。

當(dāng)前51頁，總共104頁。壓敏膠粘合性能：初始力T、粘合力A、內(nèi)聚力C和粘基力K

T<A<C<K

當(dāng)前52頁，總共104頁。初粘力：涂有壓敏膠的制品和被粘物以很輕的壓力接觸后立即快速分離所表現(xiàn)出來的抗分離能力。粘合力：用適當(dāng)壓力和時間進行粘貼后，壓敏膠制品和被粘表面之間所表現(xiàn)出來抵抗界面分離的能力。內(nèi)聚力：膠粘劑層本身的內(nèi)聚力。粘基力：膠粘劑與背襯材料之間的粘合力。當(dāng)前53頁，總共104頁。Ｔ≮Ａ：沒有對壓力敏感的性能Ａ≮Ｃ：揭去經(jīng)皮給藥系統(tǒng)時會出現(xiàn)膠層破壞，導(dǎo)致拉絲或膠粘劑殘存在皮膚表面等現(xiàn)象Ｃ≮Ｋ：產(chǎn)生膠粘層與背襯脫離當(dāng)前54頁，總共104頁。１.聚異丁烯類壓敏膠

溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烴類溶劑中，不溶于極性溶劑。性質(zhì)穩(wěn)定，耐氧和耐水性很好，對植物油有較強的耐受性。對極性基材的粘性弱，加入樹脂或其它增粘劑克服。當(dāng)前55頁，總共104頁。低分子量：粘稠流體，在壓敏膠中主要起增粘及改善膠粘層的柔軟性的作用，改善膠粘層的柔軟性和韌性。高分子量：彈性固體，增加壓敏膠剝離強度和內(nèi)聚力。當(dāng)前56頁，總共104頁。聚異丁烯壓敏膠的規(guī)格與分子量廠家商品名型號平均分子量ExxonVistanexLM-MS43,000－45,000LM-MH51,000－56,000LM-H58,000－68,000MML-80750,000－1,050,000MML-1001,060,000－1,440,000MML-1201,450,000－1,870,000BASFOppanolB1040,000B1255,000B1585,000B30200,000B50400,000B1001,110,000B1502,600,000當(dāng)前57頁，總共104頁。

２.丙烯酸類壓敏膠

常用單體：2-乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸縮水甘油酯等有優(yōu)良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，長期存放對壓敏性沒有明顯影響。適合極性基材皮膚的透氣和透濕性較好當(dāng)前58頁，總共104頁。３.聚硅氧烷壓敏膠

聚二甲基硅氧烷與硅樹脂經(jīng)縮聚反應(yīng)而成聚硅氧烷壓敏膠對基材的潤濕能力強，適合各種基材表面的涂布。水分及空氣容易滲透。具有優(yōu)異的生物性能，如無毒、無過敏性、生物相容、對許多藥物有良好的滲透性等。當(dāng)前59頁，總共104頁。(四)背襯材料與保護膜1．背襯材料聚氯乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯和聚對苯二甲酸二乙酯等，常用它們的復(fù)合膜。當(dāng)前60頁，總共104頁。2．保護膜需用防粘材料聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等，用有機硅隔離劑處理，避免壓敏膠粘附。對于滲透性或揮發(fā)性很強的藥物以及油性藥物不適宜。石蠟或甲基硅油處理而成的不粘紙當(dāng)前61頁，總共104頁。脂質(zhì)體抗癌藥物產(chǎn)品及研究進展情況當(dāng)前62頁，總共104頁。對脂質(zhì)體來說，將靶向因子－脂質(zhì)連接物插入含藥脂質(zhì)體的外層脂質(zhì)分子層中，是一種操作性強的有效的靶向因子連接手段。脂質(zhì)體在主動靶向制劑中的應(yīng)用當(dāng)前63頁，總共104頁。DiagramofsynthesizereactionbetweenWGAandPE

當(dāng)前64頁，總共104頁。Transmissionelectronphotomicrogramsofinsulinliposomes

a－conventionalliposomes,b－WGAmodifiedliposomes

當(dāng)前65頁，總共104頁。脂質(zhì)體在基因治療中的應(yīng)用1987年Felgner等率先用脂質(zhì)體作為基因轉(zhuǎn)移載體。陽離子脂質(zhì)體是應(yīng)用最多的非病毒基因載體。它們一般由帶正電荷的脂類與中性脂類按一定的摩爾比組成。陽離子脂質(zhì)體并不是將DNA包裹在其脂質(zhì)雙分子層中,而是若干陽離子脂質(zhì)囊泡將DNA鏈夾在其中,形成片層狀結(jié)構(gòu)。當(dāng)前66頁，總共104頁。

Ⅱ脂質(zhì)體的組成和結(jié)構(gòu)特點

一脂質(zhì)體的組成脂質(zhì)體是由磷脂、膽固醇等為膜材包合而成。這兩種成分是形成脂質(zhì)體雙分子層的基礎(chǔ)物質(zhì)，具有良好的生物相容性。1．磷脂類磷脂類包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂及合成磷脂等都可以作為脂質(zhì)體的雙分子層物質(zhì)基礎(chǔ)。2．膽固醇膽固醇與磷脂共同構(gòu)成脂質(zhì)體基礎(chǔ)物質(zhì)。當(dāng)前67頁，總共104頁。磷脂結(jié)構(gòu)通式式中：R1、R2是疏水鏈，R由C12～C18，可為飽和烴鏈或不飽和烴鏈；X為親水頭，X不同，則磷脂命名不同當(dāng)前68頁，總共104頁。

天然磷脂：膽堿+磷脂酸→磷脂酰膽堿(PC)，即卵磷脂乙醇胺+磷脂酸→磷脂酰乙醇胺(PE)，即腦磷脂絲氨酸+磷脂酸→磷脂酰絲氨酸(PS)

合成磷脂：二棕櫚酰-α磷脂酰膽堿（DPPC）二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（DMPC）等。當(dāng)前69頁，總共104頁。

當(dāng)前70頁，總共104頁。當(dāng)前71頁，總共104頁。膽固醇結(jié)構(gòu)

當(dāng)前72頁，總共104頁。

磷脂和膽固醇分子排列示意圖

當(dāng)前73頁，總共104頁。磷脂和膽固醇分子排列把含類脂質(zhì)的醇溶液倒入水面時，醇很快地溶解于水，而類脂分子則排列在空氣一水的界面上極性部分在水里，親油的非極性部分則伸向空氣中當(dāng)極性類脂分子被水完全包圍時極性基團面向兩側(cè)的水相，而非極性的烴鏈彼此面對面締合成雙分子層當(dāng)前74頁，總共104頁。脂質(zhì)體雙分子層當(dāng)前75頁，總共104頁。脂質(zhì)體形成示意圖當(dāng)前76頁，總共104頁。當(dāng)前77頁，總共104頁。

脂質(zhì)體與其包封的藥物當(dāng)前78頁，總共104頁。脂質(zhì)體半球剖面圖當(dāng)前79頁，總共104頁。結(jié)構(gòu)特點脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)與由表面活性劑構(gòu)成的膠團不同，后者是由單分子層組成，脂質(zhì)體由雙分子層組成。micelleliposomesbilayer當(dāng)前80頁，總共104頁。膠團與脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)

LiposomesMicelles當(dāng)前81頁，總共104頁。脂質(zhì)體與膠團區(qū)別脂質(zhì)體膠團組成磷脂和膽固醇表面活性劑結(jié)構(gòu)雙分子層單分子層中心區(qū)域水相，可容納親水性藥物疏水區(qū)，可容納疏水性藥物當(dāng)前82頁，總共104頁。二脂質(zhì)體的類型

小單室脂質(zhì)體（SUVs）大單室脂質(zhì)體（LUVs）多室脂質(zhì)體(MLVs)大多孔脂質(zhì)體(MVVs)按結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體當(dāng)前83頁，總共104頁。單室脂質(zhì)體

球徑0.02~0.08μm為小單室脂質(zhì)體(singleunilamellarvesicles,SUV)，0.1~1μm為大單室脂質(zhì)體(largeunilamellarvesicles,LUV)，水溶性藥物的溶液只被一層類脂質(zhì)雙分子層所包封，脂溶性藥物則分散于雙分子層中。凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體懸浮液，絕大部分為單室脂質(zhì)體。當(dāng)前84頁，總共104頁。多室脂質(zhì)體

(multilamellarvesicles,MLV)

球徑1~5μm，有幾層脂質(zhì)雙分子層將包含的藥物(水溶性藥物)的水膜隔開，形成不均勻的聚合體，脂溶性藥物則分散于幾層分子層中。當(dāng)前85頁，總共104頁。大多孔脂質(zhì)體

(Multivesicularvesicles,MVV)球徑約0.13±0.06μm，單層狀，比單室質(zhì)體可多包封10倍的藥物。當(dāng)前86頁，總共104頁。單室和多室脂質(zhì)體示意圖當(dāng)前87頁，總共104頁。脂質(zhì)體電鏡照片當(dāng)前88頁，總共104頁。納米脂質(zhì)體呈藍色乳光

當(dāng)前89頁，總共104頁。二脂質(zhì)體的類型按性能熱敏脂質(zhì)體pH敏感脂質(zhì)