病例報告表的設(shè)計

所有研究者是有三個文件聯(lián)系在一起①試驗方案(Protocol)②病例報告表(CaseReportForm，CRF)③統(tǒng)計分析計劃(StatisticalAnalysisPlan，SAP)所有的參加者都忠實地執(zhí)行這三個文件。當前1頁，總共58頁。病例報告表(CRF)的設(shè)計當前2頁，總共58頁。1.CRF的定義和功能2.CRF的種類3.CRF的設(shè)計原則4.CRF的構(gòu)成要素5.CRF的設(shè)計6.CRF設(shè)計中的注意事項病例報告表

（CaseReportForm，CRF）當前3頁，總共58頁。病例報告表

（CaseReportForm，CRF）CRF的設(shè)計優(yōu)劣及填寫質(zhì)量將直接影響著臨床試驗資料收集的完整性和準確性，甚至導致臨床試驗的失敗。當前4頁，總共58頁。中國2003《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》GCP對CRF的定義是：按照試驗方案所規(guī)定設(shè)計的一種文件，用以記錄每一名研究對象在研究過程中的數(shù)據(jù)。人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)組織（ICH）的GCP對CRF的定義是：CRF是一種印刷的、可視的或者電子版的文件，用于記錄并向申辦者報告每個受試者的所有試驗方案要求的信息。1.CRF的定義和功能當前5頁，總共58頁。1.CRF的定義和功能是臨床研究中收集、記錄和保存數(shù)據(jù)資料的重要載體是研究方案的準確體現(xiàn)方便記錄和計算機整理、分析是研究統(tǒng)計、總結(jié)、報批的重要依據(jù)是今后申辦者和臨床研究人員惟一能夠有權(quán)保留的試驗數(shù)據(jù)資料當前6頁，總共58頁。2.CRF的種類目前使用的CRF主要有兩種：

①書面CRF；

②電子CRF（e-CRF）當前7頁，總共58頁。①書面CRF板式：書式(Booktype)、分冊書式和就診分冊式(Visittype)。書式CRF：按照項目內(nèi)容與時間順序排列，每位受試者一冊；分冊書式CRF：分冊形式多樣，最常用的是按就診時點分冊，每冊CRF完成后，監(jiān)查員即可進行原始資料的核對（SourceDataVerification,SDV），然后回收該冊CRF交付數(shù)據(jù)管理部門；其次是按使用者分冊；按評價時期分冊；按有效性項目、安全性項目、背景資料等項目來分冊。就診分冊式CRF：國外常用，具有獲取數(shù)據(jù)速度快，能夠及時發(fā)現(xiàn)并今早糾正試驗中存在的問題，更有利于數(shù)據(jù)質(zhì)量管理，特別適用于較長期的臨床試驗。但存在印刷成本增加、工作程序復雜化、占用大量存儲空間等問題。當前8頁，總共58頁。①書面CRF就診分冊式CRF書面CRF當前9頁，總共58頁。②e-CRFe-CRF是隨著電子數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)(Electronicdatacapture，EDC)的普及而得到使用。通常人們將e-CRF與EDC相提并論，其實兩者是有區(qū)別的。EDC是為申辦者收集電子的臨床試驗數(shù)據(jù)的一項技術(shù)，而臨床數(shù)據(jù)交換標準協(xié)會（ClinicalDataInterchangeStandardsConsortium，CDISC）對e-CRF的定義為：根據(jù)試驗方案設(shè)計的，可用于稽查的電子記錄，用來記錄試驗方案要求的每位受試者的信息，向申辦者報告；CRF中的數(shù)據(jù)項與他們關(guān)聯(lián)的注釋、注解與簽名形成電子化的鏈接，e-CRF具有一些特殊的要素、電子邏輯檢查及其他特殊功能。當前10頁，總共58頁。隨著國家政策的嚴厲，在臨床研究中使用即時、等級劃分、即時鎖定的多方控制系統(tǒng)或平臺會給申辦者、研究者、統(tǒng)計人以快捷方便的工作便利，實時分享數(shù)據(jù)，中心數(shù)據(jù)錄入的同時CRA就監(jiān)察和提疑問，保證了數(shù)據(jù)的質(zhì)量、縮短了試驗周期。有利于采集海量醫(yī)療信息、分析、總結(jié)臨床數(shù)據(jù)。合同研究組織(ContractResearchOrganization,CRO)是一種學術(shù)性或商業(yè)性的科學機構(gòu)。藥品研究注冊單位的代表-監(jiān)查員（Monitor，也稱臨床研究助理－CRA）②e-CRF當前11頁，總共58頁。當前12頁，總共58頁。當前13頁，總共58頁。3.CRF的設(shè)計原則CRF設(shè)計應(yīng)與方案設(shè)計、數(shù)據(jù)庫設(shè)計大致同步，以便從不同角度審視試驗設(shè)計與數(shù)據(jù)管理，保證方案中有關(guān)數(shù)據(jù)收集內(nèi)容的合理可行，保證收集的數(shù)據(jù)正確地映射到用于統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)庫中。CRF設(shè)計的要求有以下五個方面：

①必須遵循臨床試驗方案

②易于理解、易于填寫

③便于錄入和適于統(tǒng)計分析

④便于存檔與讀取

⑤與方案和數(shù)據(jù)庫保持一致當前14頁，總共58頁。①必須遵循臨床試驗方案臨床試驗方案中所涉及的問題必須體現(xiàn)在CRF中，無關(guān)信息一定不要出現(xiàn)在CRF中。主要內(nèi)容：包括研究對象的特征，診斷、納入、排除標準，干預(yù)措施和對照處理信息以及相關(guān)的結(jié)局指標，研究者也可將患者的知情同意書一并納人CRF中。CRF項目：既不能太多，也不能太少，更不可重復信息或遺漏信息，如“出生日期”和“年齡”，實際上有“年齡”或“出生日期”某個變量即可?！俺錾掌凇睉?yīng)標注公歷日期，提醒研究者不是“陰歷”的出生日期。保護患者隱私：CRF上通常不得出現(xiàn)受試者的姓名，受試者姓名一欄常用拼音首字母縮寫表示，患者的電話、通訊地址等聯(lián)系方式也不能收集，從而影響臨床試驗的隨訪質(zhì)量。當前15頁，總共58頁。②易于理解、易于填寫在CRF設(shè)計時，問題要表達清晰，無歧義，容易理解，易于回答。格式和順序要符合醫(yī)生的診療習慣和臨床試驗流程，以便于研究人員填寫，如觀察指標中涉及望、聞、問、切的項目，則CRF中的條目也應(yīng)按這個順序進行設(shè)計；要考慮不同使用者（研究者、臨床研究協(xié)調(diào)員、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計學家等）的語言、專業(yè)、文化背景，盡可能達到對CRF的理解趨于一致，從而得出可靠、一致的數(shù)據(jù)；必要時擬定一份CRF完成指南使用者參考。盡量避免意義不明確的問題，如“你經(jīng)常頭痛嗎？”應(yīng)將“經(jīng)?！边M行量化，應(yīng)修改為“你通常一周有幾天頭痛？”，便于作答。對于某些難以具體定義程度的指標，可設(shè)計為刻度尺，如受試者癥狀的改善程度、對治療的滿意度等。當前16頁，總共58頁。③便于錄入和適于統(tǒng)計分析CRF的設(shè)計要盡量客觀化、量化和編碼，盡量減少文字描述，以方便數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計分析。在編碼時，需充分考慮到編碼的一貫性、合理性。當前17頁，總共58頁。③便于錄入和適于統(tǒng)計分析當前18頁，總共58頁。③便于錄入和適于統(tǒng)計分析當前19頁，總共58頁。④便于存檔與讀取。在每頁或每一回收單元的封面或書脊上標識便于識別的標識符和分冊名。當前20頁，總共58頁。⑤CRF與方案和數(shù)據(jù)庫保持一致當前21頁，總共58頁。當前22頁，總共58頁。當前23頁，總共58頁。123選擇題賦值12選擇題單位賦值小數(shù)點保留刪除賦值日月年賦值賦值當前24頁，總共58頁。各中心的正常值范圍、測量儀器和方法等。當前25頁，總共58頁。CRF：年月日順序錄入數(shù)據(jù)：日月年順序當前26頁，總共58頁。當前27頁，總共58頁。4.CRF的構(gòu)成要素不同的臨床試驗有各自不同的研究目的，因此各臨床試驗的CRF設(shè)計也會不盡相同。通常情況下，一份CRF可能包括以下內(nèi)容：（10）中止試驗情況（11）受試者在治療過程中的合并用藥情況（12）試驗結(jié)束時的詳細記錄（13）實驗室檢查報告單、化驗單的粘貼欄目（14）臨床試驗單位填寫的部分(應(yīng)有臨床試驗單位蓋章的要求)（15）臨床試驗質(zhì)量控制或質(zhì)量保證人員的簽名（16）臨床試驗監(jiān)查員的簽名。（17）CRF填表人的簽名及填寫日期(確認CRF填寫的完整性)（1）封面（2）填表注意事項（3）臨床試驗流程（4）納人/排除標準（5）人口學特征（6）確定受試對象的項目（7）療效/安全性觀測項目（8）受試者納入研究前的用藥或治療情況（9）與干預(yù)和對照相關(guān)的不良事件/不良反應(yīng)的觀測項目當前28頁，總共58頁。5.CRF的設(shè)計CRF終稿CRFDesignerReviewersCRFDesigner醫(yī)院根據(jù)研究方案起草CRFCRF審閱會議反饋意見CRF修訂定稿、簽章、印刷、派發(fā)當前29頁，總共58頁。CRF設(shè)計和質(zhì)控的執(zhí)行者當前30頁，總共58頁。5.CRF的設(shè)計CRF設(shè)計主要包括：版面布局設(shè)計條目設(shè)計。當前31頁，總共58頁。5.1CRF的版面設(shè)計CRF版面布局設(shè)計：①按照試驗流程排序；②CRF是清晰可辨的。打印的字體應(yīng)足夠大；填寫欄、框的大小適宜，易于填寫與辨認；以編碼格式為選項框時，編碼在選項框附近的位置（一般位于右下角）、大小既便于錄入人員閱讀又不影響填寫人員的判斷等；③數(shù)據(jù)項在頁面上的布局應(yīng)層次分明、賞心悅目。④回答區(qū)域與提問盡可能靠近，以避免填寫時串行，同時兼顧錄入人員的易讀性，如使回答區(qū)域全部在頁面左邊或右邊對齊排列。當前32頁，總共58頁。5.2CRF的條目設(shè)計CRF條目設(shè)計：應(yīng)包括以下10個方面內(nèi)容：（1）數(shù)值變量（2）分類變量（3）隨訪時間點（4）日期/時間變量（5）文本變量（6）合并用藥（7）不良事件（8）嚴重不良事件（9）完成及提前終止試驗表（10）審核記錄或聲明當前33頁，總共58頁。5.2CRF的條目設(shè)計（1）數(shù)值變量數(shù)值變量用于記錄連續(xù)變化的實驗室檢查指標。數(shù)值變量一般都有醫(yī)學參考值范圍，在設(shè)計CRF時，可以根據(jù)醫(yī)學參考值范圍事先確定變量的填寫長度和小數(shù)位數(shù)，以便研究者掌握數(shù)值變量格式及填寫規(guī)則，如體重：口口·口口Kg；身高：□□□·口cm；收縮壓：□□□·口mmHg，這比采用下劃線更能明確該變量的填寫方法。當多中心研究時各中心所用的檢測設(shè)備不同，其數(shù)值變量的單位會不同。因此，在設(shè)計CRF時，可以將多個變量同時列出，供醫(yī)生選擇。CRF的填寫內(nèi)容與原始化驗單中的信息應(yīng)一致。當前34頁，總共58頁。5.2CRF的條目設(shè)計（2）分類變量在設(shè)計CRF時，盡可能將問題的所有備選答案提供給研究者，處理這類問題一般采用分類變量。分類變量一般分為兩類：單選和多選。單選是在所有備選答案中只存在一種可能，多選則表示可有多個選擇項同時成立。單選題只設(shè)計一個變量即可，如“結(jié)直腸癌原發(fā)部位”的設(shè)計：1.升結(jié)腸；2.橫結(jié)腸；3.降結(jié)腸；4.直腸。對于復合問題應(yīng)設(shè)計成多個變量，如“你是否吸煙喝酒?口是，口否”，這個問題往往會讓應(yīng)答者難于回答。因為有的人吸煙但不喝酒，有的人喝酒但不吸煙。因此，應(yīng)將這道題分解為兩道題：“您是否吸煙?口是，口否”和“您是否喝酒？口是，口否”。在每個變量的選項中設(shè)置序號，便于錄人，且與數(shù)據(jù)庫的值一致，如性別：口1.男口2.女”，在數(shù)據(jù)錄入時只需錄入1和2。當前35頁，總共58頁。5.2CRF的條目設(shè)計（3）隨訪時間點

一般有效隨訪日期，一周隨訪日期安排允許7±2天，即5～9天；兩周隨訪日期安排允許14±3天，即11～17天；四周隨訪日期安排允許28±5天，即23～33天；八周隨訪日期安排允許56±7天，即49～63天；每半年隨訪一次，可±1周內(nèi)。這種隨訪時間上允許變動范圍稱為時間窗。當前36頁，總共58頁。5.2CRF的條目設(shè)計（4）日期/時間變量

日期/時間變量在CRF中使用非常頻繁，如記錄受試者的出生日期、訪視日期、發(fā)病時間等。人們一般習慣采用“年/月/日”的格式，但在計算機中主要有“月/日/年”和“日/月/年”兩種格式，因此，在日期變量設(shè)計時，一定要標明日期和時間的書寫格式。當前37頁，總共58頁。5.2CRF的條目設(shè)計（5）文本變量

文本變量一般用于開放型問題，由于文字的統(tǒng)計處理比較困難，而且文字錄人也會給數(shù)據(jù)庫建立帶來很多麻煩，因此，CRF的設(shè)計盡可能減少開放型問題，減少文字書寫，將CRF設(shè)計成結(jié)構(gòu)化或者半結(jié)構(gòu)化的問題。當前38頁，總共58頁。5.2CRF的條目設(shè)計（6）合并用藥

用于判斷有無違反合并用藥的規(guī)定：藥物名稱（通用名）、使用時間、劑量。采用規(guī)范的醫(yī)學術(shù)語標準：統(tǒng)一的醫(yī)學語言系統(tǒng)（UnifiedMedical、LanguageSystem，UMLS）、系統(tǒng)醫(yī)學命名法（SystematizedNomenclatureofHumanandVeteraryMedicinereference,SNOMED）、美國衛(wèi)生信息傳輸標準（HealthLevelSeven,HL-7)和《國際疾病標準分類編碼-10》(InternationalClassificationofDiseases:10threvision,ICD-10)的編碼系統(tǒng)。當前39頁，總共58頁。5.2CRF的條目設(shè)計（7）不良事件需首先填寫不良反應(yīng)：有或無。內(nèi)容包括臨床癥狀、體征、實驗室檢測指標；盡量采用行業(yè)規(guī)范的不良事件評價標準，如美國NCICT3.0；ICH和WHO倡導的主要用于藥品不良反應(yīng)報告的臨床醫(yī)學研究數(shù)據(jù)編碼系統(tǒng)（MedicalDictionaryforRegulatoryActivities，MedDRA）；名稱、起止日期、嚴重程度分級和試驗研究用藥品有無關(guān)系（分為有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)、不能判斷）、處理措施轉(zhuǎn)歸等。當前40頁，總共58頁。5.2CRF的條目設(shè)計（8）嚴重不良事件

嚴重不良事件（Seriousadverseevent，SAE），如有SAE，應(yīng)填寫專門的嚴重不良事件報告表，向管理部門、申辦者、研究負責單位倫理委員會報告并簽名、注明日期。當前41頁，總共58頁。5.2CRF的條目設(shè)計（9）完成及提前終止試驗表

試驗完成情況小結(jié)：受試者研究中途退出的原因，如因不良事件而終止，因并發(fā)其他疾病而終止，違反研究方案終止，失訪和依從性差，受試者主動退出等、退出日期、非選項之外的可在“其他”部分用文字描述清楚。當前42頁，總共58頁。5.2CRF的條目設(shè)計（10）審核記錄或聲明

試驗結(jié)束CRF完成后的審核及簽名。填寫CRF的研究者在每一頁上簽字，但在最后頁應(yīng)由主要研究者（PI）和監(jiān)查員對審核承諾簽名及日期。當前43頁，總共58頁。6.CRF設(shè)計中的注意事項CRF是用于收集完整、準確的臨床數(shù)據(jù)資料，便于研究結(jié)束時進行資料的整理和統(tǒng)計分析。因此，CRF設(shè)計時需注意以下幾點：

（1）CRF設(shè)計應(yīng)與方案設(shè)計和數(shù)據(jù)庫設(shè)計大致同步

（2）所提問題要充分考慮受試者的實際情況

（3）問題的順序應(yīng)符合臨床診療邏輯

（4）盡量避免關(guān)聯(lián)問題：關(guān)聯(lián)問題容易造成漏填或漏錄

（5）設(shè)計的CRF在使用前宜作小樣本的驗證

（6）便于存檔與查找

（7）CRF與電子數(shù)據(jù)庫對應(yīng)當前44頁，總共58頁。6.CRF設(shè)計中的注意事項（1）CRF設(shè)計應(yīng)與方案設(shè)計和數(shù)據(jù)庫設(shè)計大致同步

三者設(shè)計大致同步便以從不同角度審視試驗設(shè)計與數(shù)據(jù)管理，確保方案中數(shù)據(jù)資料的收集是合理的和可行的，收集的數(shù)據(jù)能夠正確地映射到數(shù)據(jù)庫中。因此，CRF設(shè)計時，必須有生物統(tǒng)計學者的參與和配合，充分考慮CRF的數(shù)據(jù)錄人、統(tǒng)計的需要。當前45頁，總共58頁。6.CRF設(shè)計中的注意事項（2）所提問題要充分考慮受試者的實際情況

在臨床試驗中常常需要了解患者的家族史，如“患者是否有家族史？答案只有“是”或“否”兩種情況。由于有些患者不知道是否有家族史，因此，問題選項中應(yīng)設(shè)置“不清楚”。當前46頁，總共58頁。6.CRF設(shè)計中的注意事項（3）問題的順序應(yīng)符合臨床診療邏輯CRF中的各項問題應(yīng)與臨床試驗中的檢查次序保持一致。對于不同隨訪階段所做的檢查，應(yīng)列在不同隨訪日期的頁面上，并且每頁的頁末需要準確填寫日期，便于盲態(tài)審核時對于時間窗的判斷。當前47頁，總共58頁。6.CRF設(shè)計中的注意事項（4）盡量避免關(guān)聯(lián)問題

關(guān)聯(lián)問題容易造成漏填或漏錄。如“受試者曾做過心臟手術(shù)嗎？”（主要問題）如果回答“是”，則請回答下一個問題“做過的手術(shù)名稱？”（從屬問題），通常很少有人對主要問題回答“是”，就會造成填寫人員或者錄入人員的遺漏或漏錄。當前48頁，總共58頁。6.CRF設(shè)計中的注意事項（5）設(shè)計的CRF在使用前宜作小樣本的驗證

以便及時發(fā)現(xiàn)問題，補充修正；還應(yīng)對記錄CRF的研究者和觀察者進行統(tǒng)一培訓。當前49頁，總共58頁。6.CRF設(shè)計中的注意事項（6）便于存檔與查找

CRF應(yīng)設(shè)計自帶復印、一式三聯(lián)（臨床試驗）或兩聯(lián)（耐受性試驗、藥代動力學或生物等效性研究）。若臨床試驗實施中發(fā)現(xiàn)CRF有錯誤、遺漏之處，應(yīng)及時制定修改頁，并通知各中心研究者進行修正、補充，使用無碳復寫紙。

上聯(lián)返回給申辦者保存，中聯(lián)則給數(shù)據(jù)管理人員，底聯(lián)保留在研究基地的。

因此，CRF最好裝訂成活頁，便于隨時進行數(shù)據(jù)管理。對于分次回收的就診分冊式CRF，在每頁或每一回收單元的封面和/或書脊上有便于識別的標識符和分冊名，以便于存檔與查找。當前50頁，總共58頁。6.CRF設(shè)計中的注意事項（7）CRF與電子數(shù)據(jù)庫對應(yīng)當前51頁，總共58頁。6.CRF設(shè)計中的注意事項臨床研究是研究人員