抗血小板藥物的臨床應用進展

關于抗血小板藥物的臨床應用進展第一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一抗血小板治療藥物的演變氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林

1988年FDA批準用于臨床的抗血小板藥物單用療效有限，增加劑量會增加出血危險

第一個噻吩吡啶類

1991年FDA批準嚴重不良反應：中性粒細胞減少、血栓性血小板減少性紫癜1998年FDA批準療效、安全性被廣泛證實*普拉格雷*替格瑞洛第二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一各種抗血小板藥物作用機理第三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一氯吡格雷化合物結(jié)構通用名:硫酸氫氯吡格雷類別:ADP受體拮抗劑分子量=419.91.ClopidogrelPrescribingInformation,US,February2002.第四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一COX(環(huán)氧酶)ADP(二磷酸腺苷)TXA2(血栓素A2)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla(Fibrinogenreceptor)CollagenthrombinTXA2ActivationTXA2氯吡格雷作用位點1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.第五頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一ADP受體激活機理AdaptedfromSaviPetal.BiochemBiophysResCommun2001;283:379–83,andFergusonJJ.ThePhysiologyofNormalPlateletFunction.In:FergusonJJ,ChronosN,HarringtonRA(Eds).AntiplateletTherapyinClinicalPractice.London:MartinDunitz;2000:pp.15–35.ADP/ATPP2Y1P2X1P2Y12Gi2coupledGq蛋白耦聯(lián)Ca2+Ca2+cAMP血小板變形、暫時集聚陽離子內(nèi)流Calciummobilization纖維蛋白原受體激活生成TXA2持續(xù)血小板聚集作用第六頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一氯吡格雷：藥代動力學特性口服吸收率50%85%被脂酶水解滅活15%在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。血漿半衰期為8小時，活性代謝物半衰期為30分鐘4倍劑量，可使活性代謝產(chǎn)物濃度加倍肝硬化病人血藥濃度明顯增高，但活性代謝產(chǎn)物濃度和抗血小板藥效與健康人相似第七頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一氯吡格雷：藥效動力學特性氯吡格雷是一個前體藥(自身沒有活性)活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活口服后2小時逐漸顯效，連續(xù)用藥5天達穩(wěn)態(tài)(抑制5MADP誘導的聚集率50%,出血時間為基線的1.5-2倍)效應具有劑量及時間依耐性,不受血透影響停藥5天血小板聚集功能恢復第八頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一75mg氯吡格雷是動脈粥樣硬化血栓形成的適宜治療劑量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY7DAY28氯吡格雷安慰劑10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060Mean%Inhibition

血小板聚集抑制噻氯吡啶BoneuB,DestelleG(onbehalfofCAPRIEstudygroup).Plateletanti-aggregatingactivityandtoleranceofClopidogrelinatheroscleroticpatients.Thrombo&Haemo.1996;76(6):939-943第九頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一治療中止后5天內(nèi)血小板活性逐漸回到正常水平(n=9)0123456-20-100102030405060Mean%Inhibition(+/-SEM)7氯吡格雷停藥天數(shù)血小板聚集抑制率停藥后無反跳效應！第十頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一300mg負荷量在3小時內(nèi)迅速達到全面抑制血小板聚集功能11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748時間(小時)平均血小板聚集抑制率(%)**p<0.002vsclopidogrel75mg(n=20/組)*****健康受試者第十一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一高負荷劑量氯吡格雷（600mg）可更迅速抑制血小板聚集103名NSTEACS患者隨機接受300,600or900mg氯吡格雷治療600mg負荷劑量在服藥2小時后即達到300mg5小時后的血小板抑制率MontalescotGetal.ABIONstudy.JACC2006;48:931-8血小板聚集抑制率(%)5mmol/LADP504030201000123456*p<0.05vs300mg300mg600mg900mg時間(小時)******第十二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一相對于標準劑量，加倍負荷劑量(600mg)氯吡格雷可顯著降低主要終點事件RRR14％P=0.039加倍劑量氯吡格雷顯著降低30天一級療效終點事件率，RRR達14％MehtaSRetal.LancetPublishedonlineSeptember1,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4一級療效終點:是指30天時首次發(fā)生的心血管（CV）死亡、心梗（MI）、或卒中的聯(lián)合終點事件第十三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一加倍負荷劑量的氯吡格雷顯著降低經(jīng)冠脈造影檢查確診的支架血栓形成冠脈造影檢查確診的支架血栓形成率顯著降低，RRR達46％臨床獲益自給藥后第2天即開始（HR0.49,95%CI0.27–0.89,p=0.018），直至治療30天(HR0.58,95%CI0.37–0.90,p=0.016)RRR46％P=0.0001MehtaSRetal.LancetPublishedonlineSeptember1,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4臨床獲益第二天即顯現(xiàn)第十四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一加倍負荷劑量氯吡格雷治療后，出血風險無顯著升高加倍劑量組的TIMI大出血、致命性出血、顱內(nèi)出血風險無顯著升高CURRENT定義的大出血風險略有升高，但CURRENT定義的嚴重出血風險無升高MehtaSRetal.LancetPublishedonlineSeptember1,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4第十五頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一怎樣看待新型抗血小板藥物？普拉格雷替格瑞洛第十六頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一

噻氯匹定

Ticlopidine

氯吡格雷Clopidogrel普拉格雷

PrasugrelCO2HFNOSHZ普拉格雷活性代謝物R-138727第十七頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一替格瑞洛TicagrelorATP(內(nèi)源性P2Y12抑制劑)第十八頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一ADP受體拮抗劑的肝臟CYP450酶代謝一覽Yousuf,O.&Bhatt,D.L.Nat.Rev.Cardiol.advanceonlinepublication12July2011;doi:10.1038/nrcardio.2011.96氯吡格雷：肝臟CYP450酶兩步代謝（CYP2C19,CYP3A4等）普拉格雷：肝臟CYP450一步代謝替格瑞洛：2/3以原型化合物起效，1/3可經(jīng)肝臟CYP3A4代謝，代謝產(chǎn)物仍有活性第十九頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一幾種抗血小板藥物的主要代謝通路CYP:cytochromeP450;hCE1:humancarboxylesterase;UDPGT:uridine5’-diphospho-glucuronosyltransferaseGiorigiMAetal.ExpertOpin.Pharmacother201110.1517/14656566.2011.55057315%85%90%10%2/31/3第二十頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一肝臟CYP450代謝途徑：氯吡格雷vs.普拉格雷第二十一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一作用于P2Y12的ADP受體拮抗劑ESCthetaskforceforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation.EuropeanHeartJournal2011,doi:10.1093/eurheartj/ehr236第二十二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一平均血小板聚集率(MPA)降低的初始速率比較(AmJCardiol2007;100:331–336)第二十三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一MPA降低的初始速率23%/hr203%/hrP<0.001(AmJCardiol2007;100:331–336)第二十四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一抗血小板藥物起效速度與作用強度抗血小板治療抑制血小板聚集速率新生血小板7-10天為一個成熟周期速率血小板聚集率血小板聚集誘導因子速率每日新增10%藥物起效后，抑制血小板活性與體內(nèi)新生血小板之間應處于動態(tài)平衡，方可發(fā)揮最佳的抗血小板療效/出血風險獲益比；任何一個藥物，如果過快、過強地抑制血小板活性，而體內(nèi)新生的血小板功能未能及時代償，則動態(tài)平衡被打破，從而引發(fā)高出血風險。第二十五頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一當代抗血小板藥物治療的發(fā)展：缺血與出血風險的平衡抗血小板藥物單藥治療雙聯(lián)抗血小板藥物更強的血小板聚集抑制劑Reductionin

IschemicEventsIncreasein

MajorBleedsAdaptedfromGibson,AHA2007第二十六頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一大出血輸血低血壓終止治療ASA/Clop死亡率缺血支架血栓形成炎癥BhattDLetal.InBraunwald:Harrison’sOnline2005.出血風險常與死亡率增高相關第二十七頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一

0510150306090180270360450HR0.81

(0.73-0.90)

P=0.0004PrasugrelClopidogrel天終點事件(%)12.19.9HR1.32

(1.03-1.68)

P=0.03PrasugrelClopidogrel1.82.4138

events35

events普拉格雷:抗血小板療效增強，出血風險明顯升高CV死亡/MI/StrokeTIMI大出血風險

非CABG相關出血NNT=46NNH=167第二十八頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一既往卒中/TIA的患者服用Prasugrel的臨床凈結(jié)果有害*，而年齡≥75歲和體重<60kg的患者無臨床凈獲益*

合計≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲否是0.512有卒中/TIA病史年齡體重危險(%)+54-16-1-16+3-14-13危險比Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36WiviottSDetalNEJM357:2001,2007Prasugrel更優(yōu)氯吡格雷更優(yōu)＜75歲≥75歲＜60kg＜75歲≥75歲≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲合計≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲*全因死亡、MI、卒中和非CABG相關的TIMI嚴重出血的復合終點第二十九頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一安全性研究隊列(N=13,457)出血事件事件率(%)ARD0.6%

HR1.32

P=0.03

NNT=167ARD0.5%

HR1.52

P=0.01

ARD0.2%

P=0.23

ARD0%

P=0.74

ARD0.3%

P=0.002

既往有卒中/TIA病史的患者中發(fā)生腦內(nèi)出血的例數(shù)(N=518)氯吡格雷組0(0)%

Prasugrel組6(2.3)%

(P=0.02)

WiviottSDetalNEJM357:2001,2007氯吡格雷Prasugrel1.80.90.90.10.32.41.41.10.40.3024TIMI大出血危及生命的

出血非致死性出血致死性出血腦內(nèi)出血TIMI大出血危及生命的

出血非致死性出血TIMI大出血危及生命的

出血致死性出血非致死性出血TIMI大出血危及生命的

出血腦內(nèi)出血致死性出血非致死性出血TIMI大出血危及生命的

出血RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%Prasugrel顯著增加出血風險第三十頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一1. AntmanEM.OralpresentationatAHA2007.Availableat:.Accessed17December2008;

2. GRACEdatabases(1999–2007).Dataonfile.TRITON-TIMI38研究將許多出血風險較高的患者排除在外，因此在真實世界，上述高?；颊叩某鲅L險要遠遠大于該研究所觀察到的出血風險年齡≥75或體重<60kg既往卒中/TIA年齡≥75或體重<60kg或既往卒中/TIATRITONGRACE需要更關注出血高危因素的患者第三十一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一替格瑞洛顯著降低ACS患者

心血管事件發(fā)生危險達16%PLATO研究中替格瑞洛組平均用藥時間277天，替格瑞洛顯著降低CV死亡、MI或卒中復合終點發(fā)生危險16%Daysafterrandomisation060120180240300360121110987654321013累積發(fā)生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelor第三十二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期一然而，代價是非CABG相關的

大出血風險明顯升高。。。70K-Mestimatedrate(%peryear)98654321Non-CABG

PLATOmajor

bleeding4.53.8p=0.032.82.2p=0.037.47.9NS5.35.8NSTicagrelorClopidogrelNon-CABG