抗癌藥物研究進展課件

抗癌藥物研究1.

腫瘤（tumor,neoplasm)是一種嚴重威脅人類健康常見病、多發(fā)病，通常稱為癌癥（cancer)。2.

它是細胞水平上的疾病，表現為細胞分化和凋亡受阻、增殖失控。3.

增殖、分化和凋亡是細胞生命活動的基本形式，是由細胞信號轉導來調節(jié)的。信號轉導異常直接影響細胞的增殖、分化和凋亡。認識腫瘤腫瘤的命名一般命名原則：組織來源＋反映該腫瘤性質的后綴（如瘤、癌、肉瘤等）良性腫瘤的命名：纖維瘤（fibroma)、腺瘤（adenoma)惡性腫瘤的命名：癌（carcinoma)、肉瘤(sarcoma)母細胞瘤（blastoma)腫瘤的分類組織來源發(fā)生部位上皮組織皮膚、鼻、食管、宮頸、陰莖腺體、胃、腸間葉組織頭、頸、四肢、皮下組織、骨，子宮、胃、腸、胸、腹神經組織大腦、小腦、頭頸、四肢等處神經淋巴組織淋巴結、血液、骨髓其他卵巢、睪丸腫瘤的分級病理學主要根據惡性腫瘤的分化的程度來區(qū)分Ⅰ級為分化良好，屬低度惡性Ⅱ級為分化中度，屬中度惡性Ⅲ級為分化程度低，屬高度惡性傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物篩選策略針對化合物的篩選體系針對疾病的篩選體系針對疾病發(fā)生機制的篩選體系抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向以細胞信號轉導分子為靶點以新生血管為靶點以端粒酶為靶點反義抗腫瘤藥物的研究促進惡性細胞向成熟細胞分化的研究減少癌細胞脫落、黏附和基底膜降解的研究抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向細胞周期抑制劑的研究細胞凋亡的研究針對癌基因和抑癌基因的研究針對腫瘤細胞耐藥性的研究提高和調節(jié)機體免疫功能的研究腫瘤抗體靶向酶－前藥的治療細胞凋亡APOPTOSIS是在一定的生理性或病理性條件下，細胞按照自身既定程序主動結束生命的死亡形式，有時又稱為程序性細胞死亡（programmedcelldeathPCD)，它同細胞增殖分化一樣是細胞正常生長的一種調節(jié)方式。壞死NECROSIS黑果黃皮ClausenadunnianaLevl.抗癌活性成分的研究閆少羽博士姚新生院士崔承彬長江學者二00一年九月黑果黃皮ClausenadunnianaLevl.的研究黑果黃皮ClausenadunnianaLevl.系蕓香科(Rutaceae)黃皮屬(Clausena)植物，在全球約有30種,分布于熱帶、亞熱帶，在我國有近10種，主要生長在云南、海南、廣西、廣東等省份，資源豐富。黑果黃皮的保肝、降脂、抑菌及抗癌等廣泛的生物活性民間及中草藥書籍均有應用和記載，有關化學成分的報道的很多，主要為生物堿、香豆素和揮發(fā)油。黑果黃皮等中草藥抗癌活性的篩選試驗材料：黑果黃皮，吐煙花，東京楓楊，大血藤等142種中草藥采集地點：云南省猛臘地區(qū)采集時間：1998年9月藥材鑒定：沈陽藥科大學孫啟時教授篩選方法：細胞凋亡誘導模型篩選結果：黑果黃皮，吐煙花，東京楓楊，大血藤等12種有一定誘導tsFT210腫瘤細胞凋亡活性。石油醚層25克

硅膠H減壓柱，石油醚/乙酸乙酯洗脫

97/5----97/71.25克(APO++++)ODS反相柱,乙氰/水(7:3)抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向細胞周期抑制劑的研究細胞凋亡的研究針對癌基因和抑癌基因的研究針對腫瘤細胞耐藥性的研究提高和調節(jié)機體免疫功能的研究腫瘤抗體靶向酶－前藥的治療抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向以細胞信號轉導分子為靶點以新生血管為靶點以端粒酶為靶點反義抗腫瘤藥物的研究促進惡性細胞向成熟細胞分化的研究減少癌細胞脫落、黏附和基底膜降解的研究細胞信號轉導調控劑:INTRACEULARSINGALINGTRANSDUCTIONREGULATORS細胞的活性受外部信號控制，外部信號轉導到細胞內部引起細胞內的一系列反應，這以過程稱為細胞信號轉導。細胞信號轉導調控細胞生長、增殖、分化、凋亡和衰老等細胞重大生命活動。細胞信號轉導異常會導致疾病的發(fā)生，癌變的本質是細胞信號轉導的某些環(huán)節(jié)發(fā)生了病變。以這些病變環(huán)節(jié)為靶點的細胞信號轉導調控劑藥物有望成為高效底毒底抗癌藥物。細胞信號轉導中的藥物靶分子：DRUGTARGETININTRACEULARSINGALINGTRANSDUCTION

蛋白酪氨酸激酶：PROTEINTYROSINEKINASEPTK蛋白激酶C:PROTEINKINASECPKC磷脂酰肌醇激酶：PHOSPHATIDYLINOSITOL-3KINASEPT-3K絲裂原活化蛋白激酶：MITOGENACTIVATEDPROTEINKINASEMAPK細胞信號轉導中的藥物靶分子：DRUGTARGETININTRACEULARSINGALINGTRANSDUCTION法尼基轉移酶：FARNESYLTRANSFERASEFtase細胞周期調控因子:CELLCYCLEREGULATIONFACTOR核轉錄因子NUCLEITRANSCRIPTFACTOR其它與腫瘤治療相關底細胞信號轉導因子蛋白酪氨酸激酶

PTK

蛋白酪氨酸激酶是一組催化蛋白質酪氨酸殘基磷酸化酶，能催化ATP上的磷酸基轉移到許多重要的蛋白質酪氨酸的殘基上，使其殘基磷酸化，從而激活各種底物酶，通過一系列反應影響細胞的生長、增殖和分化。許多腫瘤中都有PTK活性的異常升高，因此PTK抑制劑可以用于腫瘤的治療。PTK活性的受體家族上皮生長因子受體EGFR（epidermalgrowthfactorreceptor)，EGFR高表達的腫瘤細胞侵襲性強、易轉移、療效差、病人預后不佳。胰島素樣生長因子受體IGFR(insulingrowthfactorreceptor),在血液癌細胞中常見該受體的高表達。血小板衍生生長因子受體PDGFR(plateletderivatedgrowthfactorreceptor),在腦組織和血癌細胞中有高表達。PTK活性的受體家族纖維細胞生長因子受體FGFR(fibregrowthfactorreceptor),在血管生成中起重要作用。血管內皮細胞生長因子受體VEGF（vascularendothelialgrowthfactorreceptor)，在新生血管形成中起重要作用。此外還有肝、神經細胞生長因子受體（HGFR、NGFR）

PTK抑制劑多數腫瘤細胞PTK活性異常升高，因此PTK是一個非常重要和有價值的抗腫瘤靶點。抑制PTK活性的物質即PTK抑制劑有望選擇性的作用于癌細胞而成為理想的抗癌藥物。目前PTK抑制劑主要有黃酮類、肉桂酰胺類、苯乙烯類、芪類、吡咄嘧啶類、吡咄并喹啉類。PTK抑制劑THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENTOFTAXOL1964:extractsofthebarkofthePacificYew,TaxusbrevifoliaNutt.(Taxaceae).NORTHCAROLINA1971:DISCOVERYTAXOLDr.MonroeWall,Dr.MansukhWani.1977:NCItookthecourageousdecisiontoinvestinafull-scalepreclinicaldevelopmentoftaxolasananticanceragent.THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENTOFTAXOL1978:FuchsandJohnsonstudiedtaxolactedasanantimitoticagent.1979:Horwitzreportedthatitactedtopromotetheirreversibleassemblyoftubulinintomicrotubules,taxolwasthefirstantimitoticagent.1980s:TaxolenteredPhase?,Phase??trialsTHEHISTORYOFTHEDEVELPOMENTOFTAXOL1989:thefirstreportoftaxolagainstovariancancerwaspublished.1990s:taxolhadsignificantactivityagainstsolidtumors(breast、lung、headandnecksquamouscancer）1990s:futherdevelopmentofthedrugforcommercialusewasassignedtoBristol-MyersSquibbTHEHISTORYOFTHEDEVELPOMENTOFTAXOL1992:taxolwasapprovedfortreatmentofdrugresistantovariancancerbyFDA.1994:taxolwasapprovedfortreatmentofdrugresistantbreastcancerbyFDA.1994:taxolwastotalsynthesisedin40step.Holton,R.A.;Somoza,C.THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENTOFTAXOL1995:taxolwassemisynthesisedfrombaccatinbyHolton,R.A.1998:ithasbecomethebest-sellinganticancerinhistorywithcommercialsalesofwellover1billiondollar.紫杉醇TAXOLPACLITAXEL

巴卡亭BACCATINSCHEME1SEMI-SYNTHESISTAXOLFROMBACCATINSCHEME2SEMI-SYNTHESISTAXOLFROMBACCATINOutlineofearlystepsofTAXOLBiosy