外源化學(xué)物毒性作用的影響因素

外源化學(xué)物毒性作用的影響因素第一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日【內(nèi)容】化學(xué)物因素：化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)，不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性機體因素：物種、個體間遺傳學(xué)差異，基因多態(tài)性，環(huán)境基因組計劃，個體因素對毒性易感性的影響環(huán)境因素：溫度、氣濕、氣壓

第二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物必須以具有生物學(xué)活性的形式到達靶器官、靶細胞，達到有效的劑量、濃度，持續(xù)足夠時間，并與靶分子相互作用，或改變其微環(huán)境，才能夠造成毒性作用。第三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日第四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日了解影響毒作用因素的意義1.在評價化學(xué)物毒性時，可設(shè)法加以控制以避免其干擾，使實驗結(jié)果更準確，重現(xiàn)性更好；2.人類接觸化學(xué)物時，這些因素并不能控制，因此，以動物實驗結(jié)果外推人時，特別在制訂預(yù)防措施時，都應(yīng)予以注意。第五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日化學(xué)結(jié)構(gòu)理化特性不純物含量化學(xué)物的穩(wěn)定性毒物的生物學(xué)活性化學(xué)物因素第六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性：構(gòu)效關(guān)系研究

★影響其毒作用的性質(zhì)

★影響毒作用的大小第七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日1.化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì)苯：麻醉作用、抑制造血機能；甲基苯、二甲基苯：對造血機能抑制作用不明顯；苯胺、硝基苯：形成高鐵血紅蛋白、肝臟毒性。

多環(huán)芳香烴：三環(huán)以下的無致癌活性；五環(huán)的具有明顯致癌活性；七環(huán)以上的母體化合物無致癌活性第八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日2.化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小

a.同系物的碳原子數(shù)碳氫化合物（烷、醇、酮等）：◆當碳原子數(shù)在2~7之間時：隨C數(shù)的增加毒性增加?！舫^一定限度(7~9個)后：隨C數(shù)的增加毒性下降。◆當碳原子數(shù)相同時：直鏈的>支鏈的；成環(huán)的>不成環(huán)的；b.鹵代

常使毒性作用增強。如：肝臟毒性：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl麻醉作用：CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4第九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日c.羥化：芳香族化合物及脂肪烴羥化，毒性增強。d.胺基：伯胺>仲胺>叔胺e.分子飽和度：碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加其毒性增加，如乙烷<乙烯<乙炔的毒性。

f.構(gòu)型：①同分異構(gòu)體：一般對位>鄰位>間位②旋光異構(gòu)體：一般L型>D型第十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日3.化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系?研究化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用的關(guān)系在毒理學(xué)中具有重要意義?通過比較，預(yù)測新化學(xué)物同系物生物活性?推測化學(xué)物的毒作用機理?按照人類要求生產(chǎn)高效低毒的化學(xué)物?結(jié)構(gòu)-活性（SARs）關(guān)系研究，現(xiàn)已成為毒理學(xué)的一個重要分支

第十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日?近年來，對化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用研究日益深入，特點是應(yīng)用多參數(shù)綜合考慮各種理化參數(shù)，以回歸分析方法，找出化學(xué)物結(jié)構(gòu)和生物效應(yīng)之間的定量關(guān)系，稱為定量構(gòu)效關(guān)系法(quantitativestructureactivityrelationship,QSAR)，即用數(shù)學(xué)模型來定量描述化學(xué)物結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的方法。第十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日(二)理化性質(zhì)外源化學(xué)物的理化性質(zhì)?溶解度?電離度?揮發(fā)度?分散度?純度等均與其毒性或毒作用大小有關(guān)第十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日1.溶解度脂/水分配系數(shù)(lipid/waterpartitioncoefficient)：是指化學(xué)物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化學(xué)物在脂相與水相達到平衡時的常數(shù)。一般脂/水分配系數(shù)越大，表明脂溶性高，毒性越大第十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日①毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度較As2O3小3萬倍，其毒性亦小。

②影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。③脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。第十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日2.分散度分散度：是指物質(zhì)被分散的程度。

即顆粒越小分散度越大，反之，顆粒越大分散度越小第十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日?影響進入呼吸道的深度：分散度與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān).

大于10μm顆粒在上呼吸道被阻留5μm以下的顆?？傻竭_呼吸道深部小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁第十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日?影響溶解度：一般來說顆粒越大，越難溶解?影響化學(xué)物活性：顆粒越小即分散度越大，表面積越大，生物活性也越強，如一些金屬煙（鋅煙、銅煙）因其表面活性大，可與呼吸道上皮細胞或細菌等蛋白作用，產(chǎn)生異性蛋白，引起發(fā)燒，而金屬粉塵（鋅塵和銅塵）則無此作用。第十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日3.揮發(fā)性常溫下容易揮發(fā)的化學(xué)物，其易形成較大蒸氣壓，從而易于經(jīng)呼吸道吸收。有些有機溶劑的LD50值相等，即絕對毒性相同，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實際毒性相差較大。第十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日?如苯與苯乙烯的LC50值均為45mg/L，即其絕對毒性相同?但苯容易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1/11，所以苯乙烯在空氣中較難形成高濃度，實際上比苯的危害性則低得多第二十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日相對毒性:將物質(zhì)的揮發(fā)度估計在內(nèi)的毒性稱為相對毒性。相對毒性指數(shù)對有機溶劑來說，更能反映化合物經(jīng)呼吸道吸收的危害程度。第二十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日4.比重在密閉，長期空氣不流通的環(huán)境，如沼氣、礦井、地溝等，化學(xué)物因比重不同而分層，如下水溝H2S中毒事件。第二十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日5.電離度與荷電性化學(xué)物主要以簡單擴散的方式跨膜轉(zhuǎn)運：如pKa值不同化學(xué)物在pH不同的局部環(huán)境中電離程度不同，從而影響跨膜轉(zhuǎn)運荷電性影響空氣化學(xué)物的沉降和在呼吸道的阻留率第二十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日（三）不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性工業(yè)品往往混有溶劑，未參加反應(yīng)的原料、雜質(zhì)、合成副產(chǎn)品等商品中往往還含有賦形劑或添加劑。這些雜質(zhì)有可能影響、加強、甚至改變原化學(xué)物的毒性或毒性效應(yīng)第二十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日例:

除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期對此化合物進行研究時，由于樣本中夾雜有相當量的四氯二苯-對位-二噁英(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)口LD50的400萬分之一。因此，2,4,5-T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是2,4,5-T本身所致。

第二十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日二、機體因素（individualfactors)機體內(nèi)環(huán)境的許多因素都可能影響化學(xué)物的毒作用，主要包括：?物種間遺傳學(xué)差異?個體遺傳學(xué)差異?機體其他因素第二十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日（一）物種間遺傳學(xué)的差異

不同物種（species)、品系(strain)的動物，由于其遺傳因素決定了對外源化學(xué)物代謝轉(zhuǎn)化方式和轉(zhuǎn)化速率存在差異轉(zhuǎn)化方式不同可能因某些物種動物體內(nèi)代謝反應(yīng)類型存在缺陷，從而產(chǎn)生不同的代謝產(chǎn)物，表現(xiàn)出不同的毒作用第二十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日選擇毒性（selectivetoxicity)：是指化學(xué)物在接觸條件完全相同情況下，對某種(些）生物物質(zhì)（livingmatter)的毒性較大，而對另一種（些）生命物質(zhì)的毒性較小的現(xiàn)象。生命物質(zhì)是指不同生物、不同健康狀態(tài)或不同組織器官、細胞、亞細胞等。第二十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日引起選擇毒性的原因：1.代謝途徑差異：包括量的差異和質(zhì)的差異，是造成選擇毒性的主要因素2.細胞結(jié)構(gòu)、功能和生化機制不同：如細菌和霉菌與高等生物細胞不同，細胞內(nèi)壓很高，其細胞外有一層很厚的細胞壁，很多抗生素就是通過改變細胞壁的結(jié)構(gòu)和功能，引起細菌和霉菌的崩解而發(fā)揮抗菌作用第二十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日（二）個體間遺傳學(xué)的差異

同一物種同一品系的不同個體動物，在相同條件下，接觸相同外源化學(xué)物均存在不同的劑量-反應(yīng)關(guān)系，說明實驗動物存在個體差異。?個體差異：是指同一種屬（品系）之內(nèi)，不同個體對外源化學(xué)物的反應(yīng)方面存在的差異。第三十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日第三十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日?高敏感性（hypersesitivity)：是指對一般人不引起毒作用的劑量，對某些人卻發(fā)生極為嚴重的毒性反應(yīng)。?耐受性（tolerance)：是指機體反復(fù)接觸某一化學(xué)物或結(jié)構(gòu)類似物，誘導(dǎo)解毒酶活性升高或抑制活化酶，從而到達靶部位的化學(xué)物或其活性代謝物量減少，即長期接觸某一化學(xué)物的個體（群體）對其毒作用的敏感性逐漸降低的現(xiàn)象。第三十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日決定個體差異的因素：基因多態(tài)性代謝酶多態(tài)性修復(fù)功能差異第三十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日個體易感性差異的決定因素是遺傳因素，表現(xiàn)為基因多態(tài)性?基因多態(tài)性（geneticpolymorphism)：是指一個基因座位最常見的等位基因頻率不超過99％，這個基因即具有多態(tài)性。?在群體中有大于1％的個體存在不同的等位基因形式，其基因產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和活性可能不同第三十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日基因多態(tài)性分類1.單核苷酸多態(tài)性2.小衛(wèi)星DNA重復(fù)序列3.微衛(wèi)星DNA重復(fù)序列第三十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日第三十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日（三）機體其他因素性別年齡營養(yǎng)與健康狀況第三十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日年齡毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強酶活性幼年成年老年第三十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日限量飲食（dietaryrestriction，DR)：是指給予動物應(yīng)有飼料量的60％，但補充足夠量的維生素和礦物質(zhì)DR具有延長壽命和抑癌作用第三十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日三、環(huán)境因素

氣象條件

季節(jié)或晝夜節(jié)律

第四十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日（一）氣象條件1.溫度：

在正常生理情況下，高氣溫使機體皮膚毛細血管擴張、血循環(huán)加快、呼吸加速，從而使經(jīng)皮膚或經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物，吸收速度加快

如：對硫磷經(jīng)皮膚接觸，吸收量隨環(huán)境氣溫升高增加，尤其在30℃以上第四十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日高溫時多汗，隨汗液排出氯化鈉等物質(zhì)增多，胃液分泌減少、胃酸降低，影響化學(xué)物經(jīng)胃腸吸收同時排汗增多，尿量減少，易于造成經(jīng)腎臟隨尿排出的化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)存留時間延長第四十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日2.氣濕：高氣濕，尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環(huán)境，可使經(jīng)皮膚接觸吸收的化學(xué)物吸收速度加快因為高氣濕環(huán)境汗液蒸發(fā)困難，皮膚角質(zhì)層的水合作用加強，脂水分配系數(shù)較低的化學(xué)物也易吸收此外化學(xué)物也易于粘著皮膚表面，延長接觸時間第四十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日3.氣壓

高氣壓與低氣壓環(huán)境條件不同，可以引起外源化學(xué)物的毒性改變

如：在低氣壓(如高原)條件，士的寧的毒性降低，但氨基丙苯毒性增強第四十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日(二)季節(jié)及生物節(jié)律

一般動物（包括人）24小時內(nèi)的生理狀況不完全相同，存在生物節(jié)律外源化學(xué)物的毒性可因每日給藥的時間或給藥的季節(jié)不同而有差異在衛(wèi)生毒理實際工作中，尤其是進行慢性和亞慢性染毒時，每日的染毒時間應(yīng)固定一致，以防止出現(xiàn)時間毒性的影響第四十五頁，共四十九頁，