從kdigo指南看霉酚酸酯治療狼瘡性腎炎

從kdigo指南看霉酚酸酯治療狼瘡性腎炎第1頁/共36頁主要內(nèi)容《KIDGO指南》狼瘡腎炎治療建議的解讀驍悉治療狼瘡腎炎的進(jìn)展重型狼瘡性腎炎的多靶點療法第2頁/共36頁KDIGO(改善全球腎臟病預(yù)后組織)KDIGO最近公布指南：

Ⅲ型狼瘡腎炎，Ⅳ型狼瘡腎炎－－初始治療推薦應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素（1A）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（1B）或者霉酚酸酯（1B）第3頁/共36頁

推薦完成初始治療后應(yīng)使用硫唑嘌呤或霉酚酸酯，同時合并小劑量口服糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于小于10mg/天的潑尼松)進(jìn)行維持緩解治療。（1B）KDIGO(改善全球腎臟病預(yù)后組織)第4頁/共36頁指南總結(jié)了十余年治療增殖性狼瘡腎炎的研究結(jié)果，對新型免疫制劑－－霉酚酸酯(MMF)給予充分肯定，并正式推薦臨床使用。指南解讀

第5頁/共36頁為什么推薦MMF做初始治療？迅速有效抑制重癥狼瘡腎炎免疫介導(dǎo)的炎癥過程，通過與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，就可實現(xiàn)這一目的。有證據(jù)表明，MMF治療Ⅳ型狼瘡腎炎6個月，重復(fù)腎活檢顯示腎小球細(xì)胞浸潤，免疫復(fù)合物沉積，血管袢壞死，袢內(nèi)血栓消失，細(xì)胞性及纖維細(xì)胞性新月體病變顯著減少。指南解讀

第6頁/共36頁為什么推薦MMF做維持治療？由于MMF只對淋巴細(xì)胞選擇性抑制作用的特點，其與CTX相比，副作用發(fā)生率更低，從而可以較長時期應(yīng)用（用于維持治療）2004年NEJM發(fā)表了美國長達(dá)72個月隨訪研究顯示，MMF維持治療無復(fù)發(fā)率明顯高于IVC.指南解讀

第7頁/共36頁發(fā)病與種族、年齡和地域有關(guān)：華人最高盡早確立診斷，取得完全緩解非常重要狼瘡腎炎是中國腎活檢中最常見的繼發(fā)性GN多中心，大樣本，隨機、長程臨床對照研究少LN早期診斷、風(fēng)險預(yù)測、結(jié)局預(yù)警指標(biāo)缺乏狼瘡性腎炎的診治中的一些問題第8頁/共36頁狼瘡性腎炎的治療策略誘導(dǎo)治療保護腎功能減少復(fù)發(fā)維持治療盡快控制炎癥爭取完全緩解治療目標(biāo)減少副作用第9頁/共36頁背景目前的治療現(xiàn)狀：LN仍然影響著狼瘡患者的生存隨著糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒類藥物的使用，狼瘡性腎炎（LN）患者的生存率得到了顯著改善；治療相關(guān)毒性仍是主要問題不是所有的LN患者都能獲得滿意的療效，治療應(yīng)答率待提高10年中，35%患者復(fù)發(fā)，5～20%患者發(fā)展為ESRD腎臟結(jié)局不良的影響因素：非美國裔患者；社會-經(jīng)濟狀態(tài)較差；依從性差；初始腎活檢中發(fā)現(xiàn)慢性病灶；對初始治療反應(yīng)差第10頁/共36頁狼瘡性腎炎的治療原則LN目前治療模式：①對患者給予中-大劑量的激素+細(xì)胞毒類藥物進(jìn)行治療（誘導(dǎo)期3-12個月）；②獲得治療效果；③較長時間（維持期5-10年）的維持期治療完全緩解(CR)評價治療效果的主要指標(biāo)CR定義為：腎功能正常、無蛋白尿、且尿檢驗正常；PR定義為：尿蛋白減少50%以及腎功能保持穩(wěn)定；近期的臨床對照試驗顯示：僅有5%-20%的LN患者在治療6個月后達(dá)到了嚴(yán)格意義上的CR

。治療時間那些獲得緩解且停止治療后未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，比出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者接受免疫抑制治療的時間更長；他們的治療時間為5年第11頁/共36頁

第1～6個月,CTX為0.7～1.0g/m2/月

然后每3月一次,直至LN緩解12個月

同時服用標(biāo)準(zhǔn)療程的Prednisone

10年CRF發(fā)生率<10%狼瘡性腎炎的傳統(tǒng)方案NIH方案第12頁/共36頁*驍悉治療狼瘡腎炎的進(jìn)展第13頁/共36頁驍悉治療狼瘡腎炎的一些臨床研究第14頁/共36頁驍悉治療增殖性狼瘡腎炎的療效增殖性狼瘡腎炎的隨機對照研究21患者Pred+MMF×12months21患者Pred+POCyt×6mo然后

AZA×6mo研究療效和安全性ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156第15頁/共36頁驍悉在增殖性狼瘡腎炎序貫治療的療效ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156ChanTMetal.NEngJMed.2000,343(16):1156第16頁/共36頁與POCY-AZA相比，在誘導(dǎo)和維持階段持續(xù)應(yīng)用驍悉的長期研究ChanTMetal.JAmSocNephrol.2005,16(4):1076ChanTMetal.JAmSocNephrol.2005,16(4):1076第17頁/共36頁誘導(dǎo)期治療驍悉與IVC多中心對照研究對嚴(yán)重活動性狼瘡腎炎誘導(dǎo)期的多中心，隨機對照，非盲法研究試驗設(shè)計為等效性試驗計算的樣本量：每治療組64個患者試驗假設(shè)：與靜脈注射環(huán)磷酰氨相比，驍悉有相似的療效，但安全性更好。GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219第18頁/共36頁驍悉vsIVC:緩解率ITT分析GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219EMetal.NEngJMed.2005,353:2219GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219第19頁/共36頁副作用MMF(83)IVC(75)主要感染16其他感染35上消化道不適2325腹瀉（持續(xù)性）15(3)2(0)淋巴細(xì)胞減少1828月經(jīng)不調(diào)811閉經(jīng)02脫發(fā)

08GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:2219第20頁/共36頁驍悉在狼瘡腎炎誘導(dǎo)期治療：系統(tǒng)回顧和薈萃分析4個隨機對照研究包含比較MMF和CTX的268患者兩者誘導(dǎo)緩解失敗的相對風(fēng)險是：MMFvsCyt0.7(p=0.005);兩者導(dǎo)致死亡或終末期腎病的相對危險度：MMFvsCyt.44(p=0.02).除了白細(xì)胞減少，閉經(jīng)更多發(fā)生在CTX患者外，兩組的不良事件類似結(jié)論:與CTX相比，驍悉在誘導(dǎo)期減少治療失敗，并減少死亡和終末期腎病的發(fā)生。對于伴有或不伴有嚴(yán)重腎功能損害的狼瘡腎炎患者，推薦驍悉作為第一線治療。WalshMetal.CJASN.2007,2(5):968第21頁/共36頁MMF用于治療對CTX不敏感的狼瘡腎炎我院2005－2011年期間，有12例型IV狼瘡腎炎使用NIH方案（大劑量CTX誘導(dǎo)治療）6個月，未能取得緩解。改用驍悉治療6個月（2g/天），5例完全緩解（41.8%），部分緩解3例（25%），總緩解率66.8%。第22頁/共36頁重型狼瘡性腎炎的多靶點療法第23頁/共36頁多靶點治療的優(yōu)越性應(yīng)用驍悉或傳統(tǒng)方法對V+IV，V+III和V型的效果不理想每種藥物的劑量減少，副作用降低多靶點作用，效果提高有協(xié)同作用（MMF+FKFK濃度提高）第24頁/共36頁*IV型狼瘡性腎炎*V+IV型狼瘡性腎炎*V+III型狼瘡性腎炎*部份III型狼瘡性腎炎重型狼瘡性腎炎的種類第25頁/共36頁n=1352,Nanjing,2006第26頁/共36頁治療方案FK506+MMF組

FK506:4mg/d(血藥濃度:5-7ng/ml)

MMF:1.0g/d(AUC:20-40mg.hr/L)

Steroid:IV.MP.0.5g/d×3;Pred.0.6mg/kg/d×4wks;

逐漸減量到10mg/dJAmSocNephrol.2008Jul2第27頁/共36頁治療方案IVCY:0.75g/m2/mo×6-9Steroid:IV.MP.0.5g/d×3;Pred.0.6mg/kg/d×4wks;

逐漸減量到10mg/dIVCY組(對照)JAmSocNephrol.2008Jul2第28頁/共36頁***,P<0.05vs多靶點治療V+IV的完全緩解率(6mand9m）

JAmSocNephrol.2008Jul2第29頁/共36頁4(20.0%)1(5.0%)月經(jīng)不調(diào)4(20.0%)1(5.0%)脫發(fā)1(5.0%)1(5.0%)尿道感染1(5.0%)1(5.0%)帶狀皰疹或水痘1(5.0%)1(5.0%)肺炎4(20.0%)1(5.0%)上呼吸道感染0(0%)1(5.0%)高血糖0(0%)3(15.0%)新發(fā)高血壓4(20.0%)2(10.0%)白細(xì)胞減少0(0%)0(0%)短暫的Scr升高2(10.0%)1(5.0%)短暫的GPT/GOT升高7(35.0%)2(10.0%)胃腸道癥狀CTX(n=20)Multi-target(n=20)

不良事件

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對V+III狼瘡腎炎的治療效果第31頁/共36頁完全緩解率兩組治療6和9個月的完全緩解率第32頁/共36頁小結(jié)

驍悉治療增殖性狼瘡腎炎的治療已經(jīng)取得了明顯的效果，得到了KDIGO的肯定。對重癥狼瘡腎炎多靶點治療的研究正在進(jìn)一步深入，近期效果已經(jīng)取得了可喜的成果。第33頁/共36頁ThankYou!第34頁/共36頁幸存患者與死亡患者多個變量存在差異

死亡患者

（n=166）幸存患者

（n=1790）比值比

（OR）SLE病情活動指數(shù)SLE