乳果糖與腸道內(nèi)環(huán)境

關(guān)于乳果糖與腸道內(nèi)環(huán)境第一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日提綱腸道微生態(tài)及其功能乳果糖及腸道微生態(tài)乳果糖對消化系疾病的治療作用第二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日絨毛隱窩DendriticcellPeyer’splaquePanethcellsBTM腸道功能1.輸入:探測&取樣2.處理:

分泌和運(yùn)動信號傳遞（體液和神經(jīng)通路，細(xì)胞-對-細(xì)胞的“交流”）3.結(jié)局:吸收營養(yǎng)物質(zhì)局部和系統(tǒng)的免疫第三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日腸道微生物區(qū)微生物群聚集在腸道粘膜表面和腸腔腸道細(xì)菌包括永久定殖在腸道的自然菌群，和各種不同的暫時性穿過腸道的細(xì)菌自然菌群主要在出生時和生命的第一年內(nèi)獲得，而暫時性細(xì)菌可持續(xù)從外界環(huán)境中攝入獲得Falketal,MicrobiolMolBiolRev1998第四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日腸道微生物區(qū)的主要功能代謝機(jī)能:發(fā)酵不能消化的食物殘渣和內(nèi)源性粘液；

獲得能量，產(chǎn)生維生素K，吸收離子防御機(jī)能:抵抗致病原的侵襲（屏障效應(yīng)）營養(yǎng)機(jī)能:控制上皮細(xì)胞的增生和分化；免疫系統(tǒng)的發(fā)育和內(nèi)穩(wěn)態(tài)Guarner&Malagelada,Lancet2003第五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日腸道正常菌群的分布腸道表面生物層深層：雙歧桿菌、厭氧乳桿菌中層：類桿菌、消化鏈球菌表層：大腸桿菌、腸球菌胃腸道菌量上端空腸往下腸菌逐漸增多，末端回腸接近大腸結(jié)腸內(nèi)每克大便含1011個厭氧菌，占干重1/3雙歧桿菌最多，其次為類桿菌、大腸桿菌、腸球菌等第六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日腸道菌群與人體的關(guān)系共生性菌群指專性厭氧菌，對宿主有益而無害主要為類桿菌、優(yōu)桿菌、消化球菌和雙歧桿菌等致病性菌群對宿主有害無益，具有致病作用中間性菌群介于共生性與致病性之間，有明顯的生理作用，亦有潛在的致病作用第七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日腸道正常菌群的功能抗胃腸道炎癥營養(yǎng)吸收功能穩(wěn)定血脂改善乳糖耐受抗腫瘤影響參與胃腸道免疫第八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日微生物區(qū)作為一個代謝器官遠(yuǎn)端結(jié)腸低底物可利用性蛋白質(zhì)水解中性pH緩慢的細(xì)菌生長近端結(jié)腸高濃度的底物糖水解酸性pH(5－6)快速的細(xì)菌生長第九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日粘膜腸腔微生物區(qū)作為免疫系統(tǒng)第十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日小腸表面積:200m2具有80%

的免疫功能400余種的細(xì)菌種類1014

總細(xì)菌量

(1/2kg)200m2第十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日M細(xì)胞PRRs抗原MHCIITCRCD4協(xié)同刺激分子腸腔粘膜樹突狀細(xì)胞原生態(tài)的淋巴細(xì)胞抗原呈示細(xì)胞第十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日TregTh1Th2抵抗致病原:炎癥組織損害

功能喪失耐受與共生物的共存:維護(hù)保持組織結(jié)構(gòu)&功能第十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日人類腸道菌群的組成Salminenetal,BrJNutr1998乳酸桿菌葡萄球菌

硫酸鹽還原劑&梭桿菌韋榮球菌真細(xì)菌屬

擬桿菌

腸桿菌梭狀芽胞桿菌消化鏈球菌&瘤胃球菌雙歧桿菌有害的致病效應(yīng)健康促進(jìn)效應(yīng)可導(dǎo)致:

細(xì)菌易位

腐敗

毒素的產(chǎn)生

致癌原的產(chǎn)生可導(dǎo)致:

低產(chǎn)氣

短鏈脂肪酸

免疫刺激

抗腫瘤活性1011cfu/g104cfu/g第十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日乳酸桿菌和雙歧桿菌是安全的

與乳酸桿菌有關(guān)的感染情況，僅見于很少的文獻(xiàn)報道，其大多數(shù)是口腔共生的乳酸桿菌

迄今未見有雙歧桿菌導(dǎo)致人類疾病的報道Borrielloetal,Safetyofprobioticsthatcontainlactobacilliorbifidobacteria.ClinInfectDis2003第十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日與腸道菌群功能失調(diào)有關(guān)的病理狀態(tài)感染性腹瀉，抗生素相關(guān)性腹瀉

功能性疾患：便秘，IBS？

細(xì)菌易位：憩室炎，敗血癥，休克， 多系統(tǒng)器官衰竭

肝性腦病

炎癥性腸病

結(jié)腸癌

其他疾患：特異性變態(tài)反應(yīng)，自身免疫性疾??？第十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日胃腸道微生態(tài)失調(diào)胃腸道在外環(huán)境的影響下，菌與菌、菌與宿主的關(guān)系由生理性組合轉(zhuǎn)為病理性組合的異常狀態(tài)第十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日菌群失調(diào)癥菌群比例失調(diào)需氧菌與厭氧菌：需氧菌增多耐藥菌與敏感菌：耐藥菌多，發(fā)生院內(nèi)感染原籍菌與外籍菌：外籍菌多，嚴(yán)重失調(diào)，二重感染菌群數(shù)量失調(diào)I度：暫時性，去除原因恢復(fù)，如短暫服抗生素II度：慢性，難自然恢復(fù)，如慢性痢疾、IBS、III度：菌群交替、二重感染，外籍菌占優(yōu)勢，嚴(yán)重定位轉(zhuǎn)移：菌群寄生部位失調(diào)大腸桿菌膽道感染、外層菌取代內(nèi)層菌而致腸炎第十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日菌群失調(diào)癥的病因宿主患病急、慢性疾?。郝愿尾?、胃腸炎癥、胃酸缺乏癥、消化道癌癥、胃腸手術(shù)等菌群變化：雙歧桿菌、乳桿菌減少，類桿菌、梭菌、大腸桿菌、腸球菌、變形桿菌增多醫(yī)療措施廣譜抗生素：敏感菌減少，耐藥菌增多外科手術(shù)：胃腸切除術(shù)、盲袢綜合征免疫抑制：激素、免疫抑制劑、放射治療環(huán)境改變水土不服：調(diào)防、支邊、勘探、旅游第十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日感染性疾病和免疫性疾患的發(fā)病率趨勢呈相反關(guān)系BachJF,NEngJMed2002第二十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日微生態(tài)制劑益生菌（probiotics）益生元（prebiotics）合生元（synbiotics）第二十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日益生菌有益的生理作用來源于人類應(yīng)用安全在酸和膽汁中穩(wěn)定能粘附于腸粘膜，并可定植能產(chǎn)生抗微生物的物質(zhì)通過現(xiàn)代加工能存活第二十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日常用的益生菌乳酸菌乳酸桿菌雙歧桿菌腸球菌第二十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日益生元是一類非消化性物質(zhì)，可被腸道正常細(xì)菌所利用，能選擇性地刺激結(jié)腸內(nèi)有益細(xì)菌的生長，改善腸道功能果糖、乳果糖、異麥牙糖、低聚糖類Gibson&Roberfroid,JNutr1995第二十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日合生元益生菌和益生元的混合物第二十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日乳果糖第二十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日第二十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日preBIOTICS(FOOD)ONLYFEEDS(BENEFICIALFLORA)proBIOTICS乳果糖雙歧桿菌糖分解菌第二十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日

乳清（乳糖） 乳果糖乳酪天然來源 合成過程 生理作用杜密克牛奶杜密克?

：來源第二十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日1、小腸中不存在分解乳果糖的酶，因此杜密克可完整到達(dá)大腸2、杜密克被腸道細(xì)菌分解為乳酸和醋酸等，使腸道pH值降低。3、杜密克通過增加腸道滲透壓而軟化大便、降低腸道pH值從而加快腸蠕動，故具有自然導(dǎo)瀉作用。滲透壓增加4倍pH7.0pH4.8

杜密克杜密克?：作用過程第三十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日乳果糖可以促進(jìn)雙歧桿菌和乳酸桿菌的增殖（糖分解菌），減少梭狀芽孢桿菌和擬桿菌的數(shù)量（蛋白分解菌）乳果糖對腸道微生態(tài)的作用Ballongueetal,ScandJGastroenterol1997Murawakietal,HepatolRes2000Bouhniketal,AlimentPharmacolTher2004第三十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日乳果糖對腸道微生態(tài)的作用

增加糞便中的雙歧桿菌(1,2,3)，和乳酸桿菌(1)

降低擬桿菌、梭狀芽胞桿菌和腸桿菌的數(shù)量

(1,2).

增加短鏈脂肪酸SCFA(1,3)

減少糞便中促致癌酶類的活性

(1,3).Ballongueetal,ScandJGastroenterol1997Murawakietal,HepatolRes2000Bouhniketal,AlimentPharmacolTher2004第三十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日乳果糖對胃腸道的益處代謝機(jī)能鈣吸收(VandenHeuveletal,JBoneMinerRes1999)治療便秘(Schumann,EurJClinNutr2004)治療肝性腦病(Blei,AmJGastroenterol2001)在體重過超重者中，調(diào)節(jié)脂肪代謝

(Ferchaud-Rochier,AmJPhysiol2005)保護(hù)機(jī)能

GI感染(Schumann,EurJClinNutr2004)憩室炎(Smits,BritJClinPractice,1990)由于細(xì)菌易位導(dǎo)致的系統(tǒng)性感染(Bengmark,BestPractResClinGastroenterol2003)營養(yǎng)機(jī)能

特異性變態(tài)反應(yīng)(preliminarystudybyIsolauri’sgroup)炎癥性腸病(Madsenetal,Gastroenterology1999)結(jié)腸癌(Rowlandetal,NutrCancer1996)第三十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日乳果糖對腸道微生態(tài)的作用

增加短鏈脂肪酸SCFA(1,2)短鏈脂肪酸SCFA可以調(diào)節(jié)結(jié)腸蠕動，增加腸道營養(yǎng)物質(zhì)（3）

減少糞便中促致癌酶類的活性

(1,2)Ballongueetal,ScandJGastroenterol1997Bouhniketal,AlimentPharmacolTher2004CherbutC,FerreJP,CorpetDE,RuchebuschY,Delort-LavalJ.Alterationsofintestinalmicroflorabyantibiotics.Effectsonfecalexcretion,transittime,andcolonicmotilityinrats.DigDisSci1991;36:1729-34第三十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日乳果糖治療便秘：滲透壓效應(yīng)vs益生元效應(yīng)？Holtugetal,ScandJGastroenterol1992第三十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日乳果糖治療便秘:滲透壓效應(yīng)vs益生元效應(yīng)Florentetal,JClinInvest19858subjects40glactulose/day第三十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日乳果糖治療便秘：增加了短鏈脂肪酸SCFA的產(chǎn)量

Florentetal,JClinInvest1985Day8Day1第三十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日乳果糖治療便秘:減少腸道產(chǎn)氣Florentetal,JClinInvest1985Day1(whitecolumns)Day8(hatchedcolumns)第三十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日P=0.001P=0.018杜密克?改善排便頻率和糞便性狀明顯優(yōu)于纖維素1P=0.017***每周平均排便次數(shù)前瞻性、隨機(jī)、交叉試驗，39例慢性便秘患者隨機(jī)接受纖維素或杜密克治療4周*糞便性狀：0分無排便－5分糞便松散；**患者改善評分：0分根本無效-10分最佳1QuahHM,etal.Prospectiverandomizedcrossovertrialcomparingfibrewithlactuloseinthetreatmentofidiopathicchronicconstipation.TechColoproctol.2006;10:111-4.前瞻性、隨機(jī)、交叉試驗：杜密克組：10mlb.i.d.,酌情增減，最大劑量30mlb.i.d.纖維素(Fybogel)組：3.5gq.d.,酌情增減，最大劑量7gq.d.第三十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日相比纖維素，患者更傾向于選用杜密克?治療1杜密克的不良反應(yīng)發(fā)生率與纖維素相似，均具有良好的耐受性“相當(dāng)一部分慢性便秘患者采用纖維素治療無效…滲透性瀉劑如乳果糖應(yīng)當(dāng)考慮作為初始治療方案。研究顯示乳果糖的療效優(yōu)于纖維素?！?QuahHM,etal.Prospectiverandomizedcrossovertrialcomparingfibrewithlactuloseinthetreatmentofidiopathicchronicconstipation.TechColoproctol.2006;10:111-4.第四十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日P=0.001乳果糖組vs安慰劑組聚乙二醇組vs安慰劑組P=0.001杜密克組vs聚乙二醇組杜密克?改善排便起效時間略快于聚乙二醇 且能顯著縮短住院時間起效時間（小時）Laxationofcriticallyillpatientswithlactuloseorpolyethyleneglycol:atwo-centerrandomized,double-blind,placebo-controlledtrial1vanderSpoel，etal.

CriticalCareMedicine(2007),35(12),2726-2731

隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照，兩個中心試驗杜密克組：110例；聚乙二醇組：95例安慰劑組：103例住院時間（小時）第四十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日糞便中雙歧桿菌的平均計數(shù)（logCFU/gwetweight）P=0.04結(jié)論：杜密克可以顯著改善腸道菌群的作用Source:AlimentPharmacolTher2004:19:889-899隨機(jī)、多中心、對照研究：n=65杜密克組（n=33）;PEG組（n=32）導(dǎo)入期1周-治療期1周20g/天-劑量調(diào)整期1周10-30g/天-劑量維持期2周10-30g/天杜密克?與聚乙二醇比較：對腸道菌群的調(diào)整作用第四十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日隨機(jī)、雙盲、交叉研究：n=10，健康自愿者杜密克組：10gbid;PEG組：10gbid治療期：5天結(jié)論：杜密克與聚乙二醇相比，可有效提高健康者在升結(jié)腸的傳送速度可能的機(jī)理是：杜密克能夠調(diào)整腸道菌群、調(diào)節(jié)腸道節(jié)律JouetP,etal.EffectsoftherapeuticdosesoflactulosesvspolyethyleneglycolonisotopiccolonictransitAlimentPharmacolTher2008:27(10):988-993杜密克?比聚乙二醇在結(jié)腸內(nèi)傳送速度更快杜密克組聚乙二醇組Day5(n%)Day5(n%)P值標(biāo)記物傳出百分比50±18%51±18%<0.05第四十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日根據(jù)薈萃分析研究表明：乳果糖（杜密克）是A級推薦的治療慢性便秘（包括增加排便次數(shù)和改善大便性狀）的藥物！SystemicReviewonthemanagementofChronicConstipationinNorthAmerica TheAmericanJournalofGastroenterologyVolume100,NumberS1,2005慢性便秘診治的全面回顧-北美第四十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日便秘與結(jié)腸癌Cummingsetal,Gastroenterology1992第四十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日杜密克?-對結(jié)腸癌的抑制作用據(jù)推測：次級膽酸，如去氧膽酸可能引發(fā)結(jié)腸癌。杜密克可降低結(jié)腸中的pH值，當(dāng)pH<6時，對pH敏感的7--脫羥酶被抑制，進(jìn)而膽酸在結(jié)腸中的循環(huán)中斷，結(jié)果是次級膽酸也隨之減少**VanBergeHenegouwenGP.,etal.Effectoflongtermlactuloseingestiononsecondarybilesaltmetabolisminman:potentialprotectiveeffectoflactuloseincoloniccarcinogenesis.Gut1987;28:675-680.第四十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日杜密克?-對結(jié)腸癌的抑制作用對腺瘤切除后的病人以復(fù)發(fā)率為終點觀察，分三組用不同藥物治療達(dá)5年：乳果糖組、抗氧化的維生素(A、C、E)組和安慰劑組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與安慰劑對比，兩個藥物治療組的治療效果理想且據(jù)有統(tǒng)計學(xué)意義*。*RoncucciL.,DiDonatoP.etal.AntioxidantvitaminsorLactuloseforthepreventionoftherecurrenceofcolorectaladenomas.Dis.Colon.Rectum.1993;36:227-234第四十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日Reference:Conclusion:乳果糖可以提高絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女的鈣質(zhì)吸收第四十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日p<0,01%deabsorcióndecalcioCa2+EllenG.H.M.VanDenHeuveletal.LactulosestimulatesCalciumabsorptioninpostmenopausalwomenJournalofBoneAndMineralResearch1999；14：1211-1216乳果糖可以提高絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女的鈣質(zhì)吸收隨機(jī)、雙盲、交叉試驗，12例絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女入錄安慰劑組、乳果糖低劑量組（5g）、乳果糖高劑量組（10g）結(jié)論：乳果糖能夠提高鈣質(zhì)吸收，且呈劑量正相關(guān)第四十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日乳果糖是安全的乳果糖耐受性好且安全它已被應(yīng)用于嬰兒、兒童、成人和老人有幾乎50年的歷史Schumann,EurJNutr2002;41suppl1:17-25第五十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日＊＊＊*p<0.05(mg/dl)GenoveseS,RiccardiG,RivelleseAA.Lactuloseimprovesbloodglucoseresponsetoanoralglucosetestinnon-insulindependentdiabeticpatients.DNM1993;5(4):295-297杜密克?-不會影響糖尿病患者的血糖第五十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期日杜密克組治療孕婦便秘，與安慰劑組相比，均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件兩組新生兒生命體征和體格檢查均正常兩組新生兒情況身高、體重及APGAR評分相似杜密克?-安全性朱鐘治等，乳果糖治療妊娠期婦女便秘的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照多中心臨床研究

《中華消化雜志》２００６年１０月第２６卷第１０期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心研究杜密克治療妊娠期婦女便秘杜密克組：31例 安慰劑組32例第五十二頁，共五十九頁，