趙明輝狼瘡腎炎的研究和治療進(jìn)展

內(nèi)容狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)理的探索狼瘡腎炎治療的進(jìn)展當(dāng)前1頁，總共34頁。狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制腎小球免疫復(fù)合物沉積的機(jī)理ANA及其免疫復(fù)合物其它致病性的自身抗體？靶抗原？補(bǔ)體及補(bǔ)體相關(guān)蛋白新病理類型的意義InnateimmunityAcquiredimmunity當(dāng)前2頁，總共34頁。狼瘡腎炎的自身抗體多種自身抗體抗DNA抗體起主導(dǎo)作用循環(huán)免疫復(fù)合物原位免疫復(fù)合物臨床現(xiàn)象部分狼瘡腎炎抗DNA抗體陰性抗DNA抗體陽性不一定有腎損害問題：是否存在針對腎小球固有細(xì)胞的自身抗體？當(dāng)前3頁，總共34頁。98%狼瘡腎炎患者血清存在抗HMC抗體靶抗原存在于HMC細(xì)胞膜上結(jié)合為抗原抗體反應(yīng)與抗DNA抗體的關(guān)系？Duetal.JClinImmunol2005;25(3):279-285Chenetal.RenalFailure

2005;27:507-513當(dāng)前4頁，總共34頁?？笵NA抗體及去除抗DNA抗體的血清偶聯(lián)DNA的親和層析柱LN患者血清去除抗DNA抗體的血清Duetal.JClinImmunol2006;26(2):138-44親和層析的抗DNA抗體當(dāng)前5頁，總共34頁。識別多種靶抗原靶抗原存在于細(xì)胞膜上結(jié)合不需要DNA介導(dǎo)（DNA酶處理）Duetal.JClinImmunol2006;26(2):138-44狼瘡腎炎患者血清中存在針對HMC的自身抗體當(dāng)前6頁，總共34頁?？笵NA抗體及去除抗DNA抗體的血清偶聯(lián)DNA的親和層析柱LN患者血清去除抗DNA抗體的血清Duetal.JClinImmunol2006;26(2):138-44親和層析的抗DNA抗體當(dāng)前7頁，總共34頁?？笵NA抗體可識別HMC靶抗原仍位于細(xì)胞膜抗原抗體反應(yīng)與DNA無關(guān)抗DNA抗體與HMC的蛋白存在交叉反應(yīng)？DuH,etal.ClinExpImmunol2006;145:21–27當(dāng)前8頁，總共34頁。狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制腎小球免疫復(fù)合物沉積的機(jī)理ANA及其免疫復(fù)合物其它致病性的自身抗體？靶抗原？補(bǔ)體及補(bǔ)體相關(guān)蛋白新病理類型的意義InnateimmunityAcquiredimmunity當(dāng)前9頁，總共34頁。SLE：補(bǔ)體及補(bǔ)體相關(guān)蛋白FactorH（-）（-）當(dāng)前10頁，總共34頁。C1q&CRP：acutephaseproteinsZhangJ,etal.PlosPathog2009;5(1):e1000282.Apoptoticcells?當(dāng)前11頁，總共34頁。IgG型抗C1q抗體與狼瘡腎炎相關(guān)SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%），p<0.005LN-IV：71.95%正常對照：3/63（4.8%）p<0.001IgG型抗C1q抗體與病情活動(dòng)相關(guān)IgG2最為突出抗原結(jié)合位點(diǎn)？FangQY,etal.NephrolDialTransplant2009;24:172–8當(dāng)前12頁，總共34頁。狼瘡腎炎抗C1q抗體的抗原決定簇？C1q整個(gè)分子：(+)C1q頭狀區(qū)頭狀區(qū)整體頭狀區(qū)A、B、CC1q膠原區(qū)：(+)TanY&ZhouW,etal.MolImmunol

2009;46:2178–82

抗C1q抗體可能并不影響C1q與CRP的結(jié)合Anti-C1q當(dāng)前13頁，總共34頁?？筸CRP抗體陽性與狼瘡腎炎相關(guān)LN：57/96(59.4%)SLE：20/49(40.8%)p=0.034抗mCRP抗體與狼瘡活動(dòng)相關(guān)SLEDAIARF抗mCRP抗體與腎間質(zhì)小管疾病相關(guān)TanY,etalHumanImmunol2008;69:840-4抗體是否與TINU相關(guān)？抗體是否影響mCRP與其他蛋白的結(jié)合？抗體的抗原決定簇？當(dāng)前14頁，總共34頁。狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制腎小球免疫復(fù)合物沉積的機(jī)理ANA及其免疫復(fù)合物其它致病性的自身抗體？靶抗原？補(bǔ)體及補(bǔ)體相關(guān)蛋白新病理類型的意義IV-GvsIV-S血栓性微血管病(TMA)新月體形成InnateimmunityAcquiredimmunity當(dāng)前15頁，總共34頁。ISN/RPS（2003年）IMinimalmesangiallupusnephritisIIMesangialproliferativelupusnephritisIIIFocallupusnephritis(activeorscleroticlesions)IVDiffusesegmental(IV-S)orglobal(IV-G)lupusnephritisVMembranouslupusnephritisVIAdvancedsclerosingglomerulonephritisWeeningetal.JAmSocNephrol2004;15:241-250當(dāng)前16頁，總共34頁。IV-GvsIV-SIV-SIV-GPvalueNumberofpatients20152Hemoglobin(mean±SD)(g/L)104.6±21.7692.76±21.810.024Urineprotein(g/24hours)3.215,2-125.35,3-210.003Serumcreatinine(mean±SD)(mg/dL)1.0±0.272.07±2.050.021Creatinineclearancerate(mean±SD)(ml/min)81.29±19.7456.12±34.150.002NumberofpositiveANA(%)20(100%)100(100%)1.0Numberofanti-cardiolipinantibody(%)5/15(33.3%)8/98(8.2%)0.014C3(mean±SD)(g/L)0.46±0.190.38±0.160.045ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008Fibrinoidnecrosis

5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AIscore(mean±SD)

8.75±2.73

10.93±3.36

0.006

Endocapillaryhypercellualrity(mean±SD)

2.35±0.59

2.92±0.34

<0.001

Interstitialinflammation(mean±SD)

1.05±0.22

1.51±0.78

0.01

Scrdoublingat5-yearfollowup1/1929/1520.149YuF,etal.LupusInpress當(dāng)前17頁，總共34頁。TMAinLNYuF,etal.NephrolDialTransplant2009Aug23,EpubLN+TTP-HUSLN-IV-GPvalueNoofpatients755HGB(g/L)75.6±22.495.6±21.60.022Thrombocytopenia7(100%)8(14.5%)<0.001PLT(x109/L)64.7±23.0161.9±72.20.001AKI(%)6(85.8)6(10.9)<0.001AP(%)1(14.3)9(16.4)1.0SLEDAI21.4±7.117.5±5.20.087ADAMTS-13activity40.7±7.34%81%±13%（n）<0.001IgGADAMTS-13Ab6/70/50(n)AECA6/70/50(n)AIscore11.7±3.110.9±2.80.494CIscore4.86±2.542.71±1.760.005當(dāng)前18頁，總共34頁。Yuetal.KidneyInt

2009;76:307-317CrGNNon-CrGN(IV)PvalueNo.ofpatients33119AKI(%)33(100)32(26.9)<0.001Hemoglobin(g/L)84.61±19.4695.03±21.970.015ANCA11(30.3%)

3(2.5%)

<0.001AIscore13.48±3.0910.22±3.09<0.001CIscore4.85±2.172.86±1.77<0.001IF-IgA1.52±1.061.95±0.870.017IF-IgM1.27±0.981.66±0.950.039IF-C1q1.76±0.972.2±0.830.01Treatmentfailure9(27.3%)7(5.9%)<0.001RelapseduringFU9(37.5%)17(15.2%)0.012Ccratremission(ml/min)45.77±12.3473.25±11.64<0.001CrGN-LN:ANCA?當(dāng)前19頁，總共34頁。內(nèi)容狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)理的探索狼瘡腎炎治療的進(jìn)展當(dāng)前20頁，總共34頁。狼瘡腎炎治療的策略誘導(dǎo)緩解治療長期保護(hù)腎功能減少復(fù)發(fā)維持緩解治療盡快控制炎癥爭取完全緩解治療目標(biāo)減少副作用為患者提供自行緩解的機(jī)會(huì)當(dāng)前21頁，總共34頁。經(jīng)典治療方案及其限制激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺仍為基本治療方案Pred：1mg/kg/d:4-6周超過15％的病人對環(huán)磷酰胺治療不敏感環(huán)磷酰胺的毒副作用復(fù)發(fā)率第5年為25%當(dāng)前22頁，總共34頁。新的治療手段非生物制劑Mycophenolatemofetil(MMF)Mizoribine:newIMPDHinhibitorTacrolimusLeflunomide(LEF)生物制劑IVIGImmuno-absorborptionAnti-TNF-:infliximabInducedhumanlupussyndromeAnti-CD20(rituximab):RCTLossofanautoreactivememoryBcellsubset當(dāng)前23頁，總共34頁。MMF治療的價(jià)值免疫抑制療效肯定療效與CTX相仿不良反應(yīng)發(fā)生率與IVC相仿腎功能影響藥物代謝：腎功能不全易造成蓄積藥物代謝監(jiān)測：酶酚酸CD4陽性T細(xì)胞計(jì)數(shù)當(dāng)前24頁，總共34頁。國際多中心RCT370例活動(dòng)性LN:24wMMF=185：～3g/d緩解率MMFvsIVC：56.2%vs53.0%不良反應(yīng)：相仿 Appeletal.JAmSocNephrol2009;20-1103-12當(dāng)前25頁，總共34頁。FK506治療狼瘡腎炎多為臨床觀察性研究免疫抑制治療療效肯定（n=5,9,18)緩解率：77.8%--100%北大醫(yī)院5例LN-IV(G/A)的誘導(dǎo)治療FK506開始劑量3mg/d，治療量2-6mg/d維持藥物全血濃度（2-15ng/ml）強(qiáng)的松初始劑量1mg/kg.d，4-6周減量2周時(shí)白蛋白升高劉玉春等。中國實(shí)用內(nèi)科

2004;24:175-176MokCC,etal.KidneyInt2005;68:813-7SzetoCC,etal.Rheumatol2008;47:1678-81劉玉春等。中國實(shí)用內(nèi)科

2004;24:175-176當(dāng)前26頁，總共34頁。來氟米特（LEF）作用機(jī)理抑制嘧啶的從頭合成途徑抑制酪酸激酶的活性抑制NF-kB的激活LEFA771726二氫乳清酸脫氫酶DHODHDenovopyrimidinesynthesis-當(dāng)前27頁，總共34頁。狼瘡性腎炎的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期或難治性狼瘡

“關(guān)節(jié)病性銀屑病”以及“紅皮病性銀屑病”腎移植的排異反應(yīng)SFDA批準(zhǔn)新適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)當(dāng)前28頁，總共34頁。試驗(yàn)參加單位北京大學(xué)第一醫(yī)院（牽頭單位）解放軍總醫(yī)院哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院第一軍醫(yī)大學(xué)附屬南方醫(yī)院中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)WangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644當(dāng)前29頁，總共34頁。來氟米特治療狼瘡腎炎臨床試驗(yàn)

－－誘導(dǎo)緩解治療多中心、前瞻、隨機(jī)、開放、陽性藥物對照臨床觀察目的：LEF治療活動(dòng)性狼瘡性腎炎的療效和安全性

LEF和CTX組兩組病人入選比例1.4:1觀察時(shí)間為6個(gè)月腎活檢病理類型為III、IV或V型（活動(dòng)型）AI4SLEDAI狼瘡活動(dòng)積分8分WangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644當(dāng)前30頁，總共34頁。用藥方法LEF組：LEF:前三天50mg/d以后30mg/d強(qiáng)的松（龍）：0.8mg/kg/d1個(gè)月后0.5mg/kg/d維持量5～10mg/dCTX組：CTX:0.5g/m2/m，iv激素同LEF組WangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644當(dāng)前31頁，總共34頁。184eligibleptsenrolled108patientsinleflunomidegroup76patientsincyclophosphamidegroup99patientscompletedtrial9patientswithdrawn2losttofollow-up3age<174adverseeventsherpeszosterlunginfectionrashthrombocytopenia69patientscompletedtrial7patientswithdrawn2losttofollow-up1age<174adverseeventslunginfectionleucopeniaWangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644當(dāng)前32頁，總共34頁。二組患者的基礎(chǔ)情況LEF(No=108)CYC(No=76)Sex(male/female)14/946/70Age(years)30.319.4130.4510.86Di