諾和龍諾和龍?jiān)谔悄虿⌒哪X血管方面的作用

2008年流調(diào)：DM患病率(>20y)Date1*當(dāng)前1頁(yè)，總共29頁(yè)。糖尿病并發(fā)心血管疾病的比例高達(dá)80%2型糖尿病患者并發(fā)心血管疾病摘自L(fǎng)aaksoM,LehtoSDiabetesRev1997;5:294-315.80%Date2*當(dāng)前2頁(yè)，總共29頁(yè)。幾大循證醫(yī)學(xué)的啟示：

盡早強(qiáng)化減少糖尿病大血管病變基線(xiàn)特征強(qiáng)化降糖結(jié)果年齡病程既往CV事件UKPDS53初診降低大血管及微血管事件發(fā)生率ADVANCE668年大血管病變32%減少微血管事件，但未減少大血管事件VADT6011.5年高血壓72%，大血管病變40%未減少心血管事件ACCORD6210年大血管病變35%未減少心血管事件Date3*當(dāng)前3頁(yè)，總共29頁(yè)。糖尿病治療的藥物包括：口服降糖藥物磺脲類(lèi)胰島素促泌劑非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑：瑞格列奈等雙胍類(lèi)：二甲雙胍噻唑烷二酮類(lèi)：羅格列酮等a糖苷酶抑制劑：阿卡波糖等胰島素Date4*當(dāng)前4頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno5Date口服降糖藥物心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)----來(lái)自丹麥的全國(guó)性研究2009年ADADate5*當(dāng)前5頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno6Date研究背景現(xiàn)有研究大多比較各藥物的降糖效力，而其對(duì)心血管死亡的長(zhǎng)期作用尚不太清楚；UKPDS研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)；阿卡波糖降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)?（stop-NIDDM);磺脲類(lèi)？瑞格列奈？！羅格列酮被FDA列為黑框警告藥物-可能增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。Date6*當(dāng)前6頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno7Date研究目的評(píng)價(jià)下列藥物單藥治療的相關(guān)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)二甲雙胍磺脲類(lèi)格列美脲格列吡嗪格列奇特格列苯脲甲苯磺丁脲阿卡波糖瑞格列奈Date7*當(dāng)前7頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno8Date入選人群至2006年期間所有應(yīng)用過(guò)降糖藥物的丹麥居民（年齡大于20歲）最大隨訪(fǎng)時(shí)間達(dá)9年數(shù)據(jù)來(lái)自全國(guó)性居民管理機(jī)構(gòu)丹麥公民注冊(cè)系統(tǒng)丹麥患者登記丹麥死亡原因登記丹麥處方藥物登記Date8*當(dāng)前8頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno9Date統(tǒng)計(jì)方法時(shí)間依賴(lài)的多變量比例風(fēng)險(xiǎn)分析:校正多項(xiàng)因素年齡性別隨訪(fǎng)年數(shù)復(fù)合發(fā)病率社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平心血管藥物治療（阿司匹林，降脂藥,B受體阻斷劑，鈣拮抗劑，RAS阻斷劑，其它降壓藥物）Date9*當(dāng)前9頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno10Date研究結(jié)果總?cè)巳簲?shù)4，096，777起始使用降糖藥物患者120，063（2.9%）無(wú)心梗病史110，913（92.4%）有心梗病史9.150（7.6%）心血管死亡6，500（5.0%）心血管死亡1，501（16.4%）Date10*當(dāng)前10頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno11Date心血管死亡分析（校正年齡性別）Date11*當(dāng)前11頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno12Date結(jié)論與二甲雙胍單藥治療相比，下列藥物與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)：格列美脲格列苯脲格列吡嗪甲苯磺丁脲格列奇特、阿卡波糖和瑞格列奈優(yōu)于其它藥物的單藥治療，瑞格列奈有減少心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的傾向Date12*當(dāng)前12頁(yè)，總共29頁(yè)。諾和龍為什么不增加心血管的死亡風(fēng)險(xiǎn)，甚至有減少的傾向原因？？？Date13*當(dāng)前13頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno14DateSUR1/Kir6.2胰島β細(xì)胞SUR2A/Kir6.2心臟SUR2B/Kir6.2血管平滑肌磺脲類(lèi)受體存在的部位LebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-53.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-19.Date14*當(dāng)前14頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno15DateKATP通道的生理作用存在部位胰島細(xì)胞心肌細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞刺激狀態(tài)血糖濃度增加時(shí)關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開(kāi)放作用胰島素分泌減少心肌耗能、缺血預(yù)適應(yīng) 血管擴(kuò)張KATP通道的基礎(chǔ)狀態(tài)開(kāi)放關(guān)閉關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開(kāi)放GrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84(9):973-979.MurryCE,etal,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-55Date15*當(dāng)前15頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno16Date瑞格列奈及其異構(gòu)體對(duì)Kir6.2/SUR1具有高親和力，遠(yuǎn)高于心血管KATP通道Date16*當(dāng)前16頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno17Date諾和龍直接抗氧化應(yīng)激AnnaGumieniczek.DiabetesResandClinPractice2005;68:89–95.治療前后血糖無(wú)顯著差異血糖（mmol/L）靜脈內(nèi)注射四氧嘧啶誘導(dǎo)產(chǎn)生糖尿病,降糖治療不能降低其血糖水平，排除血糖控制對(duì)氧化應(yīng)激的改善作用兔分為4組,每組10只對(duì)照組及接受諾和龍治療的對(duì)照組糖尿病組及接受諾和龍的糖尿病組治療前后（0、4、8周）分別測(cè)定：抗氧化能力指標(biāo)：谷光苷肽(GSH),谷胱苷肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px),谷胱苷肽還原酶類(lèi)(GSSG-R)氧化應(yīng)激產(chǎn)物：碳酰蛋白類(lèi)(PCG)Date17*當(dāng)前17頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno18Date諾和龍具有直接抗氧化應(yīng)激作用AnnaGumieniczek.DiabetesResandClinPractice2005;68:89–95.ap<0.05vs.對(duì)照組；bp<0.05vs.糖尿病組；cp<0.05vs.瑞格列奈對(duì)照組Date18*當(dāng)前18頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno19Date藥物研究對(duì)象最終樣本數(shù)研究時(shí)間IMT平均變化值（mm）STOP-NIDDM1拜唐蘋(píng)VS安慰劑IGT患者56VS593.9年拜唐蘋(píng)(+0.02)VS安慰劑(+0.05)諾和龍研究2諾和龍VS格列本脲確診2型糖尿病患者88VS871年諾和龍(-0.03)VS格列本脲(----)1.M.Hanefeldetal.Stroke.2004;35:1073-10782.KatherineEspositoetal.Circulation2004;110:214-219諾和龍顯著降低2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥危險(xiǎn)Date19*當(dāng)前19頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno20Date諾和龍改善心血管危險(xiǎn)因素優(yōu)于格列美脲：進(jìn)餐試驗(yàn)的研究結(jié)果隨機(jī)、交叉、平行組試驗(yàn)14名接受飲食治療的2型糖尿病患者接受進(jìn)餐試驗(yàn)2周清洗期后交叉RizzoMR,BarbieriM,GrellaR,etal.DiabetesMetab2005;31:255-260.諾和龍（1mg，每天2次）諾和龍（1mg，每天2次）4周格列美脲（2mg，每天1次）格列美脲（2mg，每天1次）4周Date20*當(dāng)前20頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno21Date諾和龍改善心血管危險(xiǎn)因素顯著優(yōu)于格列美脲藥物治療后與基線(xiàn)對(duì)比*P<0.05與基線(xiàn)對(duì)比所有的代謝參數(shù)在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下檢測(cè)RizzoMR,BarbieriM,GrellaR,etal.DiabetesMetab2005;31:255-260.治療前基線(xiàn)諾和龍格列美脲FFA(μmol/l)618±60561±54*583±58Fibrinogen(mg/dl)283±45*304±42TBARS(nmolMDA/mlplasma)0.44±0.04*0.43±0.05PAI-1(ng/ml)55.2±33137±5.4*50.1±6.3*PAP(ng/ml)482±0.460.04±51*436±49*TAT(ng/ml)3.62±0.443.23±0.51*3.30±0.50————RizzoMR,BarbieriM,GrellaR,etal.DiabetesMetab2005;31:255-260.Date21*當(dāng)前21頁(yè)，總共29頁(yè)。PresentationtitleSlideno22Date小結(jié)來(lái)自丹麥的全國(guó)性研究顯示，瑞格列奈單藥治療降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)；而多數(shù)磺脲類(lèi)可能增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)與磺脲類(lèi)藥物相比，瑞格列奈對(duì)β細(xì)胞受體的結(jié)合力更強(qiáng)，遠(yuǎn)高于心血管KATP通道瑞格列奈具有直接抗氧化應(yīng)激作用瑞格列奈顯著改善心血管危險(xiǎn)因素……可能原因？Date22*當(dāng)前22頁(yè)，總共29頁(yè)。什么是瑞格列奈（諾和龍）？諾和龍是一種非磺脲類(lèi)的胰島素促泌劑葡萄糖

胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑諾和龍雙胍類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)藥物Date23*當(dāng)前23頁(yè)，總共29頁(yè)。諾和龍區(qū)別于磺脲類(lèi)促泌劑的促胰島素分泌的特點(diǎn)是什么？那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類(lèi)藥物受體磺脲類(lèi)藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2諾和龍與磺脲類(lèi)藥物受體亞基快速結(jié)合，快速解離，且不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因此，能促進(jìn)胰島素的早相分泌Date24*當(dāng)前24頁(yè)，總共29頁(yè)。什么是瑞格列奈（諾和龍）？它的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)如何？服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(ng/ml)2520151050300400起效時(shí)間：0－30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期：1小時(shí)4-6小時(shí)被清除胰島素第一時(shí)相分泌（AUC0－10分）胰島素第二時(shí)相分泌（AUC25－180分）注射胰島素前30分鐘服藥鉗夾開(kāi)始后60分鐘服藥RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.Date25*當(dāng)前25頁(yè)，總共29頁(yè)。諾和龍?jiān)黾右葝u素的早相分泌和脈沖式分泌DiabetesCare,Volume25,Number2,February20020.750.600.300.450.15004208121624時(shí)間(小時(shí))血漿胰島素

nmol/L諾和龍?使用劑量：0.75mg/天血糖

mmol/L時(shí)間(小時(shí))1701115913704812162024治療前（—）治療4周后（—）20151050時(shí)間(分鐘)胰島素分泌率(PM)010203040服用安慰劑后20151050時(shí)間(分鐘)010203040服用諾和龍?0.5mg后DiabetesCare,Volume23,Number5,May2000Date26*當(dāng)前26頁(yè)，總共29頁(yè)。諾和龍降糖水平如何，與其他的口服降糖藥相比呢？藥物降HbA1c幅度格列本脲1.5-2.0諾和龍格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列美脲二甲雙胍格華止羅格列酮1.0-1.5匹格列酮阿卡波糖0.5-1.0那格列奈SheehanMT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200FPG4.1mmol/LPPG5.8mmol/LHbA1c1.5-2.0%GoldbergRB,etal.DiabetesCare1998;21:1897-