第34章 β-內(nèi)酰胺類抗生素

-內(nèi)酰胺類抗生素一、-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺環(huán)青霉素G半合成青霉素青霉素類頭孢菌素類其他-內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺

類抗生素青霉素發(fā)現(xiàn)的背景青霉素被發(fā)現(xiàn)以前，細(xì)菌感染（主要是金色葡萄球菌）導(dǎo)致的傷口惡化，是困擾醫(yī)學(xué)界大難題。英國倫敦大學(xué)的弗萊明(SirAlexanderFleming,1881年--1955年)從事細(xì)菌感染方面的研究。一次工作的疏忽，培養(yǎng)金黃色球菌的培養(yǎng)基發(fā)霉了，不久之后培養(yǎng)基上長出了青霉。他沒用將這當(dāng)成一次疏忽，反而將培養(yǎng)基放在顯微鏡下觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有青霉生長的部位，金色葡萄球菌都死亡了。弗萊明意識到青霉可以制造一種可以抑制葡萄球菌生長的物質(zhì)。當(dāng)然這就是青霉素。榮獲1945年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎葡萄球菌給藥后的葡萄球菌青霉素抑菌機(jī)制是什么？青霉素抑菌機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成青霉素中的β內(nèi)酰胺環(huán)+細(xì)菌胞漿膜上青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合細(xì)胞壁成分缺失菌體腫脹、破裂、死亡青霉素抑菌機(jī)制青霉素最終抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，屬于繁殖期殺菌藥。人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，對人體幾無毒性。青霉素G（PenicillinG）結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質(zhì)：不穩(wěn)定特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜體內(nèi)過程消除主要分布于細(xì)胞外液，分布廣泛，不易透過血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時腦脊液可達(dá)有效濃度不耐酸，口服吸收少而不規(guī)則，不宜口服，需肌注或靜滴90%經(jīng)腎小管分泌吸收分布葡萄球菌給藥后的葡萄球菌青霉素抑菌機(jī)制是什么？青霉素抑菌機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成青霉素中的β內(nèi)酰胺環(huán)+細(xì)菌胞漿膜上青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合細(xì)胞壁成分缺失菌體腫脹、破裂、死亡青霉素G的臨床應(yīng)用1.G+球菌感染2.G－球菌感染3.G+桿菌感染4.其他感染咽炎、中耳炎、扁桃體炎、蜂窩組織炎、敗血癥、大葉性肺炎、氣管炎淋病、流腦破傷風(fēng)、白喉、炭疽螺旋體、放線菌細(xì)菌G+菌球菌：桿菌：G-菌球菌：桿菌：破傷風(fēng)桿菌、白喉桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、炭疽桿菌葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌腦膜炎球菌、淋球菌

青霉素作用和用途1.抗菌譜：（六球四桿三螺旋一放線）六球：G+球菌（溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、

肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌）

G-球菌（腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌）四桿：G+桿菌（白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌、

產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌）三螺旋:梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體放線菌青霉素臨床用途1.敏感的革蘭陽性球菌感染：首選

肺炎鏈球菌導(dǎo)致的：肺炎、支氣管炎、溶血性鏈球菌導(dǎo)致的：扁桃體炎、咽炎、中耳炎、內(nèi)心內(nèi)膜炎、敗血癥、骨髓炎等。青霉素臨床用途2.敏感的革蘭陽性桿菌感染：破傷風(fēng)、白喉等首選藥。3.部分的革蘭陰性球菌感染：流行性腦膜炎（首選）輕型“流腦”出現(xiàn)咽痛、咳嗽或輕度發(fā)熱等癥狀。典型的“流腦”則表現(xiàn)為急起高熱、頭痛、嘔吐、皮膚黏膜瘀點(diǎn)及腦膜刺激癥狀。（SD+青霉素）4.治療螺旋體感染：治療梅毒的首選。5.防線菌感染首選。4.局部刺激1.過敏反應(yīng)2.赫氏反應(yīng)3.青霉素腦病青霉素G的不良反應(yīng)不良反應(yīng)青霉素最常見的不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)。1.過敏反應(yīng)最嚴(yán)重的是：過敏性休克。心悸、胸悶面色蒼白喉頭水腫脈搏細(xì)弱血壓下降、昏迷青霉素過敏反應(yīng)的防治措施1.詢問過敏史，對青霉素有過敏史禁用。2.皮試（初次、隔3天、換廠、換批號），皮試陽性禁用。皮試陰性者注射后觀察30min;青霉素過敏反應(yīng)的防治措施3.藥液必須現(xiàn)配現(xiàn)用，防治（避免）在饑餓狀態(tài)注射青霉素，4.提前準(zhǔn)備好搶救藥品。一旦過敏立即停藥及時搶救。注射腎上腺素?fù)尵?，必要時加糖皮質(zhì)激素，配合吸氧等措施。3.藥物現(xiàn)用現(xiàn)配2.進(jìn)行皮試5.注射后觀察20min，無過敏反應(yīng)者方可離開4.避免濫用、局部用藥，避免饑餓時用藥1.詳細(xì)詢問過敏史防治措施青霉素G過敏性休克的防治措施“一問、二試、三察、四防、五備”6.一旦發(fā)生過敏行休克，必須就地?fù)尵?/p>

應(yīng)用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體等感染時，出現(xiàn)癥狀加劇現(xiàn)象，表現(xiàn)為全身不適、寒顫、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加速等，甚至危及生命。2.赫氏反應(yīng)

靜脈快速注射大量青霉素或者鞘內(nèi)注射大量青霉素，尤其是老年人或腎臟功能不全的患者，可引起肌肉痙攣、抽搐、昏迷、頭痛、癲癇發(fā)作等。3.青霉素腦病4.局部刺激局部紅腫、疼痛、硬結(jié)宜采取深部肌肉注射劑量過大；靜脈給藥過快大腦皮層產(chǎn)生直接刺激作用鞘內(nèi)注射腦膜或神經(jīng)刺激癥狀青霉素G耐藥性多數(shù)細(xì)菌不宜產(chǎn)生耐藥性，但是金黃色葡萄球菌最易產(chǎn)生耐藥性（β-內(nèi)酰胺酶）。β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生水解破壞青霉素青霉素物理性質(zhì)1.抗菌譜窄2.不耐酸（胃酸）：青霉素口服容易被胃酸、消化酶破壞，不能口服，一般注射使用。3.不耐酶：細(xì)菌釋放β—內(nèi)酰胺酶破壞青霉素結(jié)構(gòu)。抑制細(xì)胞壁合成屬于增殖期殺菌劑，對人體幾無毒性殺菌強(qiáng)，毒性低，價格低廉；但金葡菌易耐藥，過敏性休克發(fā)生率較高，不耐酸，不耐酶?？咕V窄：“六球四桿三旋一線抗藥性：金葡球菌最易產(chǎn)生（β-內(nèi)酰胺酶）過敏性休克的防治措施：“一問、二試、三察、四防、五備”青霉素小結(jié)半合成青霉素類為了克服青霉素的抗菌譜窄、不耐酸、不耐酶的缺點(diǎn)，在青霉素的母核上引入不同的側(cè)鏈，可得到耐酸、耐酶、廣譜的半合成青霉素。如：青霉素V、氨芐西林、阿莫西林、羧芐西林、哌拉西林等。（一）耐酸青霉素青霉素V

耐酸：可以口服。不耐酶：對耐藥的金黃色球菌無效。（二）耐酶青霉素甲氧西林、雙氯西林、氯唑西林耐酸：可以口服。耐酶：對耐藥的金黃色球菌也有效。（三）廣譜青霉素氨芐西林、阿莫西林抗菌譜比青霉素廣。耐酸：可口服。不耐酶：對耐藥的金黃色球菌也有效。過敏：與青霉素有交叉過敏現(xiàn)象。第二節(jié)頭孢菌素類基本結(jié)構(gòu)：7-氨基頭孢烯酸（7-ACA）具有β-內(nèi)酰胺環(huán)頭孢菌素頭孢菌素類的特征抗菌機(jī)制與青霉素相同；但是抗菌譜比青霉素廣；抗菌作用強(qiáng)；對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；長期實(shí)用也會產(chǎn)生耐藥性；過敏反應(yīng)較少，與青霉素有部分交叉過敏。交叉過敏交叉過敏是指對具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物產(chǎn)生交叉或不完全交叉過敏反應(yīng)。對青霉素過敏的病人，也可能會對頭孢菌素類的某種藥物也過敏。β-內(nèi)酰胺酶環(huán)頭孢菌素類分類四代頭孢類的抗生素比較抗G+抗G-抗銅綠假單孢菌對酶的穩(wěn)定性腎毒性應(yīng)用第一代+++--+++耐藥金葡菌感染第二代++++-+++各類敏感菌感染第三代+++++++-嚴(yán)重感染第四代++++++++++++-各種嚴(yán)重感染頭孢菌素不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)少，與青霉素有部分交叉過敏，必要時做皮試，密切觀察。2.腎臟毒性，第一代頭孢腎臟毒性較大。3.菌群失調(diào)癥，導(dǎo)致二重感染。頭孢菌素不良反應(yīng)4.戒酒硫樣作用：服藥期間飲酒、含有酒精的飲料導(dǎo)致戒酒硫樣作用。表現(xiàn)為：視物困難眩暈、呼吸窘迫、面頸部赤紅、血壓升高或下降、惡心與