醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：腫瘤免疫-五年制

腫瘤免疫

TumorImmunology一群失去正常生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制，發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的自身細(xì)胞。

腫瘤(tumor):

腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的區(qū)別克隆性生長(zhǎng)

生長(zhǎng)失控

抗凋亡

組織黏附性改變

細(xì)胞表型和標(biāo)志物的改變

細(xì)胞結(jié)構(gòu)和生化特性的改變

出現(xiàn)腫瘤特異性抗原腫瘤與免疫相關(guān)的證據(jù)腫瘤內(nèi)有淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)的病人預(yù)后較好；腫瘤病人體內(nèi)可檢測(cè)到相關(guān)的抗體或T細(xì)胞；免疫缺陷或長(zhǎng)期使用免疫抑制劑者其腫瘤的發(fā)生率明顯增高；有的腫瘤能自行消退；幼兒期、老年期腫瘤發(fā)生率較高；帶瘤動(dòng)物能排斥移至另一部位的相同腫瘤。CausativeagentsTumorinductionChemicalcarcinogensVirus-inducedSpontaneousImmunosuppressionUVandionizingradiationGeneticabnormalities腫瘤免疫學(xué)(tumorimmunology)

研究腫瘤的免疫原性、殺傷腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制、機(jī)體的免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關(guān)系以及腫瘤免疫診斷與防治的一門(mén)學(xué)科腫瘤免疫學(xué)發(fā)展歷程

20世紀(jì)50年代

化學(xué)致癌劑腫瘤抗原

1959

免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)(immunesurveillance)

60年代

體外實(shí)驗(yàn)抗腫瘤效應(yīng)

70年代

McAb腫瘤診斷與治療

80年代

分子生物學(xué)與分子免疫學(xué)主要內(nèi)容腫瘤抗原機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答腫瘤的免疫逃逸機(jī)制腫瘤的免疫診斷和治療腫瘤抗原機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答腫瘤的免疫逃逸機(jī)制腫瘤的免疫診斷和治療主要內(nèi)容腫瘤抗原概念:

細(xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原及過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。意義：（1）能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答。（2）可作為腫瘤免疫診斷和治療的靶分子。腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)制:新的蛋白質(zhì)蛋白的特殊降解產(chǎn)物基因突變或重排使蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變隱蔽的抗原表位暴露多種膜蛋白分子的異常聚集胚胎抗原和分化抗原的異常表達(dá)腫瘤抗原腫瘤抗原的分類-抗原特異性腫瘤特異性抗原(tumorspecificantigen,TSA)腫瘤相關(guān)抗原(tumor-associatedantigen,TAA)

腫瘤特異性抗原腫瘤相關(guān)抗原腫瘤特異性抗原腫瘤特異性抗原（tumor-specificantigens,

TSA）,腫瘤細(xì)胞所特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的新抗原?；蚍Q為：

腫瘤特異移植抗原（tumor-specifictransplantationantigens,TSTA）

腫瘤排斥抗原（tumorrejectionantigens,TRA）Animalmodelsshowedthatpre-treatmentofmicewithkilledtumourmaterialcouldprotectagainstasubsequentchallenge.TcellablationorT-celldeficientmiceremovedthisprotection.TransferofTcellsfromanimmunizedmousecouldprotectana?vemousefromtumourchallenge.腫瘤排斥抗原的特異性腫瘤特異性抗原TSA特異性強(qiáng)，是腫瘤診斷和免疫治療的有效靶點(diǎn)TSA激發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答具有MHC限制性在不同個(gè)體、不同組織上發(fā)生的腫瘤抗原性不同，相互無(wú)交叉反應(yīng)腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associatedantigens,

TAA）,

可存在于正常組織細(xì)胞中，但在腫瘤發(fā)生過(guò)程中高表達(dá)的抗原。通?；罨疊細(xì)胞產(chǎn)生抗體，有的也可刺激T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，如AFP,CEA。腫瘤相關(guān)抗原腫瘤抗原的分類-誘因化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原病原微生物誘發(fā)的腫瘤自發(fā)性腫瘤抗原化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原:基因突變特異性高，抗原性弱，明顯的個(gè)體特異性。不適合做免疫學(xué)治療或診斷病毒誘發(fā)的腫瘤抗原

同一種病毒誘發(fā)的不同類型腫瘤均可表達(dá)相同的抗原,且抗原性強(qiáng)。

病毒導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的原因增加細(xì)胞突變的機(jī)會(huì)病毒攜帶的致癌基因整合于宿主細(xì)胞基因組某些病毒（如HBV)的蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表達(dá)

調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄LTRgagpolenv

srcLTR

長(zhǎng)末端重復(fù)序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒

外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸

激酶病毒癌基因存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病毒復(fù)制也沒(méi)有作用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖。多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān)病毒腫瘤人乳頭狀瘤病毒HPV子宮頸癌HBV和HCV肝癌EBVB細(xì)胞淋巴瘤人類T淋巴細(xì)胞病毒急性T細(xì)胞白血病自發(fā)性腫瘤抗原無(wú)明確誘因一些具有獨(dú)特的抗原性一些有共同的抗原性

如：黑色素瘤抗原編碼基因(MAGE)

突變的Ras基因編碼蛋白(p21)

突變的抑癌基因編碼蛋白(p53)癌基因過(guò)表達(dá)染色體易位

胚胎抗原或分化抗原常表達(dá)于正在發(fā)育(胚胎)的組織中，細(xì)胞癌變時(shí)含量增高，在宿主體內(nèi)不具有抗原性。甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)；

癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)

腫瘤-睪丸(cancer-testis,CT)抗原過(guò)度表達(dá)的抗原前列腺特異性抗原；前列腺特異性膜抗原乳腺癌相關(guān)的Her-2/neu抗原

常見(jiàn)的人類腫瘤抗原腫瘤抗原的生物學(xué)意義腫瘤抗原是腫瘤特異性免疫應(yīng)答的重要靶抗原。腫瘤抗原可以作為腫瘤診斷和治療的重要手段，如CEA、AFP和MAGE-1等。腫瘤抗原機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答腫瘤的免疫逃逸機(jī)制腫瘤的免疫診斷和治療主要內(nèi)容“免疫監(jiān)視”理論：機(jī)體免疫系統(tǒng)可以發(fā)揮免疫監(jiān)視作用，識(shí)別并清除任何表達(dá)新抗原的異己成分或突變細(xì)胞，以保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；當(dāng)此功能下降時(shí)，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸及腫瘤的發(fā)生。舉例：1器官移植后的患者2免疫缺陷病3腫瘤的自行消退4腫瘤組織中TIL的比例與預(yù)后相關(guān)

Immunosurveillance機(jī)體免疫系統(tǒng)通過(guò)細(xì)胞免疫等機(jī)制能識(shí)別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除，但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時(shí)，則可形成腫瘤?！[瘤免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)（Burnetin1967）

免疫監(jiān)視腫瘤與免疫系統(tǒng)相互作用的3個(gè)階段清除階段平衡期逃逸期

抗腫瘤免疫免疫原性強(qiáng)的腫瘤,以特異性免疫為主細(xì)胞免疫占主導(dǎo)地位體液免疫起協(xié)同作用免疫原性弱的腫瘤,以非特異性免疫為主抗腫瘤免疫特異性免疫應(yīng)答非特異性免疫應(yīng)答:γδ+T,M,NK等細(xì)胞免疫應(yīng)答:CD4,CD8T淋巴細(xì)胞體液免疫應(yīng)答：CDC,ADCC特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答1.CD4＋T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)2.CD8＋T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)CD4＋T細(xì)胞

MHCII類分子提呈的抗原，參與B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和CTL的活化和抗瘤效應(yīng)。1）釋放多種細(xì)胞因子，激活CD8T,NK,M,增強(qiáng)后者抗瘤作用2）釋放IFN,TNF等作用于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)MHC-I類分子表達(dá)，提高對(duì)CTL的反應(yīng)；或直接破環(huán)腫瘤細(xì)胞功能；

3）促進(jìn)B細(xì)胞增殖，分化并產(chǎn)生抗體，增強(qiáng)體液免疫效能

Thmediatedanti-tumorresponsesCD8+T細(xì)胞

MHCI類分子提呈的抗原CD8+T細(xì)胞通過(guò)CTL而發(fā)揮抗腫瘤作用。1）直接殺傷腫瘤細(xì)胞：通過(guò)分泌效應(yīng)分子，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解和死亡2）通過(guò)Fas分子介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡41DirectCTLattackCTLTUMORCELLFas(CD95)FasLTCRMHCClassI+tumorspecificAgPerforinGranzymeBtumorcellADCC激活補(bǔ)體系統(tǒng)封閉作用調(diào)理作用抗體介導(dǎo)的抗腫瘤作用粘附特性改變或喪失特異性體液免疫應(yīng)答Figure9-34Antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity(ADCC)封閉抗體-體液免疫雙重作用與腫瘤細(xì)胞表面腫瘤抗原結(jié)合而影響特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答對(duì)腫瘤細(xì)胞識(shí)別與攻擊，有利于腫瘤細(xì)胞的繼續(xù)生長(zhǎng)特異性免疫應(yīng)答如何清除腫瘤細(xì)胞TumourcellpresentBrokenuptoreleaseantigensAPCAPCrecruitsTcellsabletorecognisetumourantigensTTThCTLCTLrecogniseanddestroyothertumourcellsCTLThcellseducateotherT/BcellsBAb/ADCC/cytokineattack非特異性免疫應(yīng)答1補(bǔ)體依賴的抗腫瘤效應(yīng)2NK細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)3M的殺瘤效應(yīng)4γδ+T細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)5DC在抗腫瘤中的作用補(bǔ)體的抗腫瘤效應(yīng)腫瘤細(xì)胞或抗體通過(guò)不同途徑激活補(bǔ)體，形成攻膜復(fù)合物，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解死亡?？鼓[瘤免疫NK細(xì)胞對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷巨噬細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)1直接吞噬和殺傷腫瘤細(xì)胞（抗體或補(bǔ)體可加強(qiáng)其作用）2分泌多種效應(yīng)分子，直接殺傷腫瘤細(xì)胞3吞噬腫瘤細(xì)胞，加工并提呈抗原，參與特異性免疫γδ+T細(xì)胞的抗腫瘤作用1細(xì)胞毒效應(yīng)的直接殺傷作用2分泌多種細(xì)胞因子，間接發(fā)揮抗腫瘤作用樹(shù)突狀細(xì)胞的抗腫瘤作用1DC攝取抗原并提呈給T細(xì)胞，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答2釋放多種效應(yīng)分子，直接殺傷腫瘤細(xì)胞3直接殺傷腫瘤細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞的抗腫瘤作用1DC攝取抗原并提呈給T細(xì)胞，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答2釋放多種效應(yīng)分子，直接殺傷腫瘤細(xì)胞3直接殺傷腫瘤細(xì)胞IR-MediatedTumourEliminationγδTNKTNKIFNγNKNKDCLNCXC10-12NKcellsandothereffectorsrecruitedtositebychemokines,whichalsotargettumourgrowthdirectly.γδTNKTNKDCIFNγInnateIRrecognisestumourcellestablishmentCTLNKTNKMΦIFNγCTLCD4CXC10-12CTLCTLCD4MΦMΦTumour-specificTcellshometotumoursite,alongwithmacrophagesandothereffectorstoeliminatetumourcells.EffectormechanismsagainstcancerMonocyte/macrophagereleaselyticenzymesandphagocytosenecroticmaterialAntibodyagainsttumourantigensInductionoftumour-specificCTLandTILInitiationofNK/CTLcytotoxicresponsesReleaseofcytokines/chemokines(TNFα,IFNsetc)andantiangiogenicfactors腫瘤抗原機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答腫瘤的免疫逃逸機(jī)制腫瘤的免疫診斷和治療主要內(nèi)容腫瘤細(xì)胞如何逃逸機(jī)體的免疫監(jiān)視CTLCTLNKTNKCD4NKCTLCD4NKCTLEliminationEquilibriumEscapeGeneticinstability/tumourheterogeneity清除階段平衡期逃逸期StrongevidencethatIRcontrolsanderadicatesnascentcancercells“Immunoediting”eventuallyproduceslowantigenicitytumourcellsPressurefromimmunesystemcoupledwithgenomicinstabilityselectsforescape腫瘤免疫逃逸的機(jī)制1與腫瘤相關(guān)的機(jī)制2與免疫系統(tǒng)相關(guān)的機(jī)制一與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的機(jī)制1、缺乏激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答所必需的成分2、腫瘤細(xì)胞的“漏逸”3、腫瘤細(xì)胞高表達(dá)FasL或低表達(dá)Fas4、腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子缺乏激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答所必需的成分1）腫瘤抗原免疫原性弱及抗原調(diào)變2）MHCⅠ類分子表達(dá)低下或缺失3）腫瘤抗原加工，處理和呈遞障礙4）腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋”或被封閉5）腫瘤細(xì)胞協(xié)同刺激分子表達(dá)異常TCR-抗原肽－MHC三元體1)腫瘤細(xì)胞的免疫原性弱及抗原調(diào)變多數(shù)腫瘤細(xì)胞僅表達(dá)低水平的TSA或TAA，（遺傳不穩(wěn)定）抗原變調(diào)(antigenmodulation)：宿主對(duì)腫瘤抗原的體液免疫應(yīng)答可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原的減少或丟失，使腫瘤細(xì)胞不易被宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別，從而避免免疫攻擊，這種現(xiàn)象成為“抗原變調(diào)”。某些腫瘤細(xì)胞內(nèi)MHCⅠ類分子表達(dá)低下或缺失，使CTL不能識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，以致腫瘤細(xì)胞逃逸宿主的免疫攻擊。2)腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類分子表達(dá)低下或缺失某些腫瘤細(xì)胞不能將抗原肽-MHCⅠ類分子復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面，或相關(guān)分析表達(dá)水平低下，導(dǎo)致抗原加工，呈遞障礙。3)抗原加工過(guò)程障礙（1）腫瘤細(xì)胞可表達(dá)高水平的唾液多糖，覆蓋腫瘤抗原（2）血清中存在的封閉因子，如封閉抗體和可溶性抗原，可封閉腫瘤細(xì)胞表面的抗原決定簇或效應(yīng)細(xì)胞的抗原識(shí)別受體4)腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋”或被封閉在T細(xì)胞特異性識(shí)別和激活過(guò)程中需要CD28/B7等提供的協(xié)同刺激信號(hào)。某些腫瘤可表達(dá)MHCⅠ類分子，但由于缺乏協(xié)同刺激分子B7，故不能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答。5）腫瘤細(xì)胞缺乏協(xié)同刺激分子T細(xì)胞活化需要雙信號(hào)T細(xì)胞與APC間主要的協(xié)同刺激分子抗原提呈與免疫應(yīng)答一與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的機(jī)制1、缺乏激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答所必需的成分2、腫瘤細(xì)胞的“漏逸”3、腫瘤細(xì)胞低表達(dá)Fas，抗凋亡4、腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子

2腫瘤細(xì)胞的“漏逸”腫瘤迅速生長(zhǎng)，超過(guò)機(jī)體的抗腫瘤免疫效應(yīng)，導(dǎo)致宿主沒(méi)有足夠能力清除大量腫瘤細(xì)胞，此即腫瘤細(xì)胞的漏逸”

3腫瘤細(xì)胞低表達(dá)Fas或高表達(dá)抗凋亡基因逃避CTL/NK細(xì)胞介導(dǎo)的凋亡，利于腫瘤細(xì)胞異常增殖。

4腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子如TGF－β、IL－10等細(xì)胞因子，直接或間接抑制抗腫瘤免疫效應(yīng)。1、機(jī)體免疫功能低下（T細(xì)胞抑制、APC功能缺陷等）2、腫瘤直接或間接對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用（效應(yīng)性免疫細(xì)胞功能障礙或調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞數(shù)量增加）二、與免疫系統(tǒng)相關(guān)的機(jī)制某些腫瘤細(xì)胞可分泌TGF－β、IL－10等免疫抑制因子，從而抑制機(jī)體抗腫瘤免疫的產(chǎn)生。或機(jī)體自身免疫系統(tǒng)功能低下（如艾滋病患者或器官移植后等）機(jī)體免疫功能低下1DC功能缺陷2效應(yīng)性T細(xì)胞功能障礙3調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞數(shù)量增加

腫瘤直接或間接對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用DC功能缺陷：1）DC數(shù)量減少2）DC分化成熟障礙3）DC抗原提呈能力下降4）調(diào)節(jié)性DC的產(chǎn)生

效應(yīng)性T細(xì)胞活化受阻或功能缺陷1）T細(xì)胞表面CD3ξ鏈缺失2）信號(hào)通路異常，導(dǎo)致合成細(xì)胞因子能力下降

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量增加1）直接抑制效應(yīng)性T細(xì)胞2）分泌抑制性細(xì)胞因子，間接抑制其它免疫細(xì)胞功能

CD4+CD25+,Foxp3+SecretingIL-10,TGF-βContactinhibitionCD25CTLA-4GITRCD4+CD25+RegulatoryTcell調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（RegulatoryTcells）HPCCMPIMCMacrophagesDendriticcellsGranulocytesMDSC腫瘤感染外傷自身免疫疾病器官移植。。。。MDSC:Myeloid-derivedsuppressorcell強(qiáng)大而廣譜的免疫抑制功能Science2008(Modified)

Treg強(qiáng)大而廣譜的免疫抑制功能Na?vemiceB16-F10Tumor-bearingmiceGr1CD11bMDSCexpansionintumor-bearingmiceHowdoesMMevadetheimmuneresponse?myelomacancercellBrokenuptoreleaseantigensAPCAPCrecruitsCTLspecificformyelomaAgTTTTTTcellsrecogniseanddestroyothercancercellsMMcellreleasefactorswhich‘turnoff’Tcells腫瘤抗原機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答腫瘤的免疫逃逸機(jī)制腫瘤的免疫診斷和治療主要內(nèi)容

腫瘤免疫診斷：通過(guò)檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物或其它免疫學(xué)指標(biāo)，對(duì)腫瘤進(jìn)行輔助診斷，或判斷患者免疫功能狀態(tài)及預(yù)后。

臨床意義：1)早期發(fā)現(xiàn)和診斷腫瘤2)提示腫瘤發(fā)生部位或組織來(lái)源3）鑒別腫瘤惡性程度4）檢測(cè)治療效果及腫瘤復(fù)發(fā)腫瘤免疫診斷

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