妊娠合并甲減

妊娠合并甲減第1頁/共32頁妊娠合并甲減、SCH

第2頁/共32頁CytoplasmicT3BP：細(xì)胞質(zhì)T3結(jié)合蛋白

DIO1,2,3：脫碘酶1,2,3型

NIS：鈉/碘同向轉(zhuǎn)運體(甲狀腺濾泡細(xì)胞基底細(xì)胞膜上的糖蛋白,介導(dǎo)甲狀腺對碘的主動運輸)

PlasmaTHBPs：血漿甲狀腺激素結(jié)合蛋白

rT3：reverse-T3(無活性)

SULT：磺基轉(zhuǎn)移酶

T4-Gluc：T4-葡萄糖苷酸

(無活性)

T4-Sulf：T4-硫酸鹽(無活性)

Tpt：膜轉(zhuǎn)運體

TR：甲狀腺激素受體

UGT：葡萄糖苷酸(基)轉(zhuǎn)移酶甲狀腺激素調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)第3頁/共32頁T4:來源于甲狀腺T3:20%來源于甲狀腺，80%來源于外周組織T4的轉(zhuǎn)化約99%的T4、T3與TBG結(jié)合，無生物學(xué)活性FT3：更具有生物學(xué)重要意義，主要由外周組織肝臟、腎臟和肌肉脫碘酶將T4轉(zhuǎn)化而成，多數(shù)組織包括心臟、腦和肌肉有FT3的特定核受體第4頁/共32頁rT3：與T3在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬異構(gòu)體，rT3幾乎無生理活性。（1）甲亢時血清rT3增加，部分甲亢初期或復(fù)發(fā)早期僅有rT3的升高。（2）甲低時血清rT3降低。是鑒別甲低與非甲狀腺疾病功能異常的重要指標(biāo)之一。（3）非甲狀腺疾病，如心肌梗死、肝硬化、糖尿病、尿毒癥、腦血管意外和一些癌癥病人，血清中rT3增加，T3/rT3比值降低。（4）羊水中rT3濃度可作為胎兒成熟的指標(biāo)。如羊水中rT3低下，有助于先天性甲低的宮內(nèi)診斷第5頁/共32頁妊娠婦女：0.19%-2.5%存在甲減，2%－5%存在亞臨床甲減（subclinicalhypothyroidism，SCH）病因：自身免疫性甲狀腺炎(最常見)、碘過量、治療性甲狀腺損傷和抗甲狀腺藥物治療等碘充足地區(qū)：甲減及亞臨床甲減的發(fā)病率增加發(fā)病隱匿，無典型癥狀和體征第6頁/共32頁妊娠結(jié)局甲減：早產(chǎn)、流產(chǎn)、子癇前期、胎盤早剝、低出生體重兒等SCH：病例數(shù)少，結(jié)果不一致第7頁/共32頁TH與人腦發(fā)育既往研究TH對腦發(fā)育的影響：“關(guān)鍵期”人類“關(guān)鍵期”：

-妊娠晚期至出生后1-2年

-妊娠早期不受母體TH水平的明顯影響1999年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的社論：“在妊娠的前三個月，腦發(fā)育是否需要甲狀腺激素尚不肯定”第8頁/共32頁甲減與子代腦發(fā)育的臨床研究Popetal,孕12周和32周母體甲狀腺功能（FT4、TSH和TPO抗體），多變量分析后發(fā)現(xiàn)孕12周FT4低于第10百分位，與嬰兒10月齡Bayley嬰兒發(fā)育量表Dutch部分低分值具有獨立關(guān)聯(lián)關(guān)系。

隨訪3年后發(fā)現(xiàn)甲減孕婦的嬰兒在1歲和2歲的智力和運動評分表上明顯差第9頁/共32頁Haddowetal，25,216例孕中期甲狀腺功能篩查確定TSH第99.7百分位以上納入人群：TSH位于第98－99.6百分位之間，F(xiàn)T4下降（62例）隨訪子代7－9歲(124例匹配的對照組)結(jié)果：甲減組Wechsler智力量表IQ低4分(P=0.06)，15%IQ≤85分(對照組5%,P=0.08)第10頁/共32頁SCH與子代腦發(fā)育的臨床研究Li,Y.,Z.Shan,etal.(2010)對1268例沈陽地區(qū)(碘充足地區(qū))居住10年以上的孕婦在孕16－20周檢查TSH、TT4、FT4和TPOAb查出18例亞臨床甲減（TSH>4.21mIU/l）、19例低甲狀腺素血癥(tT4<101.79nmol/l)，34例TPOAb陽性但甲狀腺功能正常在后代25－20月時測定智力和運動發(fā)育結(jié)果：

亞臨床甲減、低甲狀腺素血癥、單純TPOAb的后代平均智力評分比對照組低8.88,9.30和10.56分(P值0.008,0.004,0.001)，運動評分比對照組低9.98,7.57和9.03分(P<0.001,0.007,<0.001)多因素非條件logistic回歸分析：TSH增加、TT4減少、TPOAb分別與低智力評分(ORs15.63,12.98,6.69)和低運動評分相關(guān)(ORs9.23,5.52,8.25)。

第11頁/共32頁胎兒甲狀腺生理學(xué)甲狀腺：孕3月末功能初現(xiàn)，孕20周左右完全建立孕5.8周檢測出T4，孕7周開始表達(dá)核T3受體，孕20周前TH在大腦皮層內(nèi)富集孕20周前TH主要來源于母體，孕12周前完全依賴母體孕36周胎兒的FT4和TT4達(dá)到成人水平，胎兒TSH水平高于成人TSH，胎兒T3相對低合成TH的碘由母親提供正常妊娠：碘能通過胎盤，T4在孕三月內(nèi)通過胎盤，T3和TSH不能通過胎盤

第12頁/共32頁胎兒甲狀腺生理學(xué)當(dāng)胎兒甲狀腺功能不良時，母體來源的T4對于胎兒正常神經(jīng)發(fā)育具有重要作用－胎盤灌注研究：正常足月妊娠只有相當(dāng)少（0.008%）的母體T4到達(dá)胎兒體內(nèi)－胎兒甲狀腺功能障礙時，胎兒脫碘酶III抑制，使T4轉(zhuǎn)運至胎兒增加，胎兒外周循環(huán)T4脫碘減少，增加了胎兒腦部T3水平第13頁/共32頁總結(jié)

－甲減、SCH：降低子代的智力和運動發(fā)育評分（8－10分）

－TSH增加、TT4減少、TPOAb分別與低智力評分、低運動評分相關(guān)指南（2005年）：常規(guī)篩查TSH并進(jìn)行后續(xù)治療，孕前TSH控制在2.5mIU/L以內(nèi)妊娠期SCH篩查：即使SCH降至0.25%，仍有成本效益價值第14頁/共32頁妊娠期甲狀腺功能評價非妊娠狀態(tài)：臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)檢測妊娠狀態(tài)：更依賴于生化指標(biāo)檢測評價甲狀腺功能：FT4、FT3和TSH治療劑量改變：FT4和FT3第15頁/共32頁孕婦甲狀腺生理性改變TBG：半衰期延長，濃度增加HCG：刺激TSH受體造成類似甲亢的生化改變，特別是在多胎、滋養(yǎng)細(xì)胞疾病和妊娠劇吐病例中。－妊娠劇吐：FT4孕15周恢復(fù)正常，TSH孕19周恢復(fù)正常。不需要抗甲狀腺藥物治療－由于甲亢偶爾只有嘔吐主訴，因此應(yīng)監(jiān)測甲狀腺功能以確保恢復(fù)至正常第16頁/共32頁孕婦甲狀腺生理性改變碘：腎性丟失增加、需求增加甲狀腺激素的脫碘化：三種脫碘酶控制T4到T3的轉(zhuǎn)化及兩種激素的失活。胎盤存在脫碘酶III，且隨著孕周增加而增加第17頁/共32頁妊娠期甲狀腺功能評價TSH：對數(shù)正態(tài)分布，妊娠早期最低，妊娠中期逐漸回升FT4：尚無合適的妊娠期特異的以及方法特異的FT4參考范圍妊娠期FT4：高峰出現(xiàn)在8－12周，較基值增加10％～15％，然后下降，在20周回到非妊娠水平第18頁/共32頁妊娠期甲狀腺功能評價孕中晚期游離甲狀腺激素濃度下降，孕晚期3月內(nèi)正常下限低于非孕狀態(tài)的參考范圍，TSH增加。－－－并不表示出現(xiàn)甲減或需增加T4的量。II型脫碘酶增加，增加細(xì)胞內(nèi)T4轉(zhuǎn)化為T3，因此細(xì)胞水平內(nèi)甲狀腺激素活性增加。第19頁/共32頁妊娠期甲狀腺功能評價TT4：不受檢測方法的影響，在非妊娠人群TT4的參考范圍穩(wěn)定。妊娠期間優(yōu)先選擇TT4而不是FT4來評價甲狀腺功能，可以通過應(yīng)用系數(shù)1.5來調(diào)整妊娠時TT4的參考范圍。TT4在第8周已經(jīng)上升50％，第10周上升至最高，增加60％左右，然后持續(xù)至分娩第20頁/共32頁妊娠期甲狀腺功能評價甲狀腺自身抗體甲狀腺球蛋白（TG）抗體（TGAb）、抗甲狀腺過氧化酶（TPO）抗體（TPOAb）、TSH受體（TSHR）抗體（TRAb）、抗鈉碘轉(zhuǎn)運體（NIS）抗體根據(jù)TRAb功能的不同將其分為兩類：甲狀腺刺激性抗體(TSAb)，甲狀腺阻斷性抗體(TSBAb)。TPOAb陽性：提示甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤及甲狀腺細(xì)胞破壞；產(chǎn)后甲狀腺炎的重要標(biāo)志(33-50%)；預(yù)測甲減（長期隨訪，25%）;產(chǎn)后抑郁TRAb：檢測主要用于確定或排除GD，并與彌漫性性甲狀腺腫相鑒別第21頁/共32頁育齡婦女甲狀腺自身抗體陽性率在5％～10％。妊娠期母體免疫狀態(tài)的改變，AITD在妊娠期和產(chǎn)后表現(xiàn)出許多特殊的形式，而AITD本身又常常影響妊娠過程。甲狀腺自身抗體TPOAb和TgAb在妊娠后滴度逐漸減低，分娩后反跳性增高。第22頁/共32頁1845例成人SCH的多中心回顧性研究所有病人篩查甲狀腺抗體和超聲檢查70%證實有慢性自身免疫性甲狀腺炎30%病人未檢測出甲狀腺抗體結(jié)論：亞臨床甲減中，超聲并不是診斷自身免疫性甲狀腺炎所需要的，但對于異常觸診病人的檢查可有利于發(fā)現(xiàn)觸摸不到的甲狀腺結(jié)節(jié)。對于抗體陰性的病人，甲狀腺超聲可發(fā)現(xiàn)自身免疫性甲狀腺炎，改善部分病人的診斷第23頁/共32頁妊娠期甲減管理存在諸多問題

－50～85%的懷孕后需增加藥物量－病因在藥物調(diào)整時間和幅度方面起重要作用－許多孕婦藥物劑量調(diào)整并不完善－孕前服LT4者24－43%初次產(chǎn)檢TSH升高－增加劑量的人群中只有6%在孕3月內(nèi)水平正常第24頁/共32頁影響妊娠期甲狀腺素劑量的因素孕早期惡心嘔吐導(dǎo)致的吸收減少甲狀腺素與鐵、鈣補充劑結(jié)合導(dǎo)致的吸收不良孕前控制不良依從性改變，害怕藥物安全性而不愿增加劑量甲狀腺素劑量的正常變異第25頁/共32頁妊娠期甲減管理非妊娠期：當(dāng)甲狀腺素劑量穩(wěn)定，婦女臨床和生化提示甲狀腺功能正常，8－12周檢測甲狀腺功能。孕期第一次評價甲狀腺功能應(yīng)盡量早，理想的應(yīng)該是受孕前。如藥物劑量增加，檢測頻率應(yīng)增加，一般是每4－6周檢測，如孕3月內(nèi)治療不足，應(yīng)每2周檢測。第26頁/共32頁治療目標(biāo)：1．盡早使TSH達(dá)到0.3-2.5mIU/L2．血清FT4保持在非妊娠成人正常范圍的上1/3水平3．血清TT4維持在非妊娠成人正常值的1.5倍水平藥物治療劑量：AITD需要增加35－75%的劑量，甲狀腺手術(shù)和碘治療后的甲減需要增加70－75%的劑量。避免與鐵補充劑、鈣劑、含鐵離子多種維生素和黃豆食品等同時攝入。第27頁/共32頁孕前咨詢：妊娠前確診甲減且藥物治療中，孕前調(diào)整藥物劑量使TSH控制在2.5mIU/L以下。妊娠前患AITD但甲狀腺功能正常，孕前TSH低于2.5mIU/L后再考慮懷孕。第28頁/共32頁產(chǎn)科初診甲狀腺功能篩檢TSH：早孕>2.5mIu/L，中孕、晚孕>3.0mIu/LTT4＜100nmol/L(7.8ug/dl)FT4<9pmol/LTPOAb（+）甲減亞臨床甲減孤立的低TT4血癥TPOAb＋第29頁/共32頁課題：以社區(qū)為基礎(chǔ)的孕前保健模式的探討分為孕前