icu侵襲性真菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療的啟動

icu侵襲性真菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療的啟動第1頁/共42頁IntJAntimicrobAgents2008;32(2):S87-91.ICU念珠菌血癥的發(fā)生率逐年上升

-2-年念珠菌血癥的患者人數(shù)成人ICU新生兒兒科ICU念珠菌血癥流行病學(xué)的研究(1985-2005)第2頁/共42頁ICU感染流行病學(xué)全球調(diào)查(EPICⅡ)研究設(shè)計：

全球多國多中心ICU患者感染的流行病學(xué)調(diào)查研究對象：全球75個國家1,265個ICU的14,414名ICU患者研究結(jié)果：

總感染率為51%，陽性菌株中真菌占19%念珠菌感染17%，仍為ICU真菌感染的主要菌屬JAMA.2009;302(21):2323-9-3-第3頁/共42頁ICU念珠菌感染的菌株分布Mycoses.2011Jun12.doi:10.1111/j.1439-0507.2011.02044.x.-4-ICU念珠菌感染中，最常見的是白念珠菌；其次是非白念珠菌中的近平滑念珠菌與光滑念珠菌一項(xiàng)對意大利27個醫(yī)院38個ICU進(jìn)行的IFI前瞻性連續(xù)調(diào)查(2006-2008)第4頁/共42頁ICU非白念珠菌感染亦不容忽視AnesthAnalg.2008;106(2):523-9-5-希臘一項(xiàng)前瞻性觀察研究(2001-1~2005-12)第5頁/共42頁ICU念珠菌感染的主要誘發(fā)因素廣譜抗生素的應(yīng)用機(jī)械通氣中央血管導(dǎo)管-6-Mycoses.2011Jun12.doi:10.1111/j.1439-0507.2011.02044.x.意大利多中心、前瞻性、觀察性研究第6頁/共42頁ICU非白念珠菌感染的危險因素及預(yù)后糖皮質(zhì)激素治療、CVC、念珠菌尿路感染和TPN的ICU患者，發(fā)生非白念感染的比例更高-7-CritCareMed.2008;36(7):1993-8.死亡率非白念珠菌顯著高于白念珠菌糖皮質(zhì)激素治療CVC念珠菌尿路感染TPN死亡率P=0.005P=0.03P=0.02P<0.001P=0.005OR=45.1OR=26.2OR=16.5CVC=中央靜脈置管TPN=全腸外營養(yǎng)治療第7頁/共42頁ICU患者中，侵襲性念珠菌感染的粗死亡率為25%-60%法國180個ICU調(diào)查：病死率45.9%美國：41%危重患者發(fā)生侵襲性念珠菌感染或念珠菌血癥后，ICU住院和總住院時間就會延長，治療費(fèi)用也顯著增加侵襲性念珠菌感染

嚴(yán)重影響ICU危重患者預(yù)后

CritCareMed.2009;37(5):1612.

ClinInfectDis2001:33:177-186.-8-第8頁/共42頁中國重癥患者侵襲性念珠菌

感染的多中心前瞻性觀察研究研究時間：2009.11.1-2011.4.30參加單位：63家醫(yī)院的67個ICU第9頁/共42頁306例確診ICI患者男性208例(68.2%)，女性97例(31.8%)年齡：61.420.1歲（中位數(shù)64歲，范圍1896歲）入ICU到確診：中位時間9天入ICU時APACHEII評分：27.07.2確診依據(jù)例數(shù)（％）1次外周血培養(yǎng)念珠菌陽性290(94.8%)通過無菌手段取自無菌部位的標(biāo)本培養(yǎng)陽性12(3.9%)念珠菌血癥+無菌部位標(biāo)本培養(yǎng)陽性3(0.9%)組織病理學(xué)1(0.3%)Total30695%患者以念珠菌血癥為唯一的診斷依據(jù)

ICU侵襲性念珠菌感染患者的基線特征與確診依據(jù)第10頁/共42頁致病菌株菌株數(shù)致病菌株菌株數(shù)近平滑念珠菌

48紅酵母菌

1熱帶念珠菌

45角膜念珠菌

1光滑念珠菌

41酵母菌屬

1法式念珠菌

15酵母樣真菌

1克柔念珠菌

8接合酵母菌

1季也蒙念珠菌

4鏈狀念珠菌

1其他念珠菌

3葡萄牙念珠菌

1希木龍念珠菌

3清酒念珠菌

1假絲酵母菌屬

2乳酒念珠菌

1解脂念珠菌

2埃切畢赤念珠菌

1阿薩絲孢念珠菌

1產(chǎn)朊念珠菌

1非白念>50%單純白念40.2%同時感染白念和非白念其他不詳非白念株菌感染占半數(shù)以上非白念株菌的菌株數(shù)ICU侵襲性念珠菌感染患者致病菌構(gòu)成

(根據(jù)各家醫(yī)院的菌檢報告)

第11頁/共42頁111/3068553/96060侵襲性念珠菌感染同期入住ICU患者ICU侵襲性念珠菌感染患者死亡率高第12頁/共42頁目錄正視ICU真菌感染的流行現(xiàn)狀經(jīng)驗(yàn)性治療，ICU患者IFI治療首選卡泊芬凈，IFI經(jīng)驗(yàn)性治療的首選-13-IFI=侵襲性真菌感染第13頁/共42頁IFI治療失敗的主要原因診斷困難

臨床表現(xiàn)復(fù)雜、診斷手段滯后治療延遲

病情進(jìn)展迅速、抗真菌藥物有效控制需較長時間有效藥物的選擇不當(dāng)劑量不足，療程不足-14-第14頁/共42頁ICU侵襲性真菌感染的時間及發(fā)生率ICU患者中，15%在入住ICU時即已存在感染ICU中，獲得性念珠菌病的發(fā)生率為7.31/1000患者診斷前在ICU的平均住院時間可達(dá)22.8天(2~190天)累計17個成人ICU(共計348個ICU治療月)的數(shù)據(jù)顯示：

念珠菌病的發(fā)病率為10.8(3.21-70.4)/1000患者，1.97(0.76-7.06)/1000患者-天-15-Mycoses.2011Jun12.doi:10.1111/j.1439-0507.2011.02044.x.第15頁/共42頁侵襲性念珠菌病的確診率低侵襲性念珠菌病通常難以被診斷出：驗(yàn)尸報告:因侵襲性念珠菌病致死的病例很難在臨終前診斷出來1-2

缺乏特異性的臨床表現(xiàn)難以獲得深部真菌感染的微生物培養(yǎng)血培養(yǎng)敏感性較低(55-70%)3-5因此，大部分的侵襲性念珠菌病感染未被診斷和治療1.ChandrasekarPH,WeinmannA,,etal.BMT.1995;16:675-81.2.BrandtG.MMW-MunchenerMedizinischeWochenschrift.1976;118:1453-56.3.TelentiA,RobertsGD.EurJClinMicrobiolInfectDis.1989;8:825-31.4.MurrayPR,HollickGE,etal.JCM.1998;36:1601-3..5.HorvathLL,HospenthalDR,etal.JCM.2003;41:4714-17.-16-第16頁/共42頁念珠菌血癥的診斷

臨床中被延誤23-52小時HorvathLL,GeorgeBJ.JCM.2004;42:115-8.首發(fā)癥狀到血培養(yǎng)的獲得___________________________________________________________________________(無可獲取數(shù)據(jù)；估計時間：0-2小時）血培養(yǎng)的配送及實(shí)驗(yàn)室操作過程______________________________________________________________________(無可獲取數(shù)據(jù)；估計時間：1-8小時)培養(yǎng)時間_________________________________(平均:21-34小時)1革蘭染色及報告____________________________________________________________(無可獲取數(shù)據(jù)；估計時間：1-8小時)總體估計延誤時間達(dá)到:23-52小時需氧菌厭氧菌真菌BACTEC9240

血培養(yǎng)系統(tǒng)需氧菌厭氧菌真菌BacT/ALERT3D血培養(yǎng)系統(tǒng)-17-第17頁/共42頁各階段的百分比10%20%30%40%50%60%70%80%細(xì)菌血癥(n=2686)念珠菌血癥(n=308)6%25%48%20%27%74%敗血癥治療的延誤

念珠菌感染比細(xì)菌感染更顯著

KumarA.etal.Poster160.ICAAC2007.0-2小時

延遲2-12小時延遲>12小時延遲-18-第18頁/共42頁存活率10%20%30%40%50%60%70%80%細(xì)菌血癥(n=2686)念珠菌血癥(n=308)18%48%77%81%48%42%16%7%敗血癥的存活率

與抗菌治療的時機(jī)密切相關(guān)-19-總體0-2小時

延遲2-12小時延遲>12小時

延遲KumarA.etal.Poster160.ICAAC2007.第19頁/共42頁經(jīng)驗(yàn)性治療的定義針對的是擬診IFI的患者爭論多、難掌握、很重要ICU患者一旦感染IFI，則病情的危重度和高死亡率，令經(jīng)驗(yàn)性治療的地位極為重要高危+臨床表現(xiàn)，但尚無真菌感染證據(jù)存在高危因素的病人在進(jìn)入危險期時開始長時間、嚴(yán)重的粒缺持續(xù)不明原因的發(fā)熱，廣譜抗生素治療無效或起初有效但3-7d后再發(fā)熱侵襲性真菌感染不能被排除-20-ClinicalInfectiousDiseases2004;39:S38-43第20頁/共42頁經(jīng)驗(yàn)性治療的目的目的是治療可能由真菌感染引起的發(fā)熱，同時對于這些持續(xù)粒細(xì)胞缺乏的高?；颊哌€可起到進(jìn)一步的預(yù)防作用針對擬診IFI的患者，在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前，盡早進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，可延緩病情進(jìn)展，可顯著改善患者臨床癥狀，降低病死率-21-ClinicalInfectiousDiseases2004;39:S38-43第21頁/共42頁經(jīng)驗(yàn)性治療

與侵襲性念珠菌感染死亡獨(dú)立相關(guān)JournalofAntimicrobialChemotherapy.2007;60:613–8侵襲性念珠菌感染患者死亡率危險因素的回歸分析-22-變量OR(95%CI)P值年齡18-64歲4.07(1.32-12.52)0.0165-79歲9.00(2.76-29.37)＜0.01

≥80歲20.98(5.26-83.73)＜0.01進(jìn)ICU3.79(1.93-7.44)＜0.01適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療0.46(0.22-1.00)＜0.05第22頁/共42頁恰當(dāng)?shù)脑缙诮?jīng)驗(yàn)性治療

可顯著改善患者的生存率-23-JournalofAntimicrobialChemotherapy.2007;60:613-8**P=0.002恰當(dāng)治療=按照近期公布的臨床實(shí)踐指南進(jìn)行治療；不恰當(dāng)治療=細(xì)菌在體外細(xì)菌敏感性試驗(yàn)中對初始使用的藥物耐藥，使用氟康唑治療克柔假絲酵母感染或使用不恰當(dāng)?shù)膭┝俊?年內(nèi)對199例患者(主要是白念珠菌感染)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療與死亡率相關(guān)性的評估第23頁/共42頁134例念珠菌血癥Morrelletal.AntimicrobAgChemother2005;49:3640-5早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療

有效減少念珠菌血癥患者死亡率-24-回顧性隊(duì)列分析157例念珠菌血癥患者第24頁/共42頁經(jīng)驗(yàn)性治療28%搶先治療10%確診后治療62%明確后診斷的分類比例未明確念珠菌菌種52%菌種明確，無藥敏試驗(yàn)結(jié)果31%菌種明確，有藥敏試驗(yàn)結(jié)果84%起始治療時間首個陽性標(biāo)本采集當(dāng)日或早于該日者標(biāo)本采集后1-3日內(nèi)首個陽性標(biāo)本采集日3天后ICU念珠菌感染

經(jīng)驗(yàn)性治療時機(jī)顯著被延遲

第25頁/共42頁ICU念珠菌血癥的不當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療

造成臨床醫(yī)療資源的嚴(yán)重浪費(fèi)ZilberbergMD,etal.BMCInfectDis.2010;10:150.-26-2004年-2007年90例ICU念珠菌感染病例的回顧性研究95%＞24小時抗真菌治療時機(jī)的延誤不當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療延長住院時間、增加醫(yī)療成本住院時間(天)住院成本($)不恰當(dāng)治療2152,437恰當(dāng)治療826,916P值0.0020.006不當(dāng)?shù)目拐婢委熢斐舍t(yī)療資源的浪費(fèi)第26頁/共42頁經(jīng)驗(yàn)性治療的時機(jī)選擇正確的早期經(jīng)驗(yàn)性治療是降低IFI死亡率的關(guān)鍵經(jīng)驗(yàn)性治療的啟動時機(jī)：

在廣譜抗生素治療中，如出現(xiàn)嚴(yán)重的進(jìn)行性加重的低氧血癥（在機(jī)械通氣條件下），肺部影像有較大的變化，應(yīng)高度考慮真菌的感染，開始即可選擇抗真菌譜廣，副作用小的抗真菌藥物積極尋找病因注意監(jiān)測患者免疫功能及臟器功能的變化（肝功能、腎功能、特別是腸功能）第27頁/共42頁經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇個體化治療需考慮患者的感染危重程度，APACHE評分需考慮可能的病原真菌需考慮患者預(yù)防用藥的種類藥物的抗菌譜、安全性和效價比等對臟器功能的影響第28頁/共42頁目錄正視ICU真菌感染的流行現(xiàn)狀經(jīng)驗(yàn)性治療，ICU患者IFI治療首選卡泊芬凈，IFI經(jīng)驗(yàn)性治療的首選-29-第29頁/共42頁抗真菌藥的不同作用機(jī)制-30-真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層麥角甾醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶GS棘白菌素:卡泊芬凈抑制葡聚糖合成酶，破壞細(xì)胞壁氮唑類：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.April24-27,2002.Milan,Italy.真菌細(xì)胞壁第30頁/共42頁電鏡照片：白色念珠菌暴露于(A)對照；(B)卡泊芬凈，濃度=80%MIC；(C)卡泊芬凈，濃度=100%MIC。比例尺為1mmDiagn.Microbiol.Infect.Dis.1999;33:75–80體外試驗(yàn)顯示:

卡泊芬凈對念珠菌有明確的殺傷作用

第31頁/共42頁法國180所ICU入組300名侵襲性念珠菌感染患者CritCareMed2009;37:1612-8.唑類藥物的使用:增加念珠菌耐藥性

所有念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌菌株比例（%）菌株數(shù)（株）陰性暴露陰性暴露陰性暴露陰性暴露陰性暴露氟康唑?qū)Ψ前啄钪榫退幝瘦^高，唑類暴露后耐藥率顯著升高第32頁/共42頁IDSA

2009

卡泊芬凈對念珠菌屬的敏感性菌屬氟康唑伊曲康唑伏立康唑兩性霉素B棘白菌素(卡泊芬凈等)白念珠菌SSSSS熱帶念珠菌SSSSS近平滑念珠菌SSSSS~Ra光滑念珠菌S-DD~RS-DD~RS-DD~RS~IS克柔念珠菌RS-DD~RSS~IS葡萄牙念珠菌SSSS~RSI:中間敏感；R:耐藥；S:敏感；S-DD:劑量依賴敏感;a

棘白菌素在近平滑念珠菌中的耐藥不常見ThomasJ.Walsh,ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–6033第33頁/共42頁卡泊芬凈的抗真菌譜更廣.au/Laboratory_Methods/Antifungal_Susceptibility_Testing/astprofiles.html菌屬卡泊芬凈?氟康唑伏立康唑伊曲康唑兩性霉素B白念珠菌屬白念珠菌SSSSS非白念珠菌屬近平滑念珠菌SSSSS熱帶念珠菌SS-DDSSS光滑念珠菌SS-DDSS-DDS克柔念珠菌SRSS-DDS葡萄牙念珠菌SSSSV吉利蒙念珠菌SS-DDSSS乳酒念珠菌SSSSS曲霉菌屬煙曲霉菌SRSS-DDS黃曲霉菌SRSS-DDS34R:耐藥；S:敏感；S-DD:劑量依賴敏感;V:多變第34頁/共42頁2009IDSA指南中

棘白菌素類(卡泊芬凈)地位顯著提升

念珠菌血癥經(jīng)驗(yàn)性治療非中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少非中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少首選AmB、氟康唑或卡泊芬凈首選AmB或LFAmB或卡泊芬凈AmB或氟康唑AmB或伊曲康唑（卡泊芬凈和其他棘白菌素在該人群中的作用尚不明確）首選棘白菌素類（卡泊芬凈）或氟康唑首選棘白菌素類（卡泊芬凈）或LFAmB首選棘白菌素類（卡泊芬凈）或氟康唑卡泊芬凈、LFAmB或伏立康唑棘白菌素類推薦力度加大的原因：2004~2009年間發(fā)表的研究顯示1.棘白菌素(卡泊芬凈）類對所有念珠菌類都具有顯著的抗真菌活性2.棘白菌素類念珠菌血癥治療成功率約為75%3.卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療療效與AmB相當(dāng)4.棘白菌素（卡泊芬凈）類安全性良好，藥物間相互作用少20042009-35-ClinicalInfectiousDisease2004;38:161-89ClinInfectDis.2009;48(5):503-35.第35頁/共42頁FlückigerU,etal.SwissMedWkly2006;136:4472006瑞士指南

ICU侵襲性念珠菌血癥酵母菌血培養(yǎng)陽性非中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少嚴(yán)重膿毒血癥/感染性休克未接受唑類藥物預(yù)防性治療接受過唑類藥物預(yù)防性治療氟康唑兩性霉素B脫氧膽酸或卡泊芬凈兩性霉素B脫氧膽酸卡泊芬凈-36-第36頁/共42頁2007中國指南

重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療棘白菌素類，如卡泊芬凈與米卡芬凈，用于IFI的預(yù)防有效而安全，通?？ú捶覂襞c米卡芬凈的劑量為50mg/d。對于擬診IFI重癥患者，應(yīng)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。應(yīng)用唑類、棘白菌素類（卡泊芬凈）及多烯類藥物，臨床癥狀改善明顯。目標(biāo)治療：念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌對氟康唑敏感，同時也可選擇其他唑類、棘白菌素類（卡泊芬凈）等藥物；光滑念珠菌、克柔念珠菌因?qū)Ψ颠蛴胁煌潭鹊哪退帲委煏r不應(yīng)首選氟康唑，而應(yīng)選擇伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B及其含脂質(zhì)體等。-37--37-中華內(nèi)科雜志2007;46(11):960-6