治療心血管病藥物的合理應用

心血管藥物的選擇與應用心病科

梁琦當前1頁，總共71頁。心血管病治療藥物?

冠心病二級預防?

調脂藥物?

抗凝/抗血小板藥物?

降血壓藥物?

心力衰竭治療藥物?

抗心律失常藥物當前2頁，總共71頁。冠心病二級預防當前3頁，總共71頁。

冠心病二級預防

生活方式干預

戒煙

體育鍛煉

飲食咨詢和調整

減輕體重

抗血小板治療：阿司匹林/氯吡格雷他汀類（LDL-C＜70mg/dl或較基線下降50%）ACEI/ARBβ受體阻滯劑CCB或硝酸酯當前4頁，總共71頁。?

入組患者：慢性穩(wěn)定性心絞痛患者?

排除左主干病變、不穩(wěn)定性心絞痛、近期PCI、早期壓力測試陽性的患者?

使用裸金屬支架－未使用藥物洗脫支架COURAGE

試驗穩(wěn)定性心絞痛經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）

+

藥物治療

vs

單純藥物治療當前5頁，總共71頁。COURAGE研究的生存曲線Boden

W

et

al.

N

Engl

J

Med

2007;10.1056/NEJMoa070829.當前6頁，總共71頁。Copyleft

Clinical

Trial

Results.

You

Must

Redistribute

SlidesPrimary

Endpoint:

Death

(from

any

cause)Secondary

Endpoint:

Composite

of

Death,

MI,

or

Stroke

BARI

2D

Trial:

Study

Design2368

patients

with

mild

to

moderate

CAD

and

Type

2

diabetes

prior

torandomization.

Prospective.

Randomized.

Mean

follow-up

5.3

years

RCABG

Stratum

(N=

763)

RPCI

Stratum

(N=

1605)

RBARI

2D

Study

Group,

NEJM

2009Provision(N=

194)Sensitization(N=

191)Provision(N=

190)Sensitization(N=

188)Provision(N=

399)Provision(N=

402)Sensitization(N=

408)Sensitization(N=

396)PCI

+OMT(N=

798)

ROMT

alone(N=

807)

RCABG

+OMT(N=

378)

ROMT

alone(N=

385)

R當前7頁，總共71頁。Death

(%)13.2%13.5%0%10%

5%15%OMT?

血運重建+理想藥物治療和單純藥物治療5年病死率分別為13.2%

vs.13.5%（P=0.97）

BARI

2D

Trial:

主要研究終點20%n

=155n

=161p

=

0.97BARI

2D

Study

Group,

NEJM

2009

Revasc.Copyleft

Clinical

Trial

Results.

You

Must

Redistribute

Slides當前8頁，總共71頁。2013

ESC

SCAD指南當前9頁，總共71頁。100%4–5

hoursNoneHigh20–25%30–60

min2-ISMN5-ISMN

(50–60%)Low生物利用度半衰期代謝血漿水平ISMN**ISDN*ISDN

&

5-ISMN的藥動學當前10頁，總共71頁。細胞內耐藥機理??????有機硝酸酯生物轉化受損細胞內巰基耗竭血管局部超陰離子產(chǎn)生增加血管局部內皮素產(chǎn)生增多目標酶鳥苷酸環(huán)化酶脫敏磷酸二酯酶活性增加（導致

cGMP

裂解增強）當前11頁，總共71頁。口服硝酸酯用法(偏心給藥）①ISDN普通片(作用時間4-5h)：10mg-40mg

tid

或

qid②5-ISMN普通片(t1/2=5h)：20-40

mg,bid③5-ISMN緩釋劑

30-60

mg

qd第一天間隔

＞

6

-

8

h第二天①

8:00----12:00----16:00----20:00-----------------------------8:00①

8:00-----12:00-----16:00------------------------------------8:00②

8:00-------16:00--------------------------------------------8:00③

8:00--------------------------------------------------------8:00

Imdur-0007-13加量指征：心絞痛發(fā)作時含硝酸甘油有效晚間給藥：晚間發(fā)作的心絞痛低或無硝酸酯期：使用CCB或β-B，特別是夜間發(fā)作當前12頁，總共71頁。調脂藥物治療當前13頁，總共71頁。事件率減少比例（SE）他汀降低LDL-C與心血管事件Lancet

2005;

366:1267-78;Lancet

2010;376:1670-81.LDL-C降低

（mmol/L）當前14頁，總共71頁。當前15頁，總共71頁。LDL-C均值（%）LDL-C

和其他血脂指標改變1年時的平均值LDL-CTCTGHDLhsCRPSimvaEZ/Simva差值

mg/dL

69.9

53.2-16.7145.1125.8

-19.3137.1120.4

-16.748.148.7+0.6

3.8

3.3-0.5

中位時間平均值

69.5

vs.

53.7

mg/dL隨機后的時間（月）當前16頁，總共71頁。主要終點：ITTCannon

CP

et

al,

2014.

Session:

LBCT.02

-

Anti-Lipid

Therapy

and

Prevention

of

CAD.

10:45-12.13;

North

Hall

B;

AHA,

Chicago,

2014當前17頁，總共71頁。安全性

癌癥、肌肉和膽囊相關事件無增加趨勢辛伐他汀

n=9077%依折麥布/辛伐他汀

n=9067%pALT

和/或

AST≥3x

正常上限膽囊切除膽囊相關的不良反應橫紋肌溶解肌病肌溶解、肌病、肌無力伴CK增高癌癥

2.3

1.5

3.5

0.2

0.1

0.610.2

2.5

1.5

3.1

0.1

0.2

0.610.20.430.960.100.370.320.640.57%

=

n/N

for

the

trial

duration當前18頁，總共71頁。ACC/AHA/NHLBI關于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議他汀類藥物應避免使用或減少劑量：–

高齡（尤其80歲以上老人），女性更高危–

瘦弱體型–

多系統(tǒng)疾病（如慢性肝、腎功能不全、尤其是DM腎病）–

合并應用多種藥物–

嚴重感染、休克或圍手術期–

合并應用以下藥物：貝特類藥物（尤其是吉非貝齊）、環(huán)孢霉素、大環(huán)內酯類抗生素、維拉帕米、胺碘酮、酗酒（肌病的獨立危險因素）、西柚汁、抗真菌藥。–

肌病病史或家族史當前19頁，總共71頁。

2010年薈萃分析結果顯示：他汀9%增加新發(fā)糖尿病風險Lancet.

2010;375(9716):735-42平均隨訪4年中，新發(fā)糖尿病發(fā)生率當前20頁，總共71頁。225例患者使用他汀4年:

發(fā)生

1例新發(fā)糖尿病

預防5.4例

CHD死亡或心梗

Lancet.

2010;375(9716):735-42;如果考慮入他汀對預防卒中和冠脈血運重建的作用，他汀預防心血管事件的獲益

vs.

他汀增加新發(fā)糖尿病的風險

=9:113項他汀臨床研究，91140例受試者，NOD:

2226(4.89%)

vs

2052(4.5%)老年患者長期用藥后相對易患。

Lancet

2010;

(Comments)他汀對心血管獲益遠大于其新增糖尿病風險當前21頁，總共71頁。他汀臨床應用需澄清的幾個重要問題?

無明確的肝毒性，肝功能正常者無需頻繁復查肝酶?

總體來說，臨床應用的安全性優(yōu)于阿司匹林?

糖尿病發(fā)病相對危險增加9～12%，但不應影響藥物在心血管高危人群的使用?

現(xiàn)有證據(jù)未顯示治療使LDL-C過度降低而造成危害?

大多數(shù)患者可采用中強度他汀治療，強調使LDL-C達標?

降低LDL-C無明確致癌作用?

終身服藥，大多數(shù)患者不需要減量(低至53mg/dl也安全)當前22頁，總共71頁。他汀聯(lián)合降膽固醇治療的考慮?

推薦在接受中至大劑量他汀治療的基礎上，合并以下情況時考慮合用非他汀類降膽固醇藥物?

LDL-C下降未達到預期療效（或未達標）?

降低高?；颊逜SCVD風險的治療獲益超越不良反應發(fā)生

的風險（如75歲以下的ASCVD患者、LDL-C≥190mmol/L）?

優(yōu)先考慮聯(lián)合在臨床試驗中已經(jīng)證實有效的藥物當前23頁，總共71頁。試驗名稱藥物患者特點主要終點相對危險性下降所有患者高TG、低HDL-C亞組HHS試驗（n=4081吉非貝齊1200mg/dnonHDL-C≥200mg/dl,無CHD34%P＜0.0565%P=0.01VA-HIT(n=2531)吉非貝齊1200mg/dCHD+HDL-C＜40mg/dl22%P=0.00628%P＜0.05BIP(n=3090)苯扎貝特400mg/dCHD9.4%P=0.2642%P=0.02FIELD(n=9795)非諾貝特200mg/dII型糖尿病22%CHD11%P=0.1627%P=0.005貝特類藥物在高TG血癥的療效當前24頁，總共71頁。ACCORD:

降脂部分研究當前25頁，總共71頁。貝特類藥物的臨床應用?

改善生活方式（低脂飲食、運動、減肥）是降低血甘油三酯的最有效方法?

控制其他代謝異常，如糖尿病、甲減?

TG≥500mg/dl時，首選貝特類

—

預防胰腺炎?

TG

150～200mg/dl：一般改善生活方式?

TG

200

～499mg/dl：加強生活方式改善、強調極

低脂肪飲食。如仍≥250mg/dl，可以考慮加用貝特當前26頁，總共71頁。累計終點事件發(fā)生率

（%）時間

(年)20403001234辛伐他汀HR

1.02,

95%

CI

0.87,

1,21Log-rank

P

value=

0.79N

at

risk單藥治療

聯(lián)合治療169617181581160613811366910903436428AIM

–

HIGH:

主要終點

50

煙酸+辛伐他汀

16.2%10

016.4%當前27頁，總共71頁。Patients

suffering

events

(%)01234Years

of

follow-up501515.0%

14.5%10

PlaceboERN/LRPTLogrank

P=0.29HPS2:煙酸+拉羅皮蘭對主要血管事件的影響

20

Risk

ratio

0.96

(95%

CI

0.90

–

1.03)當前28頁，總共71頁。HPS-2

THRIVE研究：中國患者肝酶升高以及肌病的發(fā)生率十倍于歐洲HPS2-THRIVE

Collaborative

Group.

Eur

Heart

J.

2013;34(17):1279-91.當前29頁，總共71頁。煙酸類藥物的臨床應用?

臨床上煙酸主要用于升高HDL-C，但試驗顯示無臨床獲益?

目前HDL-C已經(jīng)不再作為調脂治療目標?

中國患者對大劑量煙酸耐受能力差；在廣

泛應用他汀的情況下，煙酸+他汀的安全性值得關注?

煙酸+拉羅皮蘭復方在歐洲已經(jīng)撤市當前30頁，總共71頁。他汀類與貝特/煙酸合用的注意事項為減少骨骼肌病變發(fā)生的危險，建議：強調先用他汀使LDL-C達標盡量避免在存在肌病高危因素的患者合用貝特/煙酸類采用最低有效劑量晨起服貝特/煙酸，晚間服他汀教育患者認識肌病的癥狀（肌無力、肌痛）CK≥正常上限5倍或肝酶≥正常上限3倍停貝特/煙酸不推薦聯(lián)合貝特/煙酸使HDL-C“達標”當前31頁，總共71頁。Imdur-0007-33抗血小板與抗凝治療藥物當前32頁，總共71頁。Imdur-0007-34?

高血壓?

糖尿病?

高膽固醇血癥?

吸煙

2013抗血小板治療中國專家共識對阿司匹林用于心血管病一級預防的推薦

2013抗血小板治療中國專家共識：

1.

一級預防的總體原則：選擇中高?；颊哌M行一級預

防。合并下列三項及以上危險因素者，建議服用阿司

匹林75-100mg/d：中華心血管病雜志

2013,

41(3):

183-190?

早發(fā)冠心病家族史（男

性<55，女性<65）?

≥50歲的男性或女性絕

經(jīng)后?

肥胖

2.

合并CKD的高血壓患者建議使用阿司匹林當前33頁，總共71頁。Proportion

of

patients

withprimary

endpoint

event

(%)Imdur-0007-35阿司匹林用于一級預防HR

0.94

(95%

CI:

0.77–1.15)Aspirin651001

No

aspirin432

p

=

0.5445

2

3

4Time

to

event

(years)AspirinNo

aspirinNumber

at

risk722072447021707367716861658366456322635936393711169182當前34頁，總共71頁。發(fā)生率(%)3.362.6617.590.494201816141210

8

6胃腸道刺激癥狀是阿司匹林

最常見的不良反應

2

0Am

J

Cardiol.

2002

Oct

1;90(7):760-2.皮疹

0.17中性粒細胞減少癥阿司匹林325mg/d

4.61當前35頁，總共71頁。根除幽門螺桿菌

抗血小板治療更安全有潰瘍病史的患者，在開始啟動長期抗血小板治療之前，建議首先檢查幽門螺桿菌，若結果陽性應首先進行殺滅幽門螺桿菌治療ACCF/ACG/AHA2008專家共識當前36頁，總共71頁。%阿司匹林+PPI明顯降低潰瘍復發(fā)率01210

8

6

4

2阿司匹林+PPI氯吡格雷復方性潰瘍累積發(fā)生率（）阿司匹林+PPI組治療52周，復發(fā)性潰瘍的累積發(fā)生率為

14013.6%P=0.0190

170例服用小劑量阿司匹林（）發(fā)生潰瘍出血的患者，隨機分為兩組：

ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d,

n=84。隨訪時間：52周CLINICAL

GASTROENTEROLOGYAND

HEPATOLOGY

2006;4:860–865當前37頁，總共71頁。復發(fā)潰瘍出血發(fā)生率（％）?隨機分為：CLO組，161人，clo75mg/d；ASA+PPI組，159人，ASA80mg/d+PPI20mg/d；隨訪12個月Chan

FK,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2005

Jan

20;352(3):238-44.024

6

8隨訪（月）1012642

阿司匹林+PPI（埃索美拉唑）

???????

??????????????810氯吡格雷

8.6％13/161

0.7％1/159+91.8%氯吡格雷組復發(fā)潰瘍出血發(fā)生率

較阿司匹林+PPI組明顯升高當前38頁，總共71頁。

CHADS２:

Cardiac

Failure,

Hypertension,

Age,

Diabetes,

Stroke（doubled）Imdur-0007-40非瓣膜性房顫患者卒中危險分層

CHADS2評分CHADS2

風險標準

既往卒中或TIA

年齡＞75歲

高血壓

糖尿病

心力衰竭得分

2

1

1

1

1當前39頁，總共71頁。CHA2DS2評分

0

1危險等級

低

低－中卒中發(fā)生率/年

0%/y

1.3%/y

治療推薦（依據(jù)危險分層）

阿司匹林或不用抗栓藥物華法林INR

2--3

?或阿司匹林2*中2.2%/y華法林INR

2--3?華法林INR

2--3

?

3≥4

高極高

3.2%/y>4-15.2%/y＊所有具有既往卒中／TIA的非瓣膜性房顫患者均為高?；颊卟o予抗凝治療；CHADS２表僅用

于一級預防。?

綜合患者意愿、出血風險和抗凝檢測條件決定。對1分者，更傾向華法林治療卒中一級預防風險評估

CHA2DS2評分及抗栓藥物選擇當前40頁，總共71頁。老年患者華法林治療的注意點?

出血風險增高，須評估效益/風險；?

與患者、家屬溝通共同承擔風險；?

定期復查INR（穩(wěn)定后每月至少一次）；?

能夠保證服藥的依從性（劑量、頻率）；無上述條件建議不予華法林抗凝治療?

INR：個體化，通常維持2～3，高齡老人盡量靠近2.0?

注意藥物相互作用（利福平↓、抗真菌藥↑）當前41頁，總共71頁。與華法林容易發(fā)生相互作用的食物食物VitK含量（

μg

/100g）香菜西芹熟生熟1,510

310

900生

菠菜

甘藍

萵苣

青豆

豌豆Imdur-0007-43

540

438

145120-210

47

23當前42頁，總共71頁。2011歐洲心房顫動指南合并心腦血管病的抗栓治療?

穩(wěn)定性心腦血管?。簡斡萌A法林?

支架植入術后：華法林(2-2.5)+阿司匹林(75-100mg)+氯比格雷(75mg)?

裸支架：三聯(lián)治療1個月，華法林+氯比格雷

至12個月，此后單用華法林(2-3)?

涂層支架：三聯(lián)治療3--6個月，華法林+氯比格雷至

12個月，此后單用華法林(2-3)?

出血高?；颊撸航饘俾阒Ъ墚斍?3頁，總共71頁。降血壓藥物治療當前44頁，總共71頁。利尿劑

ARB交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素血管緊張素系統(tǒng)總體鈉聯(lián)合用藥是降壓治療的基本原則

發(fā)揮藥物協(xié)同作用

ACEI或當前45頁，總共71頁。相

Syst－Eur研究：心血管事件

老年收縮期高血壓患者根據(jù)治療過程中舒張壓水平，校正后的風險比

治療組90

85

80

75

70

65

60

55

50

舒張壓臨界值

mmHg

5

4對

3風險

2比

1

0

5相

4對風

3險比

2

1

0

安慰劑組90

85

80

75

70

65

60

55

50

舒張壓臨界值

mmHg當前46頁，總共71頁。相

INVEST研究：心血管事件

高血壓合并冠心病患者根據(jù)治療過程中舒張壓水平，校正后的風險比

治療組90

85

80

75

70

65

60

55

50

舒張壓臨界值

mmHg

5

4對

3風險

2比

1

0

5相

4對風

3險比

2

1

0

安慰劑組90

85

80

75

70

65

60

55

50

舒張壓臨界值

mmHg當前47頁，總共71頁。CV

events(%)CV

event

(%)Adjusted

HRAdjusted

HRCardiac

events

(%)CV

event

(%)On

treatment

SBP(mmHg)On

treatment

SBP(mmHg)020

130

605040

INVEST(CAD

pts)010

3020<120>120

>130

>140

>150

>170

≥

180to120

to13

to140to150to160

0

VALUE(High

risk

pts)to130to140to15

to16

to18

0

0

0

On

treatment

SBP(mmHg)110

>110

>120

>130

>140

>150

>160010

3020

ONTAGET(high

risk

pts,mainly

with

CAD)3

21112

121

126

130

133

13

140

144

149

160010353020On

treatment

DBP(mmHg)91-100＞100

6

TNT(CAD

pts)2171-80

81-9054

3≤60

61-700J-Curve當前48頁，總共71頁。冠心病高血壓患者目標血壓：低于140/90、但不低于120/60mmHg當前49頁，總共71頁。狹窄組<130mmHg130-149mmHg150-169mmHg>=170mmHg雙側<70%1(0.69-1.44)1(0.84-1.19)1(0.83-1.20)1(0.78-1.29)單側>=70%1.90(1.24-2.89)1.18(0.92-1.52)1.27(0.99-1.64)1.64(1.15-2.33)雙側>=70%5.97（2.4-14.7）2.54(1.47-4.39)0.97(0.4-2.35)1.13(0.50-2.54)

頸動脈狹窄患者血壓對卒中危險的影響

Rothwell

PM,

et

al.

Stroke

2003;34:25831.

ECST2.

NASCET3.

UK-TIA當前50頁，總共71頁。卒中急性期降壓治療的建議缺血性卒中血壓>220/120mmHg出血性卒中血壓>180/100mmHg降壓目標并非使血壓正常，而是逐漸將血壓調控至可以接受的水平，防止或減輕心、腦、腎等靶器官損害。初始階段（數(shù)分鐘至2h內）MAP的降低幅度不應超過治療前

水平的20%～25%。若病人能很好耐受，12-24h后再根據(jù)

情況使血壓進一步下降。當前51頁，總共71頁。收縮性心衰的藥物治療當前52頁，總共71頁。Month

地高辛在心力衰竭患者對患病率和病死率的影響－DIG研究

病死率

/

心力衰竭住院DIG-Invest.NEJM

1997;

336:525當前53頁，總共71頁。Mortality

from

any

cause

(%)地高辛

(n=3397)0481216202428323640Placebo,

N

:Digoxin,

N

:3.4033.397

MonthsNo.

at

risk3.2393.2693.1053.1442.9763.0192.8682.8822.7582.7592.6522.6442.5512.5312.2052.1841.8811.8401.5061.4754448521.1681.15673473733933510

0403020

Risk

ratio

0.99(95%

C

:

0.91-1.07)p

=

0.80The

Digitalis

Investigation

Group.

N

Engl

J

Med

1997;

336:

525-33DIG研究：地高辛在心力衰竭

對患病率和病死率的影響

地高辛組和安慰劑組的病死率

50

安慰劑

(n=3403)當前54頁，總共71頁。Circ

HF

2009;

2:90-97當前55頁，總共71頁。地高辛劑量和血濃度?

不用于舒張性心衰或無癥狀的收縮性心衰患者?

主張低劑量

0.25mg

5-6次/周→0.125mg/d?

血濃度0.125mg/d時血濃度0.8ng/ml和標準劑量0.25mg/d時血濃度1.5ng/ml取得相同的血液動力學和維持心功能效果?

房顫患者與β阻滯劑聯(lián)合有助于控制心室率當前56頁，總共71頁。0.20.40.60.811.2

β阻滯劑對心衰預后的影響卡維地洛（US研究）

所有原因病死率

猝死率比索洛爾（CIBIS

II）

所有原因病死率

猝死率美托洛爾（MERIT-HF）

所有原因病死率

猝死率HR,

95%

CI當前57頁，總共71頁。β阻滯劑治療心衰注意事項?

心功能相對穩(wěn)定，無明顯液體潴留?

利尿劑

±地高辛，在開始應用ACEI后使用?

極低劑量開始，每2～4周劑量倍增，調整合并用藥。b

阻滯劑的耐受性為80～90%?

病情穩(wěn)定的心功能IV級患者，在有經(jīng)驗的?？漆t(yī)生指導下用藥?

以靶劑量或最大耐受量長期維持?

如采用酒石酸美托洛爾治療需每日給藥3次（q8h）當前58頁，總共71頁。治療早期必須觀察的內容????癥狀和體征血壓心率和心律

體重當前59頁，總共71頁。必須牢記?

Get

the

patient

to

dry

weight

before

treatment?

Keep

the

patient

at

dry

weight

during

treatment當前60頁，總共71頁。雙周劑量遞增給藥方案

2周2周2周

2周3.125mgbid1.25mg

qd11.9mg

q12h6.25mgbid2.5

mg

qd23.8mg

q12h12.5mgbid5mg

qd47.5mg

q12h25mgbid10mg

qd95mg

q12h卡維地洛：體重超過85kg，增量到50mg

q12h白：卡維地洛；黃：比索洛爾；紅：琥珀酸美托洛爾當前61頁，總共71頁。臨床改善臨床惡化b

阻滯劑的起效時間01–2

3–45–67–8

9–10

11–12月當前62頁，總共71頁。心率與用藥的關系?

靜息心率＞60bpm，應該考慮使用β阻滯劑?