安博維抗動脈粥樣硬化作用詳解演示文稿

安博維抗動脈粥樣硬化作用詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共37頁。優(yōu)選安博維抗動脈粥樣硬化作用當(dāng)前2頁，總共37頁。HarrisonDetal.AmJCardiol2003;91(3A):7A-11A;MungerMAetal.JAmPharmAssoc(WashDC)2004;44(2Suppl1):S5-123.MurtaghBMetal.JInvasiveCardiol2004;16(7):377-3844.ShishehborMHetal.CurrAtherosclerRep2004;6(3):243-250動脈粥樣硬化形成過程血管內(nèi)皮功能障礙氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)動脈粥樣硬化形成斑塊破裂動脈粥樣硬化血栓形成PAI1纖維蛋白原血小板聚集危險因子吸煙血管緊張素II糖尿病高血壓高血脂當(dāng)前3頁，總共37頁。HarrisonDetal.AmJCardiol2003;91(3A):7A-11A;MungerMAetal.JAmPharmAssoc(WashDC)2004;44(2Suppl1):S5-123.MurtaghBMetal.JInvasiveCardiol2004;16(7):377-3844.ShishehborMHetal.CurrAtherosclerRep2004;6(3):243-250安博維更強阻斷，更強降壓血管內(nèi)皮功能障礙氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)動脈粥樣硬化形成斑塊破裂動脈粥樣硬化血栓形成PAI1纖維蛋白原血小板聚集危險因子吸煙血管緊張素II糖尿病高血壓高血脂安博維當(dāng)前4頁，總共37頁。氯沙坦纈沙坦替米沙坦奧美沙坦大多數(shù)ARB共有的結(jié)構(gòu)安博維獨有的環(huán)戊基結(jié)構(gòu)安博維?分子結(jié)構(gòu)Shin-ichiroMiura,etalJReninAngiotensinAldosteronsSyst.2010Jul5ARB藥物的異質(zhì)性安博維?強效降壓源于結(jié)構(gòu)獨特當(dāng)前5頁，總共37頁。安博維獨具環(huán)戊基結(jié)構(gòu)

與AT1受體親和力更高安博維?獨有的環(huán)戊基結(jié)構(gòu)與AT1受體的袋狀結(jié)構(gòu)底部緊密嵌合結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、親和力高、解離度低各種ARB的AT1受體親和力比較8.Fujino,etalHypertensionResearch2010;33:1044-10529.SchinichiroMiura.etalTherapeuticResearch2009;30(4):493-499親和力(nM)-10.600.500.400.300.200.100安博維?奧美沙坦氯沙坦替米沙坦頡沙坦0.530.24當(dāng)前6頁，總共37頁。安博維AT1阻斷作用更強效、更持久BelzGG,etal.ClinPharmacolTher.1999;66:367-73安博維?纈沙坦氯沙坦AT受體阻斷率(%)時間(小時)0%25%50%75%100%10203040500當(dāng)前7頁，總共37頁。11.Kassler-TaubK,etal.AmJHypertens.1998;11(4Pt1):445-45312.ManciaG,etal.BloodPressureMonitoring.2002;7:135-142收縮壓下降值(mmHg)P<0.01P<0.01安博維vs氯沙坦

安博維降壓療效顯著優(yōu)于氯沙坦、纈沙坦5mmHg收縮壓每降低2mmHg，心血管死亡危險降低10％安博維vs纈沙坦6mmHg當(dāng)前8頁，總共37頁。安博維降壓療效與氨氯地平相當(dāng)NeutelJM,et.al.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.12005Sep;6(2):84-9安博維(N=89)氨氯地平(N=92)收縮壓舒張壓與基線相比血壓下降值(mmHg)-12.2-12P=0.806-9.4-9.6P=0.806當(dāng)前9頁，總共37頁。HarrisonDetal.AmJCardiol2003;91(3A):7A-11A;MungerMAetal.JAmPharmAssoc(WashDC)2004;44(2Suppl1):S5-123.MurtaghBMetal.JInvasiveCardiol2004;16(7):377-3844.ShishehborMHetal.CurrAtherosclerRep2004;6(3):243-250安博維改善內(nèi)皮功能，抑制氧化應(yīng)激血管內(nèi)皮功能障礙氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)動脈粥樣硬化形成斑塊破裂動脈粥樣硬化血栓形成PAI1纖維蛋白原血小板聚集危險因子吸煙血管緊張素II糖尿病高血壓高血脂安博維當(dāng)前10頁，總共37頁。Kaysen&Eiserich.JAmSocNephrol2004;15:538-548內(nèi)皮功能失調(diào)與氧化應(yīng)激內(nèi)皮eNOSNOONOOO2-血管緊張素IINADPH氧化酶表達增生H2O2遷移肥大平滑肌細胞當(dāng)前11頁，總共37頁。血流介導(dǎo)舒張功能

(%)01234567安慰劑厄貝沙坦基線治療后KohKKetal.AmJCardiol2004;93:1432–1435.安博維有效改善高血壓患者內(nèi)皮功能**p<0.05vs.安慰劑治療后當(dāng)前12頁，總共37頁。*P<0.01vs血壓正常對照組與厄貝沙坦組松弛反應(yīng)最大值(%)去甲腎上腺素預(yù)處理血管后加用乙酰膽堿SchiffrinELetal.JournalofHypertension2002;20(1):71-78.**50556065707580859095100內(nèi)皮依賴性血管舒張

非內(nèi)皮依賴性血管舒張

血壓正常對照高血壓未治療阿替洛爾治療1年后厄貝沙坦治療1年*去甲腎上腺素預(yù)處理血管后加用硝普納安博維改善內(nèi)皮細胞功能優(yōu)于阿替洛爾當(dāng)前13頁，總共37頁。最大前臂血流變化比例(%)內(nèi)皮依賴性舒張功能內(nèi)皮非依賴性舒張功能安博維有效改善血管舒張功能BragulatE,etal.BrJBiomedSci.2003;60(4):191-6P=0.027P=0.041當(dāng)前14頁，總共37頁。厄貝沙坦安慰劑硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)(μmol/L)周***p<0.05vs.安慰劑安博維有效抑制氧化應(yīng)激KhanBVetal.JAmCollCardiol2001;38(6):1662–7.周周當(dāng)前15頁，總共37頁。01284**##0102030405060708090100周*p<0.05厄貝沙坦vs安慰劑中性粒細胞釋放活性氧能力(O2-)(mV/5x105neutrophils)**0，4，12周血將中活化的中性粒細胞釋放活性氧(O2-)峰值水平

治療12周厄貝沙坦有效降低中性粒細胞釋放活性氧(O2-)水平達42%#p<0.05vs基線安博維有效抑制超氧化物生成安慰劑厄貝沙坦KhanBVetal.JAmCollCardiol2001;38(6):1662–7.當(dāng)前16頁，總共37頁。周*p<0.05厄貝沙坦vs安慰劑LDL氧化遲滯時間(秒)治療12周厄貝沙坦有效增加氧化遲滯時間達32%#p<0.05vs基線安博維減少脂質(zhì)過氧化物形成012840102030405060708090100*#安慰劑厄貝沙坦KhanBVetal.JAmCollCardiol2001;38(6):1662–7.當(dāng)前17頁，總共37頁。SchiffrinELetal.JournalofHypertension2002;20(1):71-78.*P<0.01vs阿替洛爾M/L比值(%)*BP(mmHg)<140/85147/100131/84129/85換用厄貝沙坦降壓幅度相似血管結(jié)構(gòu)明顯改善

阿替洛爾治療1年厄貝沙坦治療1年管腔中膜45678910血壓正常對照基線高血壓組阿替洛爾治療1年換藥厄貝沙坦治療1年

安博維改善阻力小動脈結(jié)構(gòu)當(dāng)前18頁，總共37頁。Schiffrinetal.JHypertens2002;20:71-8外徑

(μm)內(nèi)徑

(μm)中膜厚度

(μm)M/L比值(%)MCSA(μm2)

283 ±21.7 243 ±19.9 19.7 ±1.11 8.44 ±0.49* 17,046 ±2316阿替洛爾治療1年后

286 ±16.3 246 ±18.0 15.4 ±0.66** 6.46 ±0.30** 13,007 ±1401厄貝沙坦治療1年后指標M/L,中膜與管腔比;MCSA,

中膜橫截面積（MCSA）*p<0.05;**p<0.01安博維改善阻力小動脈結(jié)構(gòu)優(yōu)于阿替洛爾當(dāng)前19頁，總共37頁。安博維有效延緩頸動脈IMT增厚M?rtsellD,etal.JInternMed.2007May;261(5):472-9頸總動脈內(nèi)膜中層厚度(mm)*P=0.002安博維?阿替洛爾當(dāng)前20頁，總共37頁。HarrisonDetal.AmJCardiol2003;91(3A):7A-11A;MungerMAetal.JAmPharmAssoc(WashDC)2004;44(2Suppl1):S5-123.MurtaghBMetal.JInvasiveCardiol2004;16(7):377-3844.ShishehborMHetal.CurrAtherosclerRep2004;6(3):243-250安博維抑制炎癥反應(yīng)血管內(nèi)皮功能障礙氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)動脈粥樣硬化形成斑塊破裂動脈粥樣硬化血栓形成PAI1纖維蛋白原血小板聚集危險因子吸煙血管緊張素II糖尿病高血壓高血脂安博維當(dāng)前21頁，總共37頁。炎癥反應(yīng)Grangeretal.Hypertens2004;43:924-931氧化應(yīng)激NAD(P)H氧化酶NFkBAPIE-選擇素ICAM-1VCAM-1P-選擇素ESL-1CD11/CD18VLA-4PSGL-1白細胞血小板AT1血管緊張素IIANGIIAT1P-選擇素CD40LCD40血管緊張素IIAT1內(nèi)皮細胞當(dāng)前22頁，總共37頁。***p<0.05vs.安慰劑安慰劑厄貝沙坦安博維有效抑制血管炎癥反應(yīng)單核細胞與CD11受體結(jié)合率(%)KhanBVetal.JAmCollCardiol2001;38(6):1662–7.1008060402000412周當(dāng)前23頁，總共37頁。L-NAME可增加大鼠主動脈內(nèi)VCAM-1和ICAM-1表達厄貝沙坦可抑制NOS降低VCAM-1和ICAM-1表達ArbitraryUnits*P<0.001vs對照組**P<0.001vsL-NAME#P<0.05vs對照組##P<0.05vsL-NAME***###LuvaràGetal.ArteriosclerThrombVascBiol.1998;18:1408-1416.0100200300400500600VCAM-1ICAM-1對照組L-NAMEL-NAME+厄貝沙坦安博維通過抑制NOS減少炎性標志物當(dāng)前24頁，總共37頁。水平降低

(%)VCAM-1*血清TNF-aRII*超氧化酶**厄貝沙坦治療24周與未治療的對照組相比p<0.001p<0.001p<0.01NavalkarS,etal.JAmCollCardiol.

2001;37(2):440-4安博維顯著降低

血清炎癥標記物和過氧化物水平當(dāng)前25頁，總共37頁。s-IL-6(ng/dl)治療時間（周）45040035030025020015004812162024LautenWBetal.AmJCardiol2003;91:1116-19.安博維有效降低炎性標志物水平*p<0.005治療組與安慰劑對照***安慰劑厄貝沙坦150mgs-IL-6:可溶性白介素－6當(dāng)前26頁，總共37頁。依那普利20mg厄貝沙坦300mgSchiefferetAl.JAmCollCardiol2004;44(2):362-36820-2-4-620-2-4-6p<0.01p<0.02

IIL－6hsCRPIL-6變化

[pg/ml]高敏C反應(yīng)蛋白變化[mg/L]安博維降低炎性標記物水平優(yōu)于依那普利當(dāng)前27頁，總共37頁。HarrisonDetal.AmJCardiol2003;91(3A):7A-11A;MungerMAetal.JAmPharmAssoc(WashDC)2004;44(2Suppl1):S5-123.MurtaghBMetal.JInvasiveCardiol2004;16(7):377-3844.ShishehborMHetal.CurrAtherosclerRep2004;6(3):243-250

安博維抗動脈粥樣硬化形成血管內(nèi)皮功能障礙氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)動脈粥樣硬化形成斑塊破裂動脈粥樣硬化血栓形成PAI1纖維蛋白原血小板聚集危險因子吸煙血管緊張素II糖尿病高血壓高血脂安博維當(dāng)前28頁，總共37頁。動脈粥樣硬化斑塊的形成脂質(zhì)核外膜內(nèi)皮細胞中層VSMCs纖維性cap(VSMCsandmatrix)內(nèi)膜VSMCs當(dāng)前29頁，總共37頁。面積(microns.m2)020000400006000080000100000120000對照組厄貝沙坦**對照厄貝沙坦安博維減少動脈粥樣硬化斑塊面積F.Dol.JCardiovascPharmacol2004;38:395-405小鼠接受厄貝沙坦10mg/kg/day治療12周當(dāng)前30頁，總共37頁。安博維可縮小粥樣斑塊

A→C,主動脈油紅O染色

D→F,主動脈根部斷面HE染色.(×100)G→I:主動脈根部冰凍切片油紅O染色(×40)J→L:電鏡下主動脈改變NDHCDHCD+IrbRuiYao,LiaoYH,etal.InternationalJCardiol2010,139:113-122當(dāng)前31頁，總共37頁。對照組糖尿病組糖尿病+

厄貝沙坦組糖尿病+

氨氯地平組膠原含量%*0510152025303540E**三色染色法對無apoE的糖尿病鼠(B)的斑塊染色(陽性為藍色)，與對照組(A)相比，藍色區(qū)域顯著增多，使用厄貝沙坦后(C)藍色區(qū)域減少，使用氨氯地平后無明顯變化(D)(×200)

(E)圖為校正三色染色法區(qū)域后對整個區(qū)域的定量分析*P<0.01vs.對照組;P<0.01vs.糖尿病組和糖尿病+氨氯地平組ABCDE安博維具有抗動脈粥樣硬化作用

R.Candido,etal.Circ.2004;109:1536-1542當(dāng)前32頁，總共37頁。R.Candidoetal.Circ2004;109:1536-1542apoE基因敲除小鼠主動脈免疫組化染色，中膜和斑塊可見棕色MCP-1(A-D)和VCAM-1(E-H)正染色。切片由蘇木素對比染色，放大200倍。正常氨氯低平厄貝沙坦糖尿病正常氨氯低平厄貝沙坦糖尿病安博維抗動脈粥樣硬化作用

MCP-1VCAM-1當(dāng)前33頁，總共37頁。HarrisonDetal.AmJCardiol2003;91(3A):7A-11A;MungerMAetal.JAmPharmAssoc(WashDC)2004;44(2Suppl1):S5-123.MurtaghBMetal.JInvasiveCardiol2004;16(7):377-3844.ShishehborMHetal.CurrAtherosclerRep2004;6(3):2