QTL定位的原理和方法課件

第三章QTL定位的原理和方法**QTL是什么？數(shù)量性狀位點(diǎn)（QTL）是影響數(shù)量性狀的一個(gè)染色體片段；QTL定位是確定數(shù)量性狀基因在染色體上位置的一種方法；QTL和QTLs。*QTL定位的基本原則QTL定位的基本原則是關(guān)聯(lián)度量的遺傳變異和表型變異；群體的選擇、用于度量表型個(gè)體選擇和基因型判型個(gè)體的選擇是所有QTL定位設(shè)計(jì)要重點(diǎn)考慮的因素；對(duì)于所有的QTL定位設(shè)計(jì)，標(biāo)記等位基因和QTL等位基因之間的LD是必須的。*QTL定位的關(guān)鍵**第一節(jié)LA定位（連鎖分析定位）*linkageanalysisonlyconsidersthelinkagedisequilibriumthatexistswithinfamilies,whichcanextendfor10sofcM,andisbrokendownbyrecombinationafteronlyafewgenerations.SuchasBCandF2design*單標(biāo)記分析*來自近交系的回交群體的標(biāo)記和QTL概率

標(biāo)記基因型之間的表型值平均差異：*單標(biāo)記分析的缺點(diǎn)單標(biāo)記使用標(biāo)記平均值，不能獲得QTL效應(yīng)單獨(dú)的估計(jì)值和QTL與標(biāo)記的重組頻率；因此，不能區(qū)分是一個(gè)大的QTL效應(yīng)松散地與標(biāo)記連鎖，或是小效應(yīng)緊密地與標(biāo)記連鎖。*區(qū)間定位LanderandBotstein(1989)提出使用所有連續(xù)的標(biāo)記進(jìn)行QTL定位的方法；該方法原則上能夠區(qū)分QTL的效應(yīng)和位置；該方法需要一張帶有一定數(shù)目的遺傳圖譜，相鄰標(biāo)記間的距離是已知的。*標(biāo)記和QTL概率*數(shù)據(jù)分析

為具有QTL基因型的個(gè)體的性狀記錄；為具有QTL基因型的個(gè)體的期望效應(yīng)（如或）；為隨機(jī)誤差，并且，因此有：*最大似然法分析前面回交例子的似然函數(shù)為：

為QTL位點(diǎn)的基因型；和為個(gè)體在標(biāo)記位點(diǎn)A和B的基因型；為回交個(gè)體數(shù)。*最小二乘分析前面回交例子的最小二乘分析模型為：需要估計(jì)的參數(shù)：一種為兩個(gè)QTL基因型的平均值；另外一種為總平均值和兩個(gè)基因型之間的效應(yīng)差；顯著性檢驗(yàn)：MSQ為擬合模型由QTL基因型解釋的方差；RMS為擬合模型的殘余均方。*LS和ML的比較LS只使用了標(biāo)記平均值信息，標(biāo)記基因型組內(nèi)的方差變異沒有被使用；而ML使用了所有可能的信息，這包括標(biāo)記基因型和性狀分布。LS的計(jì)算比較簡單易行，能夠使用標(biāo)準(zhǔn)的軟件（SAS）進(jìn)行分析；而ML計(jì)算非常困難，需要專門的軟件將其擴(kuò)展到非常復(fù)雜的模型。*似然率檢驗(yàn)和F檢驗(yàn)的比較：對(duì)一個(gè)QTL，如果殘差呈正態(tài)分布，則LS和ML估計(jì)是相同的；對(duì)一般情形，關(guān)系變?yōu)椋捍蟛糠諵TL定位分析結(jié)果顯示LS獲得與ML極端近似的結(jié)果。**多次檢測(cè)問題如果有許多獨(dú)立的零假設(shè)被檢驗(yàn)，而且事先知道所有的零假設(shè)都為真，則，至少出現(xiàn)一次假顯著（falsepositive)的概率為*Permutationtest的具體步驟：*FDR(falsediscoveryrate)αisdeclaredFDR(suchas0.05)jisthelargestorderthatmetformula(1)misthenumberofmarker*FDR(falsediscoveryrate)方法Sortpvaluesofallmarkerintervalbasedonascendingorder

*LOD下降支撐區(qū)間（LODdropsupportinterval）如果某一特定位置檢測(cè)到一個(gè)QTL，需要對(duì)QTL所在的位置執(zhí)行檢驗(yàn)；零假設(shè)是該QTL位于估計(jì)的峰值位置，備擇假設(shè)為QTL位于距峰值距離為的位置，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為全QTL模型在峰值位置和距離峰值位置圖距單位位置的似然函數(shù)的差值的兩倍，當(dāng)樣本為大樣本時(shí)，它近似呈自由度為1的分布；因此可以通過偏離峰值位置，使檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量降到一個(gè)給定的數(shù)值來對(duì)QTL位置置信區(qū)間進(jìn)行檢驗(yàn)。*例如：95%的QTL置信區(qū)間對(duì)應(yīng)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量下降3.84；1LOD下降對(duì)應(yīng)97%的QTL置信區(qū)間；2LOD下降對(duì)應(yīng)99.8%的QTL置信區(qū)間；**Bootstrap置信區(qū)間對(duì)于一個(gè)大小為的群體，抽取個(gè)帶有覆蓋性質(zhì)的記錄（有些記錄被抽取多次，而有些記錄沒被抽取）；分析并估計(jì)QTL位置；重復(fù)上面的1和2兩個(gè)過程，如200次或更多；在分布的兩尾去掉2.5%的極端的QTL位置估計(jì)值；剩余的95%表示置信區(qū)間的估計(jì)值。*QTL位置估計(jì)的置信區(qū)間*預(yù)測(cè)置信區(qū)間置信區(qū)間的長度受樣本大小、QTL效應(yīng)和標(biāo)記密度的影響，對(duì)一個(gè)高密度標(biāo)記圖譜，DarvasiandSoller(1997)給出了一個(gè)預(yù)測(cè)的近似95%的置信區(qū)間（單位cM)：

為樣本大小；和為標(biāo)準(zhǔn)的加性和顯性效應(yīng)（以基因型標(biāo)準(zhǔn)差為單位）。*統(tǒng)計(jì)能力（Statisticalpower）*為什么要計(jì)算檢測(cè)能力？給定樣本大小，計(jì)算能夠檢測(cè)到的QTL效應(yīng)；給定QTL效應(yīng)，估計(jì)檢測(cè)到該QTL需要的群體大小；檢測(cè)特定的QTL時(shí)，比較不同的群體設(shè)計(jì)。*完全連鎖標(biāo)記統(tǒng)計(jì)能力的計(jì)算理論Ⅰ型錯(cuò)誤（）：當(dāng)零假設(shè)為真，拒絕零假設(shè)所犯錯(cuò)誤的概率；Ⅱ型錯(cuò)誤（）：當(dāng)零假設(shè)為假，接受零假設(shè)所犯錯(cuò)誤的概率；統(tǒng)計(jì)能力被定義為：*P(T)TCriticalvalueHAH0Statisticalerrors*RejectionofH0NonrejectionofH0H0trueHAtrueTypeIerroratrateTypeIIerroratrateSignificantresultNonsignificantresultSTATISTICSREALITYPOWER

=(1-)*ImpactofalphaP(T)TCriticalvalue*Impactofeffectsize,NP(T)TCriticalvalue*影響檢測(cè)能力的重要因素群體類型；樣本大??；QTL效應(yīng)；基因組大小；標(biāo)記密度；顯著性閾值；分析類型。*完全連鎖標(biāo)記統(tǒng)計(jì)能力的計(jì)算近交系雜交情形下的QTL定位檢測(cè)能力計(jì)算基于單標(biāo)記的t-檢驗(yàn)和F-檢驗(yàn)。*F2設(shè)計(jì)：BC設(shè)計(jì)：*對(duì)于合理的樣本大小和小的QTL效應(yīng)，要求的t值為:*SamplesizeBC67212842116*BC和F2設(shè)計(jì)的合理樣本大小之比為：BC比F2的基因組掃描所需的顯著性閾值要低；BC：F2：BC比F2的可能要低。*考慮兩種設(shè)計(jì)閾值的變化：**如果連鎖不完全（），且使用單標(biāo)記分析：如果連鎖不完全（），且使用區(qū)間定位分析：*為了增加QTL檢測(cè)能力，可以增加判型的個(gè)體數(shù)目或標(biāo)記密度；兩者之間花費(fèi)依賴于標(biāo)記的成本與獲得個(gè)體表型成本之間的比率。*增加檢測(cè)能力的方式增加樣本大??；增加效應(yīng)大小。后者可以通過選擇一個(gè)具有豐富分離QTL的群體結(jié)構(gòu)或樣本；如后裔檢驗(yàn)。*精細(xì)定位QTL的群體設(shè)計(jì)*FineMappingStrategiesGenomewide-basedstrategies:LargescaleBC,F2,halfsibs,etc.Recombinantinbredlines(RIL)AdvancedIntercrossLines(AIL) Locus-basedstrategies:SelectivephenotypingRecombinantprogenytestingIntervalspecificcongenicstrains(ISCS)Recombinantinbredsegregationtest(RIST)*重組近交系（RecombinantinbredlinesRIL）重組近交系來源于F2群體的近交；RIL只需要被判型一次，卻能很好地度量多個(gè)性狀（clonalLines）；RIL關(guān)鍵的特性是比F2發(fā)生更多的重組，數(shù)量性狀通過使用系平均值能被準(zhǔn)確度量；RIL只能定位加性QTL；RIL的產(chǎn)生慢而困難。*深度雜交系（AdvancedintercrosslinesAIL）AIL開始于F2群體，雜交后裔繼續(xù)雜交一定數(shù)目的世代（與RIL近似，但是遠(yuǎn)交，而不是近交）；AIL是在F2群體QTL定位的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高QTL的定位精度；AIL的任何性狀都能被度量，但基因型判型只著眼于感興趣的區(qū)域；AIL的關(guān)鍵特性是在目標(biāo)區(qū)域創(chuàng)造了附加的重組事件，類似于擴(kuò)大了F2群體。*Advancedintercrosslines(AIL)Semi-randomintercrossingPF1F2F3FtCI=CIF2/(t/2)*AIL要保持一定的群體大??；AIL相對(duì)于F2使重組近似增加，置信區(qū)間為：AIL能定位幾個(gè)QTL或多個(gè)QTL到1—5cM。*Locus-basedstrategies:

Selectivephenotyping(SPh)Theoreticalbasis:OnlyrecombinantsincreasemappingaccuracyforadetectedQTL.Procedure:

AlargeF2orBCpopulation,OnlyindividualsrecombinantataQTL-containingintervalaresubsequentlyphenotyped.*Requiresonly2generations

.Requiresverylargesamples

.*SPh-ExperimentalresultsLesionsdensityPaigenetal.

BCSPh-BC*重組后裔檢驗(yàn)（Recombinantprogenytesting）*RecombinantprogenytestingQTLMales,recombinantatanintervalofinterest,areprogenytestedtocheckwhichQTLallelewasretained.Requiresonly3generations.Efficientfordominanteffects

Requireslargesample

*Interval-specificcongenicstrains

區(qū)間特異同源異基因品系*Intervalspecificcongenicstrains(ISCS)QTLISCSareproducedbyaseriesofbackcrossesandintercrosses-

Requiresveryfewindividuals.Usefulfrofurtherstudies

-Complicatedandlengthydevelopmentprocess.

*Recombinantinbredsegregationtest(RIST)

P1

RIP2xx

F1,1

F1,2F2,1

F2,2QTL*EachselectedRILisbackcrossedtoeachparentandthentheBC1isselfedandgrownoutforphenotypiingandgenotypingintheQTLregion.BecausetheQTLwaspreviouslymappedtothisregion,theBCtooneoftheparentswillsegregatewhiletheotherwillnot;thus,indicatingwhetherthegenecontrollingtheQTLisaboveorbelowthebreakpoint.TheoverlappingresultsofthevariousRILswillnarrowtheQTLinterval.-

Requiresonly2generations.Fewindividualsrequired;

-RequiresRILswithrecombinationsinregionofinterest.

*RIST-ExperimentalresultsF21F22C57LAKRAKXL-16P=0.41D2MIT64D2MIT200P=0.02B.TaylorA.DarvasiObesityQTL*第二節(jié)特定結(jié)構(gòu)的遠(yuǎn)交群體QTL定位*近交和遠(yuǎn)交群體的差別遠(yuǎn)交群體也存在部分的近交；遠(yuǎn)交群體的主要特征是群體內(nèi)部沒有故意盡力讓親屬之間進(jìn)行配種而創(chuàng)造近交（隨機(jī)交配）；遠(yuǎn)交群體與近交群體的主要差別是遠(yuǎn)交群體內(nèi)有遺傳變異正在分離；遠(yuǎn)交群體QTL與標(biāo)記的關(guān)聯(lián)是特定家系的關(guān)聯(lián)，而不是群體范圍的關(guān)聯(lián)；遠(yuǎn)交群體家系間存在附加的遺傳方差。*使用遠(yuǎn)交群體進(jìn)行QTL定位的基本策略在存在差異的遠(yuǎn)交群體之間尋找QTL；在一個(gè)群體內(nèi)尋找正在分離的QTL；具體策略為：使用遺傳標(biāo)記追蹤從父母親到后裔的遺傳，在基因組的所有位置獲得不同基因型可能的概率；在家系內(nèi)關(guān)聯(lián)表型數(shù)據(jù)和基因型概率數(shù)據(jù)。*遠(yuǎn)交系雜交*遠(yuǎn)交系雜交與F2情形比較類似，但現(xiàn)在是兩個(gè)經(jīng)濟(jì)性狀存在差異的遠(yuǎn)交系或品種進(jìn)行異型雜交；所有三代，包括祖代、F1和F2在多個(gè)標(biāo)記位點(diǎn)都要進(jìn)行標(biāo)記基因型判型，但只有F2個(gè)體獲得表型；F2個(gè)體的QTL基因型（QQ、Qq、qQ和qq）的兩個(gè)等位基因不能區(qū)分那一個(gè)來自父親，那一個(gè)來自母親；在遠(yuǎn)交群體雜交，要考慮加性效應(yīng)、顯性效應(yīng)和父母親來源效應(yīng)（印記效應(yīng)）。*半同胞群體*家畜群體存在很大的半同胞家系；半同胞家系QTL定位的原則是關(guān)聯(lián)半同胞后裔的表型和它們遺傳自共同祖先的等位基因的概率；父母親和半同胞后裔都要判定基因型，只有后裔度量表型。*單個(gè)半同胞家系單標(biāo)記對(duì)于單個(gè)半同胞家系，唯一的要求就是共同祖先在一個(gè)標(biāo)記位點(diǎn)是雜合子；因此，能看到后代在一個(gè)位點(diǎn)的兩個(gè)等位基因的表型值平均差異；該差異能使用t檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)；單標(biāo)記的單個(gè)半同胞家系類似于BC設(shè)計(jì)。*多標(biāo)記多標(biāo)記條件下，共同父母親標(biāo)記之間的連鎖相未知；需要重新構(gòu)建父母親的“單倍型”；根據(jù)父母親的配子和后代的基因型，獲得最可能的父母親“單倍型”；參考BC的計(jì)算方法，在父母親“單倍型”已知的條件下計(jì)算每個(gè)HS后裔遺傳自父母親某一個(gè)配子的條件概率；表型對(duì)估計(jì)的條件概率進(jìn)行回歸獲得QTL等位基因之間的差異，利用t檢驗(yàn)進(jìn)行差異顯著性檢驗(yàn)。*公畜單倍型重構(gòu)確定每個(gè)HS后代的信息標(biāo)記，即確定公共父母親的那些標(biāo)記是雜合的，且等位基因的傳遞是清楚的；考慮某一個(gè)公共父母親的那一些相鄰標(biāo)記對(duì)是雜合的；計(jì)算出兩個(gè)相鄰位點(diǎn)等位基因能確定遺傳自公共父母親的后代數(shù)目；利用期望最大法（EM）在最小化重組數(shù)目的基礎(chǔ)上建立標(biāo)記位點(diǎn)的連鎖相*多個(gè)半同胞家系對(duì)上面四個(gè)父母親的后代進(jìn)行標(biāo)記對(duì)比分析將不會(huì)檢測(cè)到QTL，因?yàn)镸和m的差異為零，所以應(yīng)該考慮家系內(nèi)的嵌套分析。*單標(biāo)記對(duì)于單標(biāo)記的多個(gè)家系，可以使用嵌套的ANOVA，考慮嵌套在家系內(nèi)的標(biāo)記效應(yīng)：*孫女設(shè)計(jì)（Granddaughterdesign

GDD）Welleretal.(1990)介紹了在半同胞家系中一個(gè)孫女設(shè)計(jì)被應(yīng)用來進(jìn)行QTL定位；該設(shè)計(jì)要求公畜、兒子和女兒的三代系譜，公畜和兒子被判定基因型，孫女獲得表型；利用在某一位點(diǎn)遺傳了公畜兩個(gè)可選等位基因的兒子的女兒的表型平均值來比較定位QTL。GDD的優(yōu)勢(shì)在于獲得相同檢測(cè)能力的條件下比較少的個(gè)體需要被判定基因型；GDD比較容易收集數(shù)據(jù)，因?yàn)楣５腁I體系。*該分析通常采用兒子的女兒離差（daughteryielddeviationsDYD）來進(jìn)行；因此能使用女兒設(shè)計(jì)模型應(yīng)用ANOVA和回歸進(jìn)行分析；兒子女兒數(shù)目如果變化很大，這時(shí)需要對(duì)DYD進(jìn)行加權(quán)。*NCPforthedaughterdesignas:NCPforthegranddaughterdesignas:OncetheNCPparametersiscalculated,powerisderivedastheprobabilitythatanon-centralvariateexceedsthethresholdfromacentraldistribution.GDDisgenerallymuchmorepowerfulthanadaughterdesign*全同胞家系單個(gè)或多個(gè)大的全同胞家系在絕大部分物種內(nèi)都是不可能的，但檢測(cè)到QTL的能力很強(qiáng)?？赡艿脑蛴?；全同胞家系存在兩個(gè)標(biāo)記差異，一個(gè)是父親，另一個(gè)是母親；全同胞相對(duì)于半同胞，期望的標(biāo)記差異包含加性和顯性方差；*同胞對(duì)和核心家系（配對(duì)設(shè)計(jì)）大部分物種都不大可能獲得大的全同胞或半同胞家系；怎樣在那樣的群體內(nèi)定位QTL呢？一種設(shè)計(jì)是收集沒有親緣關(guān)系的同胞對(duì)或核心家系；這時(shí)要將QTL效應(yīng)作為隨機(jī)效應(yīng)，在同胞對(duì)之間關(guān)聯(lián)類似的表型和它們類似的等位基因。**第三節(jié)方差組分QTL定位*模型和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量AnexampleofalinearmixedmodelforasingleQTLanalysisis:*Variancecomponentscanbeestimatedusingmaximumlikelihoodorrestrictedmaximumlikelihood(REML),Thelog-likelihoodfunctionis:Theassumedmeanandvariancestructureoftheobservations:QistheIBDmatrix:*Thedistributionoftheteststatisticsare,asymptotically,amixtureofzero(withprobability?)andawith1degreeoffreedom(alsowithprobabilityof?).*Theadvantageofthislikelihood-basedapproach.ThefullmaximumlikelihoodapproachsimultaneouslyestimatestheIBDprobabilitiesandthevariancecomponents,inacombinedsegregationanalysisandlinkageanalysisframework.“distributionmethod”“expectationmethod”*SowhyisQTLmappingingeneralpedigreesnotusedmorefrequently,inparticularinlarge,deeppedigrees?IBDestimationinlargepedigrees.theunavailabilityof(user-friendly)softwareforthevariancecomponentestimationpartoftheanalysis.afinitebudget.theunavailabilityofDNAsamplesfrommostancestors*IBD估計(jì)*PerfectmarkerAsinthecaseofsibpairs,IBDsharingusingafullyinformativemarkerisstraightforward,becausewecansimplycountthenumberofallelesthattworelativessharebydescent.Atalocationlinkedtoaperfectmarker,IBDprobabilitiescanbecalculatedfromtheobservedIBDprobabilityatthemarker,theaveragerelationshipbetweenindividuals,andtherecombinationratebetweenthemarkerandputativeQTLposition.*Thegeneralcase:missingdataandnon-informativemarkersThemarkerinformationincomplexpedigreesisoftenincomplete.Unknownlinkagephases,non-informativemarkersand/ormissingmarkergenotypescomplicatethecalculationofQ.ThecalculationmethodsofQare:recursivealgorithms,correlationbasedalgorithmssimulationbasedalgorithms.*ImplementationinLokiThemultiple-sitesegregationsamplerinLokiisacleverlydesignedGibbssamplerwith‘batchupdating’.

istheprobabilityofthesegregationindicatorsacrossnlociattheithsegregationconditionalonallothersegregationindicatorsandobservedmarkerdata.*AtwostepstrategytosampleThefirststepinvolvesmovingthroughthegenome,calculatinglocusbylocus,cumulativeprobabilitiesforSij.thesecondstepinvolvesmovingbackdownthegenome,samplingSij

fromaunivariatedensitythatisafunctionoftheassociatedcumulativeprobability,theprevioussampledsegregationindicator(Sij+1)andtherecombinationratebetweenlocijandj+1.*IntroductiontoLokiLokiwasoriginallydesignedformultipointlinkageanalysisingeneralpedigreesusingMCMCmethods.Then,ithassincebeenmodifiedforIBDprobabilitycalculation.TheusersuppliesLokiwiththepedigreestructure,markergenotypes,markerpositionsandQTLpositionsforwhichtheIBDmatricesaretobecalculated.DependentchainsofIBDprobabilitiesarethenobtainedforeachQTLposition.ConvergenceisdeterminedbymonitoringtheIBDprobabilitiesovertheiterationnumber.Oncetheprobabilitiesstabilize,thesamplerisdeemedtohavereachedconvergence.*VariancecomponentestimationAfterhavingcalculatedIBDprobabilities,therearetwodifficultiesinestimatingvariancecomponentsbyML(REML).Firstly,theIBDmatrixisacompletelygeneralsymmetricalmatrixanddoesnothaveanobviousinverse.Secondly,theIBDmatrixislikelytobesingular.*whytheIBDmatricesareoftensingular?Thereasonisthattworelatedrelativescanshare0or100%oftheirallelesIBD,whichcancauseadependencyinthematrixofIBDprobabilities.ThegenotypesoftheparentsareM1M2andM3M4.IftheprogenyhavegenotypesM1M3andM2M4(a),orM1M3andM1M3(b),thentheresultingIBDmatrixis:ab*IfthemaximisationalgorithmisbaseduponthecompletematrixV(orV-1),thenthereshouldnotbeaproblem.IfthemaximisationisbaseduponanalgorithmthatrequiresQ-1,thenusinggenomicpositionswhichareslightlydistantfromthemarkerswillgiveapositive-definiteQ,*ImplementationexampleVisscheretal.(1999)usedthecombinationofanMCMCsamplingapproachandREMLvariancecomponentestimationtomapaQTLforbipolardisorder(manicdepression)inahumanpedigree.Thepedigreesizewas168,over4generations,and143individualshadaphenotypicscore.Theincidenceofmajorrecurrentdepression(unipolardisorder)andbipolardisorderwas17/143and11/143.Asmallsegmentofchromosome4wasconsideredbecausethisregionhadpreviouslyshownlinkagetobipolardisorderusingaparametriclinkageanalysis,and11microsatellitemarkerswerescoredspanning26cM.*IBDprobabilitieswereestimatedusingLoki,using10,000samples.REMLwasusedtoestimate81variancecomponents,withanalgorithmbaseduponthecomplete(co)variancematrixV,toavoidtheproblemofsingularIBDmatrices.**第四節(jié)LD(連鎖不平衡）定位*WhatisLD?Linkagedisequilibriumisameasureofassociationbetweenallelesatdifferentloci.Supposewehavetwobi-allelicloci,AandB,withallelefrequenciespA1

andpA2,andpB1andpB2,respectively.LE:LD:*MeasuresofLDforsingle-allelicmarkerFalconerandMackay,1996;LynchandWalsh1998forbi-allelicloci:*whenD>0,thesmallerofpA1pB2

andpA2pB1.whenD<0,thesmallerofpA1pB1

andpA2pB2.AnothermeasureofLDis:rangesfrom-1to+1,whereasrangesfrom0to1.Wheneveroneofthefourhaplotypefrequenciesiszero,=1.*Forbi-allelicmarkers,anotherusefulmeasureis(HillandRobertson,1968):Nr2

istheteststatisticforindependenceascalculatedfroma2x2contingencytable.AstatisticaltestofLDusingther2

statisticisthereforestraightforward.*MeasuresofLDformulti-allelicmarkerHedrick,1987:*kandlarethenumberofallelesatlocusAandB.

pAi

andpBj

arethepopulationallelefrequenciesofalleleiatlocusAandallelejatlocusB.|D’ij|istheabsolutevalueofthenormalisedmeasure.pAiBjistheestimatedpopulationfrequencyofthehaplotypeAiBjDijmax

isthemaximumamountofdisequilibriumpossiblebetweenalleleiatlocusAandallelejatlocusB.Thecorrespondingmulti-allelicmeasureofthesquaredcorrelationis:*linkagedisequilibriumvs.

gameticphasedisequilibriumThetermlinkagedisequilibriumappearstoimplythatthelocihavetobelinked.However,thisisnotthecase,becauseanassociationbetweenallelescanexisteveniftheallelesareunlinked.twopopulationswithunequalfrequenciesaremixed.Non-randommating.thecaseofanF1population.SelectionAbettertermforLDis‘gameticphasedisequilibrium’,whichisusedintextbookssuchasFalconerandMackay(1996)andLynchandWalsh(1998)*D’orr2?Hedrick(1987)statedthatagoodmeasureofdisequilibriumshouldhavethefollowingproperties:Asimplebiologicalinterpretation.Statisticaltestsshouldbepossible.Bedirectlyrelatedmathematicallytoevolutionaryfactorssuchasrecombination,selection,geneticdrift,geneflowetcBestandardisedtoallowcomparisonsacrosslociorpopulations*DynamicsofLDThereareanumberofevolutionaryforcesthatcreateLD,includingmutation,admixture(crossbreeding),geneticdrift,inbreeding,foundereffectsandselection.ThemainforcethatdestroysLDisrecombination.**LDmappingmappingrequiresamarkertobeinLDwithaQTLacrosstheentire