房顫合并冠心病的抗栓治療

房顫合并冠心病患者優(yōu)選的抗栓方案當前1頁，總共30頁。目錄抗凝應(yīng)貫穿AF合并CAD治療的始終如何選擇AF合并CAD的抗凝治療方案利伐沙班在AF合并CAD中的臨床應(yīng)用當前2頁，總共30頁。國內(nèi)外研究均顯示：

房顫患者合并冠心病比例高YangYM,etal.Angiology.2015;66(8):745-52.LipGY,etal.Europace.2014;16(3):308-19.HsuJC,etal.JAMACardiol.2016;1(1):55-62.合并冠心病比例（%）36.4%49.7%當前3頁，總共30頁。老年冠心病患者合并房顫比例高FuS,etal.ClinIntervAging.2014;9:301-8.中國≥60歲的冠心病患者中合并房顫的比例為20.9%納入中國人民解放軍總醫(yī)院老年心內(nèi)科1050例年齡≥60歲的冠心病患者，平均隨訪417天，評估中國老年冠心病患者中房顫、CKD與死亡率的相關(guān)性79.1%20.9%當前4頁，總共30頁。冠心病患者合并房顫顯著增加死亡風險RohlaM,etal.IntJCardiol.2015;184:108-14.單中心、前瞻性、注冊研究事后分析，納入奧地利Wilhelminen醫(yī)院2003-2012年間的2890例PCI術(shù)后患者，其中1434例穩(wěn)定性冠心病(CAD)患者中合并房顫(AF)146例、1456例急性冠脈綜合征(ACS)患者中合并AF93例，平均隨訪4.8年，評估AF對CAD患者死亡率的影響經(jīng)校正的長期死亡HR#*P<0.01#校正因素包括年齡、eGFR、吸煙、糖尿病、既往心梗、惡性腫瘤病史、他汀治療、抗血小板治療等1.0(參照)1.95*相對風險增加95%穩(wěn)定性CAD合并AF顯著增加死亡風險95%ACS合并AF顯著增加死亡風險95%經(jīng)校正的長期死亡HR#1.0(參照)1.95*相對風險增加95%當前5頁，總共30頁。對于房顫合并CAD患者，

抗凝治療與抗血小板治療應(yīng)雙管齊下ACTIVEInvestigators.Lancet.2006;367(9526):1903-12.BertrandME,etal.Circulation.2000;102(6):624-9.冠心病房顫動脈血栓靜脈血栓雙聯(lián)抗血小板治療降低不良事件風險抗凝療效優(yōu)于抗血小板治療房顫合并冠心病患者抗凝治療與抗血小板治療該如何選擇？當前6頁，總共30頁。國內(nèi)外指南一致推薦：

抗凝應(yīng)貫穿房顫合并冠心病治療的始終房顫+穩(wěn)定性CAD房顫+擇期PCI雙聯(lián)抗板1種抗血小板藥物*房顫+急診PCI雙聯(lián)抗板#1種抗血小板藥物&終身抗凝張澍,等.中華心律失常學雜志.2015;19(13):162-173.KirchhofP,etal.EurHeartJ.2016;37(38):2893-2962.JanuaryCT,etal.JAmCollCardiol.2014;64(21):e1-76.抗凝抗凝*高出血風險/低動脈粥樣硬化性血栓風險：縮短1種抗血小板藥物治療時間#高出血風險/低動脈粥樣硬化性血栓風險：縮短2種抗血小板藥物治療時間&高動脈粥樣硬化性血栓風險/低出血風險：延長2種抗血小板藥物治療時間房顫+ACS(無PCI)單一抗板（氯吡咯雷）抗凝月0123612*1、2014-ESC/EHRA–房顫合并ACS或PCI的抗栓治療專家共識2、2015-EHRA-NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用指南3、2016-ESC-房顫管理指南5、2015-中國房顫治療建議當前7頁，總共30頁。小結(jié)國內(nèi)外研究均顯示，房顫患者合并冠心病比例高達40%左右，而老年冠心病患者合并房顫比例高達20%左右；房顫合并冠心病死亡和卒中風險翻倍；國內(nèi)外指南一致推薦：抗凝應(yīng)貫穿房顫合并冠心病治療的始終。當前8頁，總共30頁。目錄抗凝應(yīng)貫穿AF合并CAD治療的始終如何選擇AF合并CAD的抗凝治療方案拜瑞妥?在AF合并CAD中的臨床應(yīng)用當前9頁，總共30頁。NOAC的臨床選擇建議房顫患者特征PatientpreferencefordosingConsideroncedailyformulationforadherenceRivaroxabanEdoxabanHighriskofbleeding,e.g.HAS-BLED3Consideragent/dosewiththelowestincidenceofbleedingApixabanDabigatran110EdoxabanCAD,previousMIorhigh-riskforACS/MIConsideragentwithapositiveeffectinACSRivaroxabanGIupset/disorders/dyspepsiaConsideragent/dosewithfewreportedGIeffectsRivaroxabanApixabanEdoxabanPreviousstroke(secondaryprevention)Considerbestinvestigatedagentorgreatestreductionof20strokeRivaroxabanApixabanEdoxabanPreviousGIbleedingorhigh-riskConsideragentwiththelowestreportedincidenceofGIbleedApixabanChronickidneydiseaseRenalimpairmentConsideragentleastdependentonrenalfunctionApixaban2.5Rivaroxaban15Edoxaban

30Highriskofischemicstroke,lowbleedingriskConsideragent/dosewiththebestreductionofischemicstrokeDabigatran150SavelievaIandCammAJ.ClinCardiol.2014Jan;37(1):32-47*Allofthese“pointers”aredebatableConcomitantCYPinhibition.Consideragentswithno/littlemetabolismviaCYPsystemDabigatranEdoxaban當前10頁，總共30頁。LANCET專家建議：

對于伴發(fā)冠脈疾病的房顫患者推薦首選利伐沙班NOAC：新型口服抗凝藥物患者特性藥物注意事項≥80歲達比加群110mg達比加群150mg與患者出血相關(guān)阿哌沙班，利伐沙班，依度沙班無安全性問題卒中史阿哌沙班，利伐沙班利伐沙班較華法林減少卒中復(fù)發(fā)最多，但其納入既往卒中患者人數(shù)也最多既往消化道出血阿哌沙班與華法林相比，唯一可減少消化道出血的NOAC高卒中風險，低出血率達比加群150mg達比加群150m可最大量降低缺血性卒中高卒中風險，高出血率達比加群110mg，阿哌沙班，依度沙班安全性顯著優(yōu)于華法林伴冠狀動脈疾病利伐沙班唯一可降低急性冠脈疾病死亡率的NOAC伴腎病阿哌沙班，利伐沙班，依度沙班腎清除率分別是25%，35%，50%擇期心臟電復(fù)律利伐沙班唯一在前瞻性試驗中與華法林做過比較的NOAC表.房顫不同臨床情況下使用NOACs的推薦VerheugtFW,etal.Lancet.2015;386(9990):303-10.當前11頁，總共30頁。ACCP10指南：達比加群較VKA增加冠脈事件，

伴有冠心病患者應(yīng)優(yōu)選Xa因子抑制劑KearonC,etal.Chest.2016;149(2):315-52.CoronaryarteryeventsappeartooccurmoreoftenwithdabigatranthanwithVKA.ThishasnotbeenseenwiththeotherNOACs,andtheyhavedemonstratedefficacyforcoronaryarterydisease……與VKA相比，達比加群冠脈事件發(fā)生較多。而其他NOACs則不同，對于冠狀動脈疾病具有確證的療效……對于合并冠心病的VTE患者，唯獨IIa因子沒有得到推薦當前12頁，總共30頁。Xa因子抑制劑vsVKA？為什么指南/專家建議推薦優(yōu)選利伐沙班？Ⅱa因子抑制劑vsVKA？Xa因子抑制劑vsⅡa因子抑制劑？當前13頁，總共30頁。薈萃分析：

VKA顯著降低冠心病患者心血管事件風險AnandSS,etal.JAmCollCardiol.2003;41(4SupplS):62S-69S.心血管死亡+心梗+卒中發(fā)生率（%）OR=0.58(95%CI0.52-0.64)薈萃分析：納入13項研究、共包括8140例患者，所有研究至少治療3個月，評估高強度(INR>2.8)VKA聯(lián)合阿司匹林與單純阿司匹林(對照組)對主要心血管事件(心血管死亡、心梗和卒中)的影響相對風險降低42%30.320.3P<0.00001當前14頁，總共30頁。Ⅱa因子抑制劑vsVKA：顯著增加冠脈事件風險心梗發(fā)生率（%）P=0.048RE-LY研究：達比加群150mg較VKA顯著增加心梗風險38%RE-LY研究是一項隨機對照、非劣效性研究，納入18113例房顫患者，隨機分為達比加群110mgbid、150mgbid及華法林組，中位隨訪2年，主要終點為卒中或系統(tǒng)性栓塞IntegratedExecutiveSummaryofFDAReviewforNDA21-686Exanta(Ximelagatran).Availableat:httpsWallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361(12):1139-51.冠脈不良事件發(fā)生率（%）P=0.01183VTE-P/VTE-T匯總：希美加群較VKA顯著增加冠脈事件風險FDA對希美加群VTE預(yù)防及VTE治療研究進行匯總，希美加群組共包括1848例患者，華法林/安慰劑組1859例患者，評估兩組對心臟不良事件的影響0.700.160.740.53RR=1.38，95%CI（1-1.91）當前15頁，總共30頁。薈萃分析：

達比加群組較對照組顯著增加冠脈事件風險UchinoK,etal.ArchInternMed.2012;172(5):397-402.心梗/ACS發(fā)生率（%）OR=1.33(95%CI1.03-1.71)納入達比加群的7項非劣效隨機對照研究(RE-NOVATE、RE-MODEL、PETRO、RE-LY、RE-COVER、RE-DEEM及RE-NOVATEⅡ)，共包括30514例患者(達比加群組n=20000，對照組n=10514)，系統(tǒng)性評價達比加群對心?；蚣毙怨诿}綜合征(ACS)風險的影響相對風險增加33%1.190.79P=0.03當前16頁，總共30頁。一項共納入11項直接凝血酶抑制劑vs華法林研究的薈萃分析，達比加群研究包括RE-LY、RE-COVER、REMEDY和RE-ALIGEN；西美加群研究包括SPORTIFIII、SPORTIFV、THRIVE及EXULTA和B；AZD0837研究包括Lip等人及Olsson等人的研究RaminArtang.etal.AmJCardiol2013.薈萃分析：

IIa抑制劑較對照組顯著增加冠脈事件風險當前17頁，總共30頁。薈萃分析：與對照組相比，

NOACs中僅利伐沙班顯著降低冠脈事件風險LokeYK,etal.BrJClinPharmacol.2014;78(4):707-17.薈萃分析：在MEDLINE和EMBASE數(shù)據(jù)庫中檢索利伐沙班、阿哌沙班或達比加群與對照組(安慰劑、肝素或VKA)比較的隨機對照研究。共納入27項隨機對照研究，其中阿哌沙班9項研究包括47559例患者、利伐沙班9項研究包括52979例患者、達比加群9項研究包括36966例患者，評估NOACs對冠脈不良事件的影響與對照組相比OR值（95%CI）0.81(p=0.002)0.89(p=0.11)1.45(p=0.003)1.0當前18頁，總共30頁。薈萃分析：與達比加群相比，

口服抗凝藥中利伐沙班最大幅度降低心梗風險44%TornyosA,etal.ProgCardiovascDis.2016;58(5):483-94.薈萃分析：納入12項隨機、Ⅲ期、NOAC與VKA對照研究，共包括100524例患者，采用固定-效應(yīng)模型和隨機-效應(yīng)模型進行Bayesia多治療分析，并間接比較達比加群與其他口服抗凝藥物的對心梗風險的影響與達比加群相比心梗相對風險下降值(%)*與達比加群相比，P值有顯著性意義-44%*-41%*-34%*-29%當前19頁，總共30頁。Xa因子抑制劑vsVKA

Xa因子抑制劑vsⅡa因子抑制劑：

對冠脈事件風險的影響不同Ⅱa因子抑制劑vsVKAXa因子抑制劑vsⅡa因子抑制劑增加冠脈事件風險降低冠脈事件風險顯著降低冠脈事件風險為什么兩類NOACs對冠脈事件風險的影響不同?當前20頁，總共30頁。活化的血小板內(nèi)皮細胞凝血酶原凝血酶(Ⅱa)平滑肌細胞組織因子粥樣硬化斑塊冠脈血栓形成的兩大機制

——血小板活化聚集&凝血酶爆炸式生成當前21頁，總共30頁。抑制Xa因子可高效抑制凝血酶爆發(fā)式的生成WeitzJI,etal.JThrombHaemost.2005;3(8):1843-53.凝血酶原IIIIa凝血酶無活性因子活性因子轉(zhuǎn)化催化纖維蛋白原纖維蛋白Xa拜瑞妥?VIIa組織因子XIIXIIX斑塊破裂時，局部凝血酶大量生成：常規(guī)劑量的IIa因子抑制劑，無法有效對抗破裂處的凝血酶的生成Xa因子抑制劑從上游直接抑制凝血酶生成，抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效，保證斑塊破裂處的低凝血酶濃度達比加群當前22頁，總共30頁。來自阜外醫(yī)院的基礎(chǔ)研究：

利伐沙班抑制凝血酶生成及抗血小板聚集作用是達比加群的1.5倍WanH,etal.BloodCoagulFibrinolysis.2016;27(8):882-885.體外研究：從6例健康成人受試者中收集全血，經(jīng)不同濃度的達比加群或利伐沙班預(yù)處理。采用校準自動化凝血酶測量儀檢測血漿中經(jīng)組織因子(TF)誘導(dǎo)的凝血酶生成量；采用動力學計數(shù)法評估全血中血小板聚集活性半數(shù)抑制濃度IC50(nmol/L)達比加群/利伐沙班1.47達比加群/利伐沙班1.54678.1460.1119.577.5當前23頁，總共30頁。小結(jié)指南/專家建議均推薦房顫合并冠心病患者應(yīng)優(yōu)選利伐沙班抗凝治療達比加群較VKA顯著增加冠脈事件風險與對照組相比，NOACs中僅利伐沙班顯著降低冠脈事件風險與達比加群相比，口服抗凝藥中利伐沙班最大幅度降低冠脈事件風險44%Xa因子抑制劑的額外冠脈獲益，可能源于其高效抑制凝血酶爆發(fā)式生成、并更有效抑制血小板聚集利伐沙班抑制凝血酶生成及抗血小板聚集作用是達比加群的1.5倍當前24頁，總共30頁。目錄抗凝應(yīng)貫穿AF合并CAD治療的始終如何選擇AF合并CAD的抗凝治療方案拜瑞妥?在AF合并CAD中的臨床應(yīng)用當前25頁，總共30頁。拜瑞妥?是首個且目前唯一完成

針對AF-PCI患者提供RCT證據(jù)的NOAC研究設(shè)計：一項開放標簽、隨機、對照的IIIb期安全性研究利伐沙班

15mgOD+1種抗血小板藥物治療結(jié)束(12個月)利伐沙班

2.5mgBID

+DAPTVKA(INR2.0–3.0)

+DAPT利伐沙班

15mgOD

+低劑量

ASAVKA+低劑量

ASAN=2,1241:1:1入組人群：接受PCI支架植入術(shù)的陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性NVAF患者RDAPT療程：1,6或12個月DAPT時間(1或6個月)DAPT：雙聯(lián)抗血小板治療ASA：阿司匹林由醫(yī)生在隨機前確定計劃DAPT時間(1,6或12個月)WOEST組ATLAS組傳統(tǒng)治療組1.JanssenScientificAffairs,LLC.2016./ct2/show/NCT01830543[accessed10Oct2016];2.GibsonCMetal,AmHeartJ2015;169:472–478e5;3.GibsonCMetal,NEnglJMed2016;375:2423-2434.PIONEERAF-PCI研究中利伐沙班劑量暫未獲批當前26頁，總共30頁。時間(天)302520151050030609018027036026.7%18.0%16.8%房顫+PCI術(shù)后患者：

利伐沙班聯(lián)合抗血小板藥物較傳統(tǒng)治療降低出血風險GibsonCMetal,NEnglJMed2016;375:2423-2434.利伐沙班2.5mgBID+DAPT利伐沙班15mgOD+1種抗血小板藥物VKA+DAPTHR=0.63

(95%CI0.50-0.80,p<0.001)TIMI大出血、小出血和需要臨床關(guān)注的出血（%）HR=0.59;(95%CI0.47-0.76,p<0.001PIONEERAF-PCI研究中利伐沙班劑量暫未獲批當前27頁，總共30頁。房顫+PCI術(shù)后患者：

利伐沙班聯(lián)合抗血小板藥物與傳統(tǒng)治療療效相當**療效終點：本研究沒有足夠效力證明是優(yōu)效或非劣效CV