噬血細胞綜合征課件詳解

噬血細胞綜合征課件詳解演示文稿當前1頁，總共69頁。（優(yōu)選）噬血細胞綜合征課件當前2頁，總共69頁。概述

HLH為一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病，病理生理特點：淋巴細胞和組織細胞非惡性增生，分泌大量炎性因子所引起的嚴重甚至致命的炎癥狀態(tài)臨床特征：主要為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少。

當前3頁，總共69頁。HLH分類JankaGE.KlinPadiatr2009,221(5):278-85.當前4頁，總共69頁。HLH分類湯永民，實用兒科臨床雜志，2006，9（21）：513-516當前5頁，總共69頁。原發(fā)性噬血細胞綜合征

（primaryHLH,pHLH)多發(fā)生于嬰幼兒童年發(fā)病率0.12/10萬未經(jīng)治療中位生存時間<2months多數(shù)由感染觸發(fā)FHLH常染色體隱性遺傳，可有家族史FHLH與免疫缺限綜合征相關(guān)性HLH均為遺傳性，但FHLH病人多僅有HLH表現(xiàn)，后者可有原發(fā)病表現(xiàn)當前6頁，總共69頁。

可發(fā)生于任何年齡目前無確切的發(fā)病率及發(fā)病年齡報道危險因素有：感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、免疫抑制劑應用、器官移植等確切的發(fā)病機制尚不明確繼發(fā)性噬血細胞綜合征（seondaryHLH,sHLH）當前7頁，總共69頁。常見病原病毒(VAHS)：70%為EB，其他：HSV6、HHV-8、CMV、ADV、B19、HAV、登革熱病毒等細菌：腸道G－菌、鏈球菌、流感嗜血桿菌、葡萄球菌、布氏桿菌，結(jié)核菌真菌：念珠菌、馬爾菲青霉菌原蟲：瘧疾等不典型菌：支原體、衣原體感染相關(guān)嗜血細胞綜合征(IAHS)當前8頁，總共69頁。腫瘤相關(guān)嗜血細胞綜合征(MAHS)多見于成人可發(fā)生在惡性腫瘤治療之前或治療過程中常見于淋巴瘤(如ALCL)，亦可見于AL、多發(fā)性骨髓瘤、生殖細胞腫瘤、胸腺瘤等部分病例報道示繼發(fā)于血液惡性腫瘤的臨床預后極差當前9頁，總共69頁。HLH發(fā)病機制具體病理機制仍不完全明確不同類型的HLH遺傳背景和其發(fā)病機制不完全相同

共同的病理生理特征：細胞毒T細胞細胞和巨噬細胞堆積NK細胞和殺傷T淋巴細胞功能缺陷細胞因子風暴當前10頁，總共69頁。HLH發(fā)病機制示意圖當前11頁，總共69頁。HLH病理機制圖Emmengeretal.SwissMedWkly2005;135:299-314當前12頁，總共69頁。基因缺陷+誘因免疫系統(tǒng)難以清除病原體或衰老、死亡組織細胞所形成的自身抗原，持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)細胞毒T淋巴細胞和巨噬細胞增殖活化，凋亡受阻原發(fā)性HLH發(fā)病機制（1）當前13頁，總共69頁。組織細胞的損傷和HLH的發(fā)生細胞毒T淋巴細胞和巨噬細胞堆積分泌大量細胞因子可進一步激活機體的免疫系統(tǒng)細胞因子風暴當前14頁，總共69頁。細胞因子風暴模式圖王學文，臨床腫瘤雜志。2008,13（11）：1042-1046當前15頁，總共69頁。pHLH中已知的基因缺陷均與T、NK細胞功能、細胞溶解及凋亡等免疫因素有關(guān)：穿孔素基因缺陷導致細胞凋亡受阻LYST基因突變使顆粒分泌障礙UNC13D基因突變使免疫突觸內(nèi)細胞溶解顆粒破裂障礙RAB27α基因缺陷使膜附著功能受損XLP的SH2D1A缺陷使淋巴細胞活性受損，造成細胞溶解顆粒介導的細胞毒活性受損當前16頁，總共69頁。pHLH相關(guān)基因JankaGE,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2005:82-8.當前17頁，總共69頁。FHLH發(fā)生分子機制示意圖C.Gholam,etal.ClinExpImmuno2011,163(3):271-83當前18頁，總共69頁。pHLH發(fā)生機制（2）基因缺陷為基礎(chǔ)背景因素繼發(fā)因素：如病毒感染、惡性腫瘤、免疫缺陷病、組織損傷等是誘發(fā)HLH發(fā)病的重要誘囚二者共同作用導致HLH發(fā)生當前19頁，總共69頁。感染相關(guān)HLH發(fā)病機制由感染導致機體細胞免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)失控→Th1/Th2失平衡→Th1↑EBV感染：EBV不僅是一個觸發(fā)扳機，還可能參與靶細胞免疫逃逸，誘發(fā)免疫細胞凋亡異常等復雜的病理過程?？赡軝C制LMP1蛋白抑制SAP基因IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑以上機制造成：誘生大量細胞毒T細胞、巨噬細胞產(chǎn)生大量淋巴因子，細胞因子風暴當前20頁，總共69頁。段紅梅等。臨床兒科雜志。2005,23（7）：425-428當前21頁，總共69頁。HLH病理學主要病理改變:單核-巨噬細胞系統(tǒng)中良性的淋巴組織細胞浸潤受累器官：脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺等；胸腺、小腸、心臟、腎臟、胰腺等也可受累當前22頁，總共69頁。HLH病理學組織中出現(xiàn)多少不等的噬血細胞噬血細胞特點：胞體大，不規(guī)則，核染色質(zhì)呈粗網(wǎng)狀，胞漿中吞噬數(shù)量不等的紅細胞，亦可吞噬血小板和白細胞當前23頁，總共69頁。骨髓中異型淋巴細胞與噬血細胞當前24頁，總共69頁。骨髓中噬血細胞當前25頁，總共69頁。HLH臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性臨床表現(xiàn)輕重程度與免疫細胞活化程度及細胞因子水平有關(guān)當前26頁，總共69頁。HLH常見臨床表現(xiàn)（1）與IL-1,TNF-alpha,IL-16等升高有關(guān)高熱為主，其發(fā)生率約100%發(fā)熱多持續(xù)性：數(shù)周-數(shù)月體溫多大于38.5℃，高峰可達39℃-40℃熱型多不規(guī)則，有少部分病例發(fā)熱出現(xiàn)在病程后期單用抗生素治療無明顯效果。部分以中樞系統(tǒng)受首發(fā)癥狀者或新生兒期發(fā)病者，發(fā)熱癥狀多不明顯發(fā)熱當前27頁，總共69頁。HLH常見臨床表現(xiàn)（2）貧血與出血為全血細胞減少的表現(xiàn)可能與TNF-α,INF-γ抑制及吞噬細胞吞噬有關(guān)多為輕中度貧血：皮膚或黏膜蒼白等皮膚黏膜出血點、瘀斑:PLT下降臟器出血表現(xiàn)：鼻衄、嘔血等(PLT明顯下降或合并血凝異常）

當前28頁，總共69頁。肝脾及淋巴結(jié)腫大HLH常見臨床表現(xiàn)（3）主要為免疫活化細胞浸潤所致脾大：80%，多肋下大于3cm，并隨病情進展而進行性增大肝大：約50%多為輕度至中度，可有不同程度黃疸、肝功損傷表現(xiàn)肝脾腫大在FHL患兒中更顯著部分病人有淋巴結(jié)腫大：以頸部和腹股溝區(qū)為主，可伴有巨大淋巴結(jié)當前29頁，總共69頁。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀HLH常見臨床表現(xiàn)（4）為免疫活化細胞浸潤或炎性介質(zhì)損傷所致一般在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期主要見于新生兒，表現(xiàn)為興奮性增高、顱內(nèi)壓增高、肌張力增強或降低、抽搐等有顱神經(jīng)損傷、共濟失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識障礙等

當前30頁，總共69頁。呼吸系統(tǒng)癥狀HLH常見臨床表現(xiàn)（5）肺部淋巴細胞及巨噬細胞浸潤所致發(fā)生率約50%以上咳嗽、咳痰、氣促、肺部啰音、呼吸困難有時難與感染鑒別當前31頁，總共69頁。其他HLH常見臨床表現(xiàn)（6）皮疹:約6-43%出現(xiàn)，隨高熱出現(xiàn)，呈一過性,無特異性；兒童多見；EVB相關(guān)性HLH可有蚊蟲叮咬過敏及皮疹漿膜腔積液：胸腹水、浮腫等循環(huán)系統(tǒng)受累：心包炎、心肌炎、心律失常及心力衰竭等泌尿系統(tǒng)受累：血尿、浮腫、蛋白尿等腎功能損害表現(xiàn)非特異癥狀：乏力、厭食、體重下降等當前32頁，總共69頁。HLH輔助檢查HLH為全身性疾病，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，輔助檢查利于明確診斷多可以發(fā)現(xiàn)有全血細胞減少、血凝異常、高細胞因子血癥、淋巴細胞功能異常及骨髓內(nèi)吞噬細胞增加等當前33頁，總共69頁。HLH常見輔助檢查結(jié)果（1）全血細胞減少：血常規(guī)示兩系以上減少，以PLT減少明顯，貧血及WBC減少較輕，PLT數(shù)量可反映病情凝血異常

多見明顯低纖維蛋白原血癥，可有APTT延長。合并肝受損時，其凝血酶原時間可延長血脂異常

多有高甘油三酯血癥，在早期出現(xiàn)，可伴脂蛋白異常當前34頁，總共69頁。HLH常見輔助檢查結(jié)果（2）高細胞因子血癥可有IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2R）、γ-干擾素（γ-IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）升高可溶性IL-2受體（sIL－2R）即CD25升高為診斷標準之一研究示γ-IFN增高與HLH的嚴重度相關(guān)γ-IFN，IL-10明顯升高二者是早期診斷HLH的重要指標尚成為常規(guī)檢測，有局限湯永民.臨床兒科雜志,2009,27(8):705-708.當前35頁，總共69頁。HLH常見輔助檢查結(jié)果（3）肝異常

行生化檢查，多可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。其他可見低鈉血癥、低白蛋白血癥、高膽紅素血癥、LDH升高等高血清鐵蛋白診斷HPS的一條重要標準，但有研究報道認為只有當鐵蛋白>10000μg/L時才對確診HPS有90%的敏感性和96%的特異性

AllenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.當前36頁，總共69頁。不同疾病血清鐵蛋白初始值A(chǔ)llenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.當前37頁，總共69頁。不同疾病血清鐵蛋白峰值A(chǔ)llenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.HLH病人初始值及峰值明顯增高當前38頁，總共69頁。HLH常見輔助檢查結(jié)果（4）細胞免疫功能異常

可有自然殺傷(NK)細胞數(shù)量及活性降低診斷標準之一有研究認為NK細胞數(shù)量明顯降低及CD8十T細胞數(shù)量明顯升高者均預后不良

KogawaK。Blood,2002,99(1):61-66當前39頁，總共69頁。HLH常見輔助檢查結(jié)果（5）骨髓涂片噬血細胞現(xiàn)象早期：中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應性組織細胞增生，無惡性細胞浸潤極期:除組織細胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細胞。紅系、粒系和巨核系均減少晚期:骨髓增生度降低，難與細胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別當前40頁，總共69頁。HLH常見輔助檢查結(jié)果（5續(xù)）骨髓涂片噬血細胞現(xiàn)象部分病人初次骨髓涂片中可發(fā)現(xiàn)異形淋巴細胞，應多次骨髓檢測動態(tài)檢測診斷H敏感性為76.7%，特異性為77.8%噬血現(xiàn)象雖在診斷獲得性噬血細胞綜合征中具有重要意義，但沒有噬血現(xiàn)象并不能排除噬而細胞綜合征的診斷有利于原發(fā)病的診斷，可幫助排除白血病、淋巴瘤及惡性腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等

王昭等。中國實驗血液學雜志，2009,17:1064-1066當前41頁，總共69頁。HLH常見輔助檢查結(jié)果（6）組織病理活檢

受累器官組織活檢如骨髓、肝、脾或淋巴結(jié)等，可發(fā)現(xiàn)良性的淋巴組織細胞浸潤，組織細胞呈吞噬現(xiàn)象，以吞噬紅細胞為主，也可吞噬血小板及白細胞分子遺傳學pHLH尤其是FHLH中可有相關(guān)基因位點的突變，可鑒別原發(fā)與繼發(fā)腦脊液檢查非特異性，可有中等量的細胞增多，主要為淋巴細胞，可能有單核細胞，但鮮有噬血細胞，可有蛋白增多

當前42頁，總共69頁。HLH常見輔助檢查結(jié)果（7）病因?qū)W檢查感染相關(guān)性HLH，部分患兒可檢測出或培養(yǎng)相應病原，病毒感染抗體或DNA影像學檢查

非特異性，部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤，但有時難于感染鑒別；晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或水腫。當前43頁，總共69頁。JankaG.KlinPadiatr2009Sep;221(5):278-85.HLH臨床表現(xiàn)及輔助檢查陽性率*一般為非特異性.當前44頁，總共69頁。HLH診斷標準HLH臨床表現(xiàn)多樣非特異性，診治中需密切觀察，動態(tài)監(jiān)測隨著對HLH機制研究，診斷標準亦在變化目前多用國際組織細胞協(xié)會HLH-2004診斷標準當前45頁，總共69頁。國際組織細胞協(xié)會2004-HLH診斷標準HenterJI，etal.PediatrBloodCancer.2007;48:124-131.當前46頁，總共69頁。HLH-2004診斷標準(中文版）滿足以下2條之一者即可建立HLH診斷:1.分子生物學診斷符合HLH2.滿足以下8條中的5條診斷標準原始診斷標準(所有患者均需要評估)①發(fā)熱(持續(xù)時>7d,最高體溫≥38.5)②脾大（肋下≥3cm）③血細胞減少：影響2或3系外周血細胞(血紅蛋白<90g/L(新生兒:血紅蛋白<l00g/L)血小板<100x109/L，中性粒細胞<1.0x109/L)④高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥禁食后三酰甘油≥3.0mmol/L或≥正常值±3個標準差纖維蛋白原≤1.5g/L或≤正常值±3個標準差⑤骨髓，脾或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血細胞現(xiàn)象而無惡變證據(jù)新增診斷標準⑥NK細胞活性減低或缺乏(根據(jù)當?shù)貙嶒炇抑笜?⑦鐵蛋白≥500μg/L⑧可溶性CDR(sIL-2r)≥2400U/mL

備注：以上8條標準必須符合其中5條才能診斷HPS，但對于分子診斷符合HLH的患者可不必滿足以上5條標準。當前47頁，總共69頁。HLH-2004診斷標準備注如果初次骨髓檢查沒有發(fā)現(xiàn)噬血細胞，應復查骨髓，可進行其他器官檢查。多次骨髓檢查有助于診斷。下列檢查可提供支持診斷的依據(jù)：腦脊液單個核細胞增多和/或蛋白增高肝活檢病理表現(xiàn)類似慢性持續(xù)性肝炎支持診斷HLH的臨床及實驗室檢查還包括：腦膜刺激征，淋巴結(jié)腫大，黃疸，皮疹，肝酶異常，低蛋白血癥，低鈉血癥，高極低密度脂蛋白血癥，低高密度脂蛋白血癥當前48頁，總共69頁。美國血液學會2009HLH診斷標準在HLH-2004診斷標準的基礎(chǔ)上，做了部分的修改(1)分子生物學診斷符合HPS或X-連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP)；(2)以下指標4條中至少符合3條：①發(fā)熱，②脾大，③血細胞減少(外周血至少有兩系以上減少）④有肝炎表現(xiàn)；(3)以下指標4條中至少符合1條：①骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象，②鐵蛋白升高，③可溶性IL-2受體(sCD25)水平升高(有年齡相關(guān)性)④NK細胞活性減低或缺失；(4)其他可支持HLH診斷的指標:①高甘油三酯血癥，②低纖維蛋白原血癥，③低鈉血癥。FilipovichAH.。Hematology,2009:127-131當前49頁，總共69頁。FilipovichAH.。Hematology,2009:127-131美國血液學會2009HLH診斷標準當前50頁，總共69頁。HLH鑒別診斷HLH臨床表現(xiàn)缺乏特異性HLH機制不明，病因復雜HLH病情多進展迅速，未經(jīng)治療多因全血細胞減少繼發(fā)感染、多臟衰或中樞受累而死亡，故強調(diào)早期診斷早期治療當前51頁，總共69頁。HLH鑒別診斷(1)原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別原發(fā)與繼發(fā)HLH在臨床表現(xiàn)上缺乏特異性區(qū)別分子生物學診斷目前僅在部分研究機構(gòu)進行，且得到檢測報告周期長

部分原發(fā)HLH缺乏陽性家族史原發(fā)HLH患兒常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感染而誘發(fā)當前52頁，總共69頁。原發(fā)HLH約70-80%發(fā)病時年齡<1歲兒童中25%為原發(fā)，成人多為繼發(fā)一般情況下，認為在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS；在2-8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果仍難以確定，則應按家族性HPS處理，有條件者盡量進行相關(guān)分子生物學及遺傳學檢測原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別續(xù)當前53頁，總共69頁。X連鎖淋巴細胞增生癥(XLP)X連鎖遺傳，缺陷基因(SAP)在Xq25-26,同一母系中相關(guān)的二名或以上男性表現(xiàn)出EBV感染有關(guān)的XLP表型：①致死性傳單；②低或無丙種球蛋白血癥；③惡性淋巴瘤（B-NHL）④再生障礙性貧血疑似病例：男性患者，EBV感染表現(xiàn)伴有：①抗EBV核抗體滴度低下或缺乏；②IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgMHLH鑒別診斷(2)當前54頁，總共69頁。與全血細胞減少相關(guān)疾病鑒別：惡性組織細胞病：BM見異常組織細胞，多無血脂改變再障：肝脾不大，骨髓像白血?。和庵苎?骨髓幼稚細胞

其他疾病

傳單、敗血癥、類風濕、SLE等注：以上疾病均可合并繼發(fā)HLH，診治中需鑒別HLH鑒別診斷（3)當前55頁，總共69頁?！窕煟骸鱁BV相關(guān)：前8周適合上述HLH-94化療，不必第9周后的維持治療VP16能抑制EB病毒核心抗原決定族的合成VM26、ATG/ALG（？）△其他感染相關(guān)：激素、IVIGVCR、CSA激素、CSACOP、CHOP當前56頁，總共69頁。當前57頁，總共69頁。噬血細胞綜合征的治療依托泊苷：依托泊苷(足葉乙苷，VP-16)為細胞毒類藥物，對單核．巨噬細胞及組織細胞的選擇性作用最強，此外也是細胞凋亡誘導劑。1980年開始用于HLH，取得較好療效，目前是家族性HLH(FHL)的首選藥物，也是治療的關(guān)鍵藥物。皮質(zhì)激素：作用為殺傷淋巴細胞，抑制細胞因子產(chǎn)生，誘導抗原提呈細胞，如樹突細胞分化。在各種皮質(zhì)激素中，應用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通過血一腦脊液屏障較潑尼松好，并有較高的治療效價。環(huán)孢素(A)：CSA對T細胞有明顯抑制作用，作為維持治療用藥，對風濕免疫類疾病并HLH有效。丙種球蛋白：大劑量靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)多應用于感染相關(guān)HLH。引起HLH病因不同，因而對不同原因引起的HLH并非采用同一治療方案。當前58頁，總共69頁。治療Blood,2002,100:2367—2373當前59頁，總共69頁?！镏委煛裰С?對癥治療：△抗感染△血漿/血漿置換△凝血因子、血小板、紅細胞△抗DIC，水電酸堿平衡△營養(yǎng)、熱量△器官功能維持△IVIG當前60頁，總共69頁。

★治療（續(xù)）●化學療法（HLH-94）△初始治療（8周）Dex：10mg/m2.d×2周，5mg/m2.d×2周，2.5mg/m2.d×2周，1.25mg/m2.d×1周，1周減停VP-16：150mg/m2，每周2次×2周，每周1次×6周IT(MTX)：第3~6周每周1次，共4周

當前61頁，總共69頁。當前62頁，總共69頁。

★治療（續(xù)）

△維持治療（9～52周）：CSA:5-6mg/kg.d（維持谷濃度200ng/L）Dex:每2周用初治量沖擊3天VP-16:150mg/m2，每2周一次●BMT：為根治本病方法04HLH治療方案：與94方案基本一致，但CSA從第一天就開始

當前63頁，總共69頁。HLH-94治療效果21個國家參加合作共113例：年齡0-15歲，其中25例（22例起病時，3例治療中）有同胞患病，確診為FHLH，年齡0-6歲，65例BMT,48例單純化療，平均隨訪37.5個月63例（56%）存活，50例（44%）死亡；BMT40/65(61.54%)存活當前64頁，總共69頁。

表1HLH-94方案治療113例HLH的效果全部病例FHLH(113例)（25例）BMT后存活4013BMT后死亡25